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Mecanismos e interações moleculares de moléculas bioativas com a protease NS3 do Zika vírus

Processo:16/12904-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Raghuvir Krishnaswamy Arni
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Vírus ZikaBiologia estruturalRessonância magnética nuclearMoléculas bioativasCristalografia
Resumo
Desde 1981, a população brasileira vem apresentando epidemias de dengue, e todos os esforços de controle têm falhado. Em 2014, a febre chikungunya foi relatada pela primeira vez no país. O vírus Zika também foi relatado pela primeira vez em 2015, juntamente com um aumento do diagnóstico de microcefalia e danos cerebrais em recém-nascidos. A literatura mostra que flavivirus causam uma variedade de doenças, incluindo febre, encefalite e febres hemorrágicas. Entre as proteínas do vírus, a NS3 é uma proteína não-estrutural, apresenta um comportamento multifuncional com um domínio protease N-terminal (NS3pro), que é responsável pelo processamento proteolítico da poliproteína viral. Portanto, a proteína NS3 é a opção preferencial para inibição, ou seja, para interromper o processamento proteolítico. Os múltiplos papéis desempenhados pelas proteínas NS2B-NS3 no ciclo de vida do vírus, torna um alvo atraente para a descoberta de droga antivirais. A região N-terminal da NS3 e o seu co-fator NS2B constituem a protease que cliva a poliproteina viral. Nenhuma terapia antiviral eficaz, se encontra atualmente disponível para o tratamento de infecções por flavivírus. É urgentemente necessário o desenvolvimento de um tratamento antiviral contra estes vírus. Animais venenos contêm uma enorme variedade de moléculas que afetam os sistemas fisiológicos vitais, e essas toxinas podem ser uma terapêutica que salvam vidas. Desde a aprovação do captopril - o primeiro medicamento à base de proteína de veneno de cobra - mais de 30 anos atrás, os toxinas de venenos animais tornaram-se uma farmacopeia natural valiosa de moléculas bioativas, que fornecem compostos condutores para o desenvolvimento de novas drogas. Uma série de novas drogas está constantemente surgindo a partir deste pipeline. (AU)

Paridade, desenvolvimento ovariano, transmissão vertical e atividade locomotora de Aedes Aegypti e Aedes albopictus (Diptera: Culicidae) na Cidade de São Paulo -SP

Processo:16/12140-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Entomologia e Malacologia de Parasitos e Vetores
Pesquisador responsável:Tamara Nunes de Lima Camara
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Saúde Pública (FSP). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Mauro Toledo Marrelli

Assunto(s):Aedes albopictusAedes aegyptiDengue
Resumo
Aedes aegypti é considerado o vetor principal dos vírus dengue, chikungunya e Zika no Brasil. Além disso, o Aedes albopictus é considerado vetor potencial desses 3 arbovírus. A longevidade de mosquitos vetores está relacionada à paridade da fêmea, que pode ser determinada pela observação das traqueíolas que oxigenam os ovários, enquanto a discordância gonotrófica está relacionada com o desenvolvimento ovariano e o sangue contido no estômago. A presença de transmissão vertical nas populações de vetores reveste-se de grande importância epidemiológica, pois permite a manutenção da circulação do vírus em períodos interepidêmicos. A competição entre formas imaturas de Ae. aegypti e de Ae. albopictus pode ter como consequência a geração de adultos menores, o que pode afetar alguns aspectos de sua biologia, como a atividade. O objetivo desse projeto é avaliar a paridade e o desenvolvimento ovariano de fêmeas de Ae. aegypti e de Ae. albopictus coletadas no Parque dos Esporte da USP - Cidade Universitária e na Faculdade de Saúde Pública da USP, bem como detectar vírus dengue em fêmeas e machos dessas espécies, oriundos de ovos coletados no Parque Municipal do Piqueri, Zona Leste de São Paulo. Adicionalmente, será avaliado o efeito da competição intraespecífica sobre a atividade locomotora das fêmeas dessas duas espécies. As fêmeas de Ae. aegypti e Ae. albopictus capturadas terão o estômago e os ovários dissecados. O isolamento do vírus DENV será feito através de RT- PCR. Para a atividade locomotora, fêmeas virgens oriundas de recipientes artificiais com baixa e alta competição intraespecífica serão avaliadas com monitores de registro de atividade específicos. Esse estudo permitirá avaliar alguns parâmetros importantes nessas duas importantes espécies de vetores no Brasil, a fim de compreender melhor a dinâmica dessas populações de mosquitos e direcionar estratégias de controle. (AU)

