Aspectos moleculares envolvidos no risco, desenvolvimento e progressão do carcinoma ductal de mama: busca de novos genes de susceptibilidade e investigação da progressão do carcinoma in situ e do papel da mutação em BRCA1 no tumor triplo negativo

• Processo: 13/23277-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2014
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Dirce Maria Carraro
• Beneficiário: Dirce Maria Carraro
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores associados: Adriana Miti Nakahata ; Cynthia Aparecida Bueno de Toledo Osorio ; Eliana Vanina Elias ; Elisa Napolitano e Ferreira ; Felipe Cavalcanti Carneiro da Silva ; Jorge Estefano Santana de Souza ; Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz ; Sandro José de Souza ; Tiago Góss dos Santos ; Victor Piana de Andrade ; Vilma Regina Martins ; Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima
• Auxílio(s) vinculado(s): 14/00917-4 - 105th AACR Annual Meeting 2014, AR.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/03681-1 - Análise computacional do papel das variações exônicas na progressão e gênese do câncer de mama, BP.PD; 12/11842-0 - Investigação do papel das células mioepiteliais e células do estroma na progressão do carcinoma ductal in situ da mama: em busca de novos marcadores prognósticos, BP.PD
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Carcinoma ductal de mama Análise de sequência de DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | novos genes de susceptibilidade | progressao carcinoma in situ | sequenciamento exoma | tumor triplo negativo | genomica e biologia molecular

Resumo

Essa proposta engloba aspectos moleculares de risco, de desenvolvimento e progressão do câncer de mama (CaM) usando sequenciamento de próxima geração como abordagem principal. Mutação nos genes de susceptibilidade, BRCA1/BRCA2, é um dos principais fatores de risco associados com o desenvolvimento de CaM. A identificação da causa genética que induz ao risco de desenvolver CaM é crucial para as mulheres serem adequadamente assistidas e inseridas dentro de programas de rastreamento adequados e adoção de medidas preventivas. Nosso grupo tem trabalho em CaM hereditário e resultados prévios baseados em mais de 200 pacientes mostraram que 20% de pacientes com alterações patogênicas, e 80% sem alterações reconhecidas. Pela análise criteriosa dos pedigrees dessas pacientes, fica clara a existência de um fator genético importante que leva ao aumento de risco, e que precisa ser identificado, sendo este um dos objetivos desta proposta. Outro aspecto importante no CaM é a caracterização detalhada de alterações moleculares que ocorrem durante a progressão do câncer de mama, assunto que o grupo já vem contribuindo. A busca por informações mais precisas sobre as alterações moleculares envolvidas na progressão do carcinoma ductal in situ (DCIS) utilizando abordagens mais sensíveis para análise dos estágios pré-invasivos do CaM são promissoras para a identificação de eventos genéticos e moleculares iniciais envolvidos no processo de invasão das células tumorais para os tecidos adjacentes. Já é bastante conhecido a ação orquestrada das células tumorais e do microambiente da invasão para tecidos adjacentes. Assim, um dos projetos desta proposta é investigar as alterações no padrão de expressão gênica em células epiteliais do tumor e as células do microambiente, as mioepiteliais e os fibroblastos; dos dois tipos de lesões pré-invasivas com diferentes potenciais malignos: DCIS puro e componente in situ do DCIS que coexiste com o carcinoma invasivo. Além disso, propomos a identificação de padrão mutacional somático dos dois tipos de lesão. A ideia é identificar biomarcadores associados com risco de progressão do DCIS puro para doença invasiva. Outro aspecto importante e que integra os dados de mutação germinativa e o respectivo tumor, é o papel de mutações no gene BRCA1 no subtipo triplo-negativo (TN) de CaM. Já é sabido que mulheres portadoras de mutação em BRCA2, preferencialmente desenvolvem tumores com receptores hormonais positivos, e mulheres portadoras de mutação em BRCA1 desenvolvem preferencialmente tumores com receptores hormonais negativos, principalmente os do tipo TN caracterizadas pela ausência de expressão dos receptores hormonais, ER e PR, e não amplificação e/ou a ausência de aumento de expressão de HER-2. TN são tumores mais agressivos e apresentam um pior prognóstico, e para os quais não há nenhuma terapia alvo disponível para tratamento das pacientes. Neste contexto, temos o objetivo neste projeto de caracterizar a prevalência da mutação de BRCA1 nos tumores TN e classifica-las como somática ou germinativa. Além disso, pretendemos investigar o papel da mutação germinativa em BRCA1 no desenvolvimento do tumor TN através da investigação do padrão transcricional e mutacional de amostras TN associadas ou não com mutação germinativa em BRCA1. Todos os dados obtidos serão associados com características clinicas e anatomopatológicas das pacientes sendo que a ideia é criteriosamente sub-classificar o grupo heterogêneo de tumores TN. Por ultimo, esta proposta contempla, de forma exploratória, a detecção de DNA tumoral em plasma de pacientes com câncer de mama, utilizando ferramentas de alta sensibilidade em combinação com informações geradas por sequenciamento paralelo massivo. Nosso interesse, neste sentido é estabelecer um método sensível e acurado para o monitoramento de progressão de doença, especificamente para os pacientes portadores de tumores TN e DCIS puro, com o objetivo a longo prazo de serem inseridos na prática clínica. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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