BCR-ABL-mediated regulation of SH3BGRL2, D53, PRAME, DAP12 and calcineurin A beta and biological consequences of this regulation on CML

• Grant number: 05/58764-0
• Support Opportunities: Scholarships in Brazil - Doctorate (Direct)
• Start date: April 01, 2006
• End date: November 30, 2009
• Field of knowledge: Biological Sciences - Immunology - Cellular Immunology
• Principal Investigator: João Gustavo Pessini Amarante Mendes
• Grantee: Daniel Diniz de Carvalho
• Host Institution: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brazil

Abstract

A anormalidade genética marcante na LMC é uma translocação cromossômica t(9;22) (q34;q11) que funde parte do gene bcr à quase todo o gene c-abl, produzindo o cromossomo Filadélfia (Ph). Essa translocação gera o neo-oncogene bcr-abl, que codifica uma proteína com alta atividade tirosina-quinase. A expressão de Bcr-Abl em células hematopoiéticas induz a inibição de apoptose, sinalização mitótica constitutivamente ativa e adesão alterada às células estromais e à matriz extracelular. As principais vias de sinalização intracelular alteradas pelo Bcr-Abl são: Ras e MAPK, Jak-Stat, PI3K e c-Myc. O que resulta em uma variação na expressão de diversos genes envolvidos no processo de transformação mediado por Bcr-AbI. A fim de se conhecer quais genes são regulados pela proteína Bcr-Abl, foi utilizada, em experimentos prévios realizados em nosso laboratório, a técnica de hibridização em DNA Microarray para comparar a expressão gênica de linhagens celulares transfectadas com o gene bcr-abl com linhagens celulares transfectadas com o vetor vazio. Entre os genes que apresentaram uma maior variação e cuja função parece ser importante na patogenia das leucemias Bcr-Abl+ encontram-se os genes que codificam as proteínas SH3BGRL2, D53 e PRAME, que têm sua expressão aumentada e DAP12 e calcineurina A beta, que têm sua expressão diminuída. Assim sendo, o objetivo deste trabalho é elucidar a importância da variação na expressão destes genes no processo de transformação mediado pelo Bcr-Abl e investigar o potencial uso dessas moléculas como marcador de prognóstico ou como alvo terapêutico, isolado ou em associação com o inibidor especifico da atividade tirosina quinase do Bcr-Abl o mesilato de imatinibe nas leucemias Ph+. (AU)

Scientific publications

(References retrieved automatically from Web of Science and SciELO through information on FAPESP grants and their corresponding numbers as mentioned in the publications by the authors)

DE CARVALHO, D. D.; BINATO, R.; PEREIRA, W. O.; LEROY, J. M. G.; COLASSANTI, M. D.; PROTO-SIQUEIRA, R.; BUENO-DA-SILVA, A. E. B.; ZAGO, M. A.; ZANICHELLI, M. A.; ABDELHAY, E.; et al. BCR-ABL-mediated upregulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients. Oncogene, v. 30, n. 2, p. 223-233, Jan. 2011. (05/58764-0)

Academic Publications

(References retrieved automatically from State of São Paulo Research Institutions)

CARVALHO, Daniel Diniz de. BCR-ABL-mediated regulation of SH3BGRL2, D53, PRAME, DAP12 e Calcineurin A beta and biological consequences of this regulation on CML.. 2009. Doctoral Thesis - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.