Processo para o desenvolvimento de um kit diagnóstico para a detecção de vírus Zika

Processo:16/00786-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
Pesquisador responsável:Paola Jocelan Scarin Provazzi
Beneficiário:
Empresa:PROVAZZI CONSULTORIA DESENV PROJETOS TECNICO CIENTIFICOS LTDA
Pesq. associados:

Cintia Bittar Oliva ; Bruno Moreira Carneiro ; Caroline Measso do Bonfim

Assunto(s):BiotecnologiaVirologiaVírus Zika
Resumo
O vírus ZIKA (ZIKV) é um arbovírus pertencente à família Flaviviridae e ao gênero Flavivirus assim como os vírus da Dengue (DENV), Febre Amarela (YFV), Encefalite de Saint Louis (SLEV), Nilo Ocidental (WNV) e Encefalite Japonesa (JEV). Em humanos foi isolado pela primeira vez em 1952, em Uganda e na Tanzania. Em 2007 foi o causador de uma epidemia na Micronésia, no Pacífico Sul, no Gabão, na África Central e em 2013, na Polinésia Francesa. No Brasil, a infecção pelo ZIKA foi primeiramente reportada em 2015 no Nordeste do país. Recentemente, um aumento inesperado no diagnóstico de microcefalia fetal e pediátrica foi relatado pela imprensa brasileira. Até o momento, os casos foram diagnosticados em nove estados brasileiros, mesma região na qual o vírus foi primeiramente identificado no Brasil. Até Novembro de 2015, 646 casos haviam sido relatados somente no estado de Pernambuco e apesar de uma associação direta não ter sido encontrada até então, o Ministério da Saúde confirmou haver uma relação entre a febre ZIKA e casos de microcefalia. Atualmente, a confirmação da infecção pelo vírus ZIKA é baseada principalmente na detecção do RNA viral no soro sanguíneo do paciente por meio da metodologia de PCR (RT-PCR). No entanto, a PCR possui como desvantagens o alto custo e alto risco de contaminação, principalmente quando se avalia muitas amostras como, por exemplo, na investigação de surtos. Embora os anticorpos contra o ZIKV do tipo IgM possam ser detectados por Elisa, poucos laboratórios obtêm sucesso na sua realização, pois o diagnóstico laboratorial é um desafio devido á sua baixa viremia e reatividade cruzada dos anticorpos ZIKV com outros flavivírus (incluindo DENV), e requerem confirmação por ensaios de neutralização e, portanto, tornam difícil uma rápida confirmação por testes sorológicos. Considerando o exposto acima justifica-se a urgência no desenvolvimento de um kit diagnóstico simples, rápido e altamente específico baseado em biotecnologia, reduzindo as possibilidades de reação cruzada com outros vírus ou contaminação amostral que são os maiores problemas encontrados nas técnicas de detecção disponíveis no mercado atualmente. O objetivo dessa proposta é o desenvolvimento de um sistema de diagnóstico que facilite e agilize a detecção de vírus ZIKA, permitindo uma maior rapidez e confiabilidade nos resultados. Assim, uma região específica do genoma viral será selecionada e oligonucleotídeos específicos serão sintetizados para a detecção das sequencias alvo. Serão construídas ainda sondas do tipo molecular beacons com as sequencias nucleotídicas complementares ao ácido nucleico alvo, contendo um fluoróforo que produza um sinal facilmente detectável ao sofrer hibridização e uma sonda do tipo bead magnética que possa detectar os híbridos molecular beacons/RNA alvo, o que aumentará a especificidade do sistema e a pureza da reação. Com isso, almejamos obter um kit para o diagnóstico molecular, sem amplificação do material genético viral, específico, seguro, rápido e de baixo custo capaz de identificar a infecção pelo ZIKV em larga escala e diferenciá-la das infecções causadas pelos demais arbovírus, o que possibilitará futuramente contato com outros laboratórios visando estabelecer uma possível negociação futura e comercialização dessa nova ferramenta promissora de detecção viral. (AU)

