Aspectos celulares e moleculares da inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos

• Processo: 10/09388-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2010
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Sônia Jancar
• Beneficiário: Luciano Filgueiras Ribeiro Junior
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 06/03982-5 - Aspectos moleculares envolvidos na atividade microbicida e inflamatoria de leucocitos no pulmao., AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/13623-3 - Participação do LTB4 e miRNAs na regulação da expressão de MyD88 e ativação de NFkB em macrófagos alveolares de ratos diabéticos, BE.EP.DD
• Assunto(s): Fibrose Insulina Diabetes mellitus Sepse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diabetes | Fibrose | inflamação pulmonar | Insulina | sepse | Imunofarmacologia

Resumo

O diabetes mellitus (DM) provoca anormalidades no curso da inflamação e disfunções no sistema imune que diminuem a resistência a infecções. A sepse, definida como uma síndrome clínica resultante da resposta inflamatória sistêmica do hospedeiro à infecção, tem incidência maior em pacientes com DM. Cerca de 40% dos indivíduos que desenvolvem sepse também desenvolvem inflamação pulmonar aguda (ALI). O nosso projeto tem por objetivo caracterizar a inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos, na fase aguda e tardia, os mecanismos celulares e moleculares envolvidos e o papel da insulina. Durante o mestrado demonstramos que, 6 horas após a indução de sepse por ligadura do ceco (CLP), o pulmão dos animais não diabéticos apresenta edema, infiltrado de células mononucleares no parênquima e no lavado broncoalveolar (BAL) e aumento de células alongadas com características de miofibroblastos (expressando ±-SMA) e de células expressando TGF-². Em comparação, em ratos diabéticos todos estes parâmetros estão diminuídos. Resultados preliminares indicaram que além dos níveis aumentados de TGF-² em células do parênquima pulmonar também ocorre aumento de IL-10 no BAL. Comparativamente, nos animais diabéticos a expressão de TGFb esta diminuída, ao mesmo tempo em que os níveis de TNF-± estão aumentados. Estes resultados mostram que já na fase inicial, a ALI decorrente de sepse é menos intensa nos animais diabéticos e sugerem que macrófagos pulmonares de diabéticos desenvolveriam um perfil ativador (M1) por ativação decorrente da sepse. Nós propomos então a comparar ratos diabéticos com não diabéticos submetidos a sepse quanto a : a) fenótipo dos macrófagos alveolares sendo o M1 será definido pela produção de citocinas TNF-±, MCP-1 e IL-6/IL-12 e receptores de quimiocinas CXCL-10 e CCL5) e o M2 pelas citocinas TGF-² e IL-10, enzima: arginase e receptores para quimiocinas CXCL-10 e CCL5); b) perfil de citocinas (TNF-±, MCP-1, TGF-², IL-12, IL-10, IFN-³) e mediadores lipídicos (PGE2 e LTB4) liberados no BAL na fase inicial e em fase mais tardia; c) níveis deposição de colágeno tipo I e III e fibronectina em fase inicial e mais tardia da ALI; d) vias de sinalização intracelular ativadas no pulmão. O efeito do tratamento de ratos diabéticos e não diabéticos com insulina, em dose insuficiente para normalizar a glicemia, será estudado nos eventos inflamatórios da fase inicial e mais tardia da ALI assim como na determinação do fenótipo dos macrófagos e nas vias sinalização ativadas.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

RIBEIRO JUNIOR, Luciano Filgueiras. O eixo LTB4/MYD88 na inflamação estéril e na sepse em modelos experimentais de diabetes.. 2014. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.