SMolBNet 2.0: estudos funcionais e estruturais de proteína-cinases envolvidas em câncer e doenças negligenciadas, visando ao desenvolvimento de novos inibidores

Resumo

Proteína-cinases (PKs) são proteínas reguladoras envolvidas em praticamente todos os aspectos funcionais das células, principalmente em vias de sinalização. O genoma humano codifica para mais de 500 PKs (2% do genoma humano) e a maioria deles podem ser afetadas por mutações que podem causar ou contribuir para doenças humanas como o câncer. Baseado nisso e pelo recente sucesso de alguns inibidores de PKs em testes clínicos, as PKs são hoje consideradas um dos alvos mais atrativos para o desenvolvimento de inibidores específicos. Este projeto tem como foco os estudos relacionados à função e estrutura de PKs humanas e de organismos parasitas visando o desenvolvimento de inibidores com potencial para testes pre-clínicos e clínicos. Para isso também será investido no desenvolvimento de bioensaios in vitro e in vivo para testes em larga escala de inibidores a partir de bibliotecas de compostos de origem diversa (comerciais, sintéticos e produtos naturais). Os alvos iniciais de PKs incluem principalmente PKs inéditas da família NEK/NIMA humanas e de parasitas. As NEK-cinases estão envolvidas na regulação do ciclo celular e vários estudos demonstraram que elas têm sua expressão e/ou atividade alteradas em certos tipos de câncer, classificando-as assim como bons alvos potenciais de inibidores visando ao combate de células cancerígenas. Além do fato de que as NEKs humanas foram até então pouco estudadas ou exploradas como alvos; seus ortólogos de parasitas como de Trypanosoma cruzi e Leishmania ssp. foram até então virtualmente ignoradas. Estudos recentes tem demonstrado que as NEK-cinases desses protozoários são essenciais para sua viabilidade durante a infecção e sua similaridade é baixa com a homólogas humanas, o que as torna atrativos alvos para busca e desenho de fármacos. Isso nos coloca numa situação ideal onde eventuais inibidores podem ser paralelamente explorados em bioensaios com células tumorais humanas e em bioensaios com culturas de parasitas. (AU)