Desenvolvimento de uma vacina recombinante com vírus quimérico de YF17D e Zika

Processo:16/17457-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de maio de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Pesquisador responsável:Luiz Tadeu Moraes Figueiredo
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/02438-6 - Estudos com Bunyaviridae causadores de doença, AP.TEM
Assunto(s):Vírus ZikaVirologiaVacinasQuimera
Resumo
A infecção pelo vírus da Zika é um recente problema de saúde pública, com algumas epidemias acontecendo nas regiões tropicais da Ásia, África e Américas. O desenvolvimento de vacinas contra o Zika é de suma importância, já que até o momento não existem vacinas licenciadas. Considerando que o virus da Zika acabou de chegar ao Brasil, onde, já está produzindo epidemia de doença febril aguda e com provável relação com o aumento de casos de microcefalia em recém nascidos, temos aqui um grave problemas de saúde pública. Por esta razão, nossa intenção é a de podermos desenvolver uma vacina quimérica contra o zika a partir do clone infeccioso do vírus da febre amarela, linhagem vacinal 17D. Isso foi realizado através da troca dos genes estruturais prM/E do vírus da febre amarela pelos respectivos genes do vírus da Zika. (AU)

Desenvolvimento de ensaios de varreduras de RNAi na linhagem celular Aaeg2 de Aedes Aegypti

Processo:16/20586-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Entomologia e Malacologia de Parasitos e Vetores
Pesquisador responsável:Jayme Augusto de Souza-Neto
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biotecnologia (IBTEC). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/11343-6 - Caracterização dos mecanismos de ação anti-dengue mediados pela microbiota intestinal de populações naturais do mosquito Aedes aegypti, AP.JP
Assunto(s):DengueInterferência de RNAAedes aegyptiVírus ZikaGenômica funcional
Resumo
A recente disponibilização da sequência do genoma do mosquito Ae. aegypti, em combinação com metodologias de análise de expressão gênica de alta vazão e genética reversa, tem gerado oportunidades sem precedentes para o estudo das respostas imunes deste mosquito contra diversos patógenos. Todavia, apesar do alto número de genes modulados pelo vírus, a identificação de fatores de restrição ao vírus dengue (DVRFs) tem sido limitada pela ausência de métodos para ensaios funcionais em média-grande escala: ensaios funcionais de silenciamento gênico mediado por RNAi são realizados com mosquitos adultos, o que limita a quantidade de genes testados devido à complexidade de tais experimentos. Este trabalho propõem o desenvolvimento e padronização de ensaios funcionais de silenciamento gênico em média escala na linhagem celular Aaeg2. (AU)

Encapsulação de N, N-dimetil-meta-toluamida e óleo de citronela via polimerização em miniemulsão

Processo:16/13427-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Química - Operações Industriais e Equipamentos para Engenharia Química
Pesquisador responsável:Liliane Maria Ferrareso Lona
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Engenharia Química (FEQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):Reatores químicosRepelentes de insetosMicroencapsulaçãoPolimerização
Resumo
A utilização de repelentes de insetos é uma medida preventiva fundamental para que a transmissão de doenças como a dengue, malária e chikungunya seja evitada. Embora algumas substâncias repelentes possam ser aplicadas na pele sob a forma de loções, o seu uso é restrito, já que elas não podem ser aplicadas em bebês, os quais são extremamente vulneráveis às doenças anteriormente mencionadas. A encapsulação dessas substâncias e o seu uso como repelentes ambientais em tintas surge como uma alternativa promissora que permite prolongar o efeito repelente desses compostos através da liberação controlada e proteger ambientes fechados. A polimerização em miniemulsão é uma técnica simples que permite a encapsulação de substâncias em nanocápsulas poliméricas. A liberação da substância repelente para o ar é intimamente ligada às propriedades do polímero que forma a casca da nanocápsula. Na presente proposta de projeto, propõe-se a encapsulação de substâncias repelentes (como o DEET e o óleo de citronela) através do método de polimerização em miniemulsão de diferentes monômeros metacrílicos. Serão realizados experimentos de síntese das nanocápsulas para a avaliação da eficácia de encapsulação das substâncias repelentes. O polímero será caracterizado por análise térmica, microscopias e distribuição de massa molar. Experimentos de liberação serão realizados para polímeros com diferentes temperaturas de transição vítrea (Tg), a fim de determinar uma composição de monômeros adequada ao propósito. (AU)

Caracterização estrutural das proteínas do vírus Zika e busca por agentes antivirais

