Papel do receptor de aril hidrocarboneto na patogênese da sepse

• Processo: 12/04076-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2012
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2015
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Andressa de Freitas Mendes Dionisio
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/19670-0 - Mecanismos envolvidos na fisiopatologia da artrite reumatóide, dor e sepse, AP.TEM
• Assunto(s): Sepse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: AhR | Il-17 | Il-22 | Migração de neutrófilos | resposta inflamatória sistêmica | sepse | Farmacologia da Inflamação

Resumo

O termo sepse é definido como síndrome da resposta inflamatória sistêmica decorrente de uma infecção. Estudos realizados em nosso laboratório demonstraram que a alta mortalidade observada na sepse grave correlaciona-se com a falência da migração dos neutrófilos para o foco infeccioso. Apesar de os mecanismos envolvidos na falência da migração de neutrófilos não estarem totalmente elucidados, foi demonstrado que a ativação sistêmica dos receptores Toll like(TLRs) através de bactérias ou de produtos bacterianos, ou mesmo ações de citocinas presentes na circulação resulta na expressão da enzima óxido nítrico sintase induzida (iNOS), que leva à produção de NO, o qual atua como mediador no processo da falência da migração. No entanto, diferente da sepse grave, animais submetidos a um modelo de infecção local apresentam um efetivo recrutamento de neutrófilos, impedindo a disseminação da infecção. Neste contexto, recentemente demonstramos a ação direta da citocina IL-17 mediando o recrutamento de neutrófilos para o foco infeccioso. Um crescente número de estudos suportam que a ativação do receptor de aril hidrocarbonetos (AhR), um fator de transcrição intracelular, possui um papel na resposta imune. O AhR é expresso nas células Th17 e em células do sistema imune inato, tais como células do tipo gama-delta, iNKT e LTi-like cell, cuja ativação leva à produção de IL-17 e IL-22, citocinas cruciais na defesa do hospedeiro frente a infecções. No entanto, ainda não foi determinado o papel do AhR na sepse. Um aspecto importante é que diversos dados da literatura têm demonstrado que a resposta inflamatória sistêmica modula negativamente a expressão do AhR. Ademais, trabalhos recentes mostram que o NO suprime a proliferação e a função das células Th17, por inibir a expressão do AhR. Uma vez que a IL-17 possui um papel crítico no controle do processo infeccioso, estamos hipotetizando que o NO produzido durante a sepse grave promove a redução na expressão do AhR e consequentemente suprime a expressão das citocinas do padrão Th17, levando à disseminação do processo infeccioso. Além disso, também pretendemos verificar se os efeitos das citocinas IL-17 e IL-22 em resposta à sepse são dependentes do AhR. (AU)