Eixo Imune-Pineal: produção endócrina e parácrina de melatonina em condições de injúria

Resumo

Em mamíferos a glândula pineal é responsável pela transdução do fotoperíodo ambiental em sinalização hormonal endócrina. A melatonina, hormônio liberado durante o escuro, sinaliza a existência e a duração deste período. Portanto, sinaliza a alternância entre claro/escuro e entre as estações do ano. A produção de melatonina pela pineal aumenta em cerca de 60 a 100 vezes durante a noite, sendo considerada a expressão hormonal do relógio biológico, o que permite a antecipação de funções biológicas internas a eventos cíclicos ambientais. Trabalhos desenvolvidos em nosso laboratório indicam a existência de um eixo imune-pineal, isto é, uma interferência direta dos moduladores da resposta inflamatória sobre a pineal controlando a produção de melatonina. Por sua vez, este hormônio impõe um ritmo na função leucocitária. Em algumas situações patológicas, descrevemos que a função pineal é suprimida e o organismo deixa de ser informado da existência do escuro. A melatonina, que é uma indolamina com várias funções, passa a ser produzida no local de injúria, exercendo uma ação parácrina. Demonstramos que o retorno a condições de higidez, ou uma compensação entre mediadores pró- e antiinflamatórios, restauram a produção noturna de melatonina. Esta nova visão da função pineal e da própria melatonina será testada de forma sistemática no presente temático. O objetivo do presente projeto é prover mais dados que consolidem o conceito de um EIXO IMUNE-PINEAL, avaliando: 1- Bases moleculares e celulares do efeito de mediadores da inflamação sobre a produção de melatonina por pinealócitos e células extra-Pineal. 2- Relevância de estresse físico e/ou psicológico como supressores da função pineal. Serão desenvolvidos modelos experimentais em roedores que permitam correlacionar níveis de citocinas, corticosterona e produção de melatonina, bem como avaliação da atividade pineal ex-vivo. 3- Caracterização de condições fisiopatológicas que transformam a melatonina de agente cronobiótico em agente antiinflamatório. Distingüir os efeitos de concentrações de melatonina compatíveis com a produção endócrina (pico noturno) e parácrina (produzida por células imuno-competentes em local de lesão) sobre modelos celulares específicos (até o momento já estão programados estudos com tecido endotelial, tecido nervoso e células imuno-competentes). 4- Estudos clínicos que comprovem a supressão da função pineal em humanos por citocinas pró-inflamatórias. Determinação da correlação entre produção de citocinas e de melatonina em situações agudas (cirurgias) ou crônicas que possam levar a compor melhor o entendimento de um eixo imune-pineal. 5- Derivativo dos Conhecimentos sobre Função Pineal. Estabelecimento de método para previsão de resposta clínica a antidepressivos após 24 horas de uso clínico. A hipótese resulta de dados obtidos em voluntários sadios, que sugerem que o aumento da concentração urinária noturna 6-sulfatoximelatonina após ingesta de antidepressivos bloqueadores de captação neuronal de catecolaminas pode ser fator preditivo de reposta clínica positiva. Estudo tem grande relevância para o tratamento clínico. O presente projeto lança as bases para uma aplicação clínica de agonistas e antagonistas melatonérgicos em processos como inflamação crônica, Alzheimer, Parkinson, câncer e estresses psicológicos. (AU)