Processo:16/19712-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 30 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Glaucius Oliva
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
Assunto(s):Vírus ZikaCristalografia de proteínas
Resumo
A febre zika, causada pelo zika vírus (ZIKV), é uma doença emergente que em 2016 atingiu todos os continentes do globo, alcançando o estado de pandemia. Além dos sintomas similares aos da dengue, a infecção pelo ZIKV também pode causar a má formação em fetos e problemas neurológicos em adultos, como a síndrome de Guillain-Barré. Apesar dos esforços mundiais, os mecanismos de transmissão, replicação, evasão do sistema imunológico e efeitos deletérios do ZIKV não são bem compreendidos. Até o momento não existem tratamentos ou formas eficientes de erradicação do vírus, sendo que a prevenção e controle das populações de mosquito transmissor são as únicas formas de combate ao ZIKV. O ZIKV é um retrovírus de cadeia positiva, onde o material genético codifica uma poliproteína que forma dez proteínas maduras. Destas, duas formam o envelope viral, uma o capsídeo, e outras sete estão envolvidas no processo de replicação do vírus. As proteínas de envelope, e as proteínas NS1-dominio ladder, NS3-protease e NS5-methyltransferase já tiveram partes de suas estruturas cristalográficas resolvidas. Nossa proposta é estudar prioritariamente as proteínas cujas estruturas não estão disponíveis utilizando técnicas de biologia molecular e cristalografia de raio-X, a fim de determinar as estruturas tridimensionais das mesmas. Vamos também buscar expressar e cristalizar as proteínas já relatadas na literatura, pois o interesse maior do nosso grupo é a busca por ligantes candidatos a fármacos antivirais, usando a metodologia do Planejamento de Ligantes Baseado na Estrutura do Receptor. Esse projeto está vinculado ao projeto CEPID CIBFar da FAPESP, e tem também como objetivo estabelecer uma base no grupo para estudos de vírus. (AU)

Population genetic structure of Aedes fluviatilis (Diptera: Culicidae)

Processo:16/17943-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Entomologia e Malacologia de Parasitos e Vetores
Pesquisador responsável:Mauro Toledo Marrelli
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Saúde Pública (FSP). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Entomologia médica
Resumo
Embora o Aedes fluviatilis seja um mosquito antropofílico, abundantemente encontrado em ambientes urbanos, sua biologia, potencial epidemiológico e características genéticas são mal compreendidas. Processos de mudanças climáticas e urbanização que resultam em modificações ambientais beneficiam determinadas espécies de mosquito antropofílicos como Ae. fluviatilis, aumentando a sua abundância em áreas urbanas. Para obter uma melhor compreensão sobre se os processos de urbanização modulam a estrutura genética desta espécie na cidade de São Paulo, utilizamos oito loci microsatélite para caracterizar geneticamente populações de Ae. fluviatilis coletadas em nove parques urbanos na cidade de São Paulo.Nossos resultados mostram que há um alto fluxo gênico entre as populações desta espécie, deficiência de heterozigosidade e baixa estrutura genética e que as espécies podem ter sofrido uma recente expansão da população. Existem duas principais hipóteses para explicar esses achados: (i) populações de Ae. fluviatilis sofreram uma expansão da população como resultado da urbanização; e (ii) como a urbanização da cidade de São Paulo ocorreu recentemente e foi bastante intensa, a estruturação dessas populações não pôde ainda ser observada, além das populações dos parques Ibirapuera e Piqueri, onde surgiram os primeiros sinais de estruturação. Acreditamos que a expansão encontrada nas populações de Ae. fluviatilis provavelmente está correlacionada com a urbanização não planejada da cidade de São Paulo, que transformou áreas verdes em áreas urbanizadas, bem como a crescente densidade populacional da cidade. (AU)

Efeito do DAMP HMGB-1 e receptor RAGE na transmigração endotelial de monócitos infectados pelo Zika vírus

Processo:16/08061-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Alberto José da Silva Duarte
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):MonócitosVírus ZikaCélulas endoteliais
Resumo
A zika é uma doença causada pelo zika vírus (ZKV) transmitido por mosquitos Aedes aegypti, que também transmitem o vírus da dengue e da chikungunya. O ZKV é encontrado na placenta, no líquido amniótico e pode causar malformações neurológicas no feto como a microcefalia, mas os mecanismos ainda precisam ser elucidados. Diversos fatores como padrões moleculares associados a danos celulares (danger-associated molecular pattern - DