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(Referência obtida automaticamente do Web of Science, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores.)

Clonal expansion and epigenetic reprogramming following deletion or amplification of mutant IDH1

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Autor(es):
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Mazor, Tali [1] ; Chesnelong, Charles [2, 3] ; Pankov, Aleksandr [1] ; Jalbert, Llewellyn E. [4] ; Hong, Chibo [1] ; Hayes, Josie [1] ; Smirnov, Ivan V. [1] ; Marshall, Roxanne [5] ; Souza, Camila F. [6, 7] ; Shen, Yaoqing [8] ; Viswanath, Pavithra [4] ; Noushmehr, Houtan [6, 7] ; Ronen, Sabrina M. [4] ; Jones, Steven J. M. [8, 9] ; Marra, Marco A. [8, 9] ; Cairncross, J. Gregory [3] ; Perry, Arie [1, 5] ; Nelson, Sarah J. [4, 10] ; Chang, Susan M. [1] ; Bollen, Andrew W. [5] ; Molinaro, Annette M. [11, 1] ; Bengtsson, Henrik [11, 12] ; Olshen, Adam B. [11, 12] ; Weiss, Samuel [2, 3] ; Phillips, Joanna J. [1, 5] ; Luchman, H. Artee [2, 3] ; Costello, Joseph F. [1]
Número total de Autores: 27
Afiliação do(s) autor(es):
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[1] Univ Calif San Francisco, Dept Neurol Surg, San Francisco, CA 94158 - USA
[2] Univ Calgary, Cumming Sch Med, Dept Cell Biol & Anat, Hotchkiss Brain Inst, Calgary, AB T2N 4N1 - Canada
[3] Univ Calgary, Cumming Sch Med, Dept Clin Neurosci, Clark H Smith Brain Tumor Ctr, Arnie Charbonneau C, Calgary, AB T2N 4N1 - Canada
[4] Univ Calif San Francisco, Dept Radiol & Biomed Imaging, San Francisco, CA 94158 - USA
[5] Univ Calif San Francisco, Dept Pathol, San Francisco, CA 94158 - USA
[6] Univ Sao Paulo, Dept Genet, BR-14049900 Ribeirao Preto, SP - Brazil
[7] Henry Ford Hlth Syst, Dept Neurosurg, Detroit, MI 48202 - USA
[8] British Columbia Canc Agcy, Canadas Michael Smith Genome Sci Ctr, Vancouver, BC V5Z 4S6 - Canada
[9] Univ British Columbia, Dept Med Genet, Vancouver, BC V5Z 4S6 - Canada
[10] Univ Calif San Francisco, Dept Bioengn & Therapeut Sci, San Francisco, CA 94158 - USA
[11] Univ Calif San Francisco, Dept Epidemiol & Biostat, San Francisco, CA 94158 - USA
[12] Univ Calif San Francisco, Helen Diller Family Comprehens Canc Ctr, San Francisco, CA 94158 - USA
Número total de Afiliações: 12
Tipo de documento: Artigo Científico
Fonte: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA; v. 114, n. 40, p. 10743-10748, OCT 3 2017.
Citações Web of Science: 6
Resumo

IDH1 mutation is the earliest genetic alteration in low-grade gliomas (LGGs), but its role in tumor recurrence is unclear. Mutant IDH1 drives overproduction of the oncometabolite D-2-hydroxyglutarate (2HG) and a CpG island (CGI) hypermethylation phenotype (G-CIMP). To investigate the role of mutant IDH1 at recurrence, we performed a longitudinal analysis of 50 IDH1 mutant LGGs. We discovered six cases with copy number alterations (CNAs) at the IDH1 locus at recurrence. Deletion or amplification of IDH1 was followed by clonal expansion and recurrence at a higher grade. Successful cultures derived from IDH1 mutant, but not IDH1 wild type, gliomas systematically deleted IDH1 in vitro and in vivo, further suggestive of selection against the heterozygous mutant state as tumors progress. Tumors and cultures with IDH1 CNA had decreased 2HG, maintenance of G-CIMP, and DNA methylation reprogramming outside CGI. Thus, while IDH1 mutation initiates gliomagenesis, in some patients mutant IDH1 and 2HG are not required for later clonal expansions. (AU)

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