Inflamação e resposta imune em obesidade

Resumo

Obesidade resulta da perda do equilíbrio no controle homeostático da ingestão alimentar e do gasto energético. Fatores genéticos e ambientais desempenham papel central no desenvolvimento dessa doença. Entretanto, apesar dos consideráveis avanços obtidos na caracterização do controle da fome e do gasto calórico desde a identificação da leptina em 1994, pouco se progrediu no desenvolvimento de métodos profiláticos e terapêuticos eficientes, de tal forma que a prevalência da obesidade ultrapassa 30% da população em varias regiões do planeta. Em estudos recentes observamos que o consumo de dietas ricas em ácidos graxos saturados, um dos principais fatores ambientais relacionados ao desenvolvimento de obesidade, desencadeia a ativação de uma resposta inflamatória no hipotálamo de animais experimentais. Tal resposta é caracterizada pela ativação de sinalização celular através de receptores TLR4 expressos predominantemente nos núcleos arqueado e hipotalâmico lateral. Em decorrência da ativação de TLR4 há indução de estresse de retículo endoplasmático, aumento da expressão de citocinas inflamatórias, modulação da expressão de neurotransmissores envolvidos com o controle da fome, e, finalmente, ativação de apoptose neuronal. Neste contexto, há modificação do padrão funcional de neurônios hipotalâmicos, que passam a responder de forma anômala aos sinais periféricos que informam ao sistema nervoso central a respeito dos estoques periféricos de energia. Instala-se então um quadro de resistência á ação dos principais hormônios adipostáticos e sacietogênicos, a leptina e a insulina. O consumo prolongado de determinados tipos de dieta, atuando sobre um background genético favorável, poderá comprometer transitória ou definitivamente, o padrão funcional do hipotálamo, concorrendo assim para a instalação e eventual perpetuação da obesidade. Para que se possam desenvolver modalidades terapêuticas e profiláticas mais eficazes, a caracterização funcional, molecular e genética do fenômeno inflamatório que leva à disfunção hipotalâmica associada à obesidade deve ser estendida. O presente projeto visa avaliar uma série de fenômenos associados à disfunção neural na obesidade, tendo com tema central a ativação da resposta imune. O primeiro subprojeto avaliará os mecanismos moleculares envolvidos na conexão entre a ativação da sinalização por TLR4 e a indução do estresse de retículo endoplasmático: o segundo subprojeto avaliará mecanismos através dos quais a ativação de receptores TLR4 interfere com a plasticidade sináptica, tal estudo será desenvolvido com motoneurônios e oferecerá base metodológica para posteriores avaliações no hipotálamo, o terceiro subprojeto avaliará a hipótese de que ativação de sinalização através de TLR4 modula a função da via AMPK/mTOR, importante na conexão entre sinais nutricionais e hormonais no hipotálarno: o quarto subprojeto investigará fatores genéticos envolvidos com a ativação da resposta imune em obesidade, utilizando para isso modelos animais com alta e baixa predisposição à obesidade; o quinto subprojeto participação de células da glia sobre a ativação de apoptose de neurônios hipotalâmicos por ácidos graxos; o quarto subprojeto caracterizará o padrão de modificação das sub-populações de neurônios do hipotálamo em animais expostos à dieta rica em ácidos graxos; o quinto subprojeto avaliará a participação da glia na resposta inflamatória do hipotálamo em obesidade; o sexto subprojeto avaliará resposta glial e sua conexão com manutenção funcional de circuitos neurais, e servirá como modelo para estudo in vitro de mecanismos de dano neural: o sétimo subprojeto avaliará os mecanismos através dos quais a citocina inflamatória TNF-alfa regula o gasto energético na periferia; o oitavo subprojeto terá como objetivo desenvolver métodos moleculares para modulação da expressão de alguns neurotransmissores hipotalâmicos que tenham importância na regulação da fome e da termogênese; e o nono subprojeto estudará mecanismos envolvidos com a participação da leptina na modulação da resposta imune em modelos animais de diabetes e obesidade. (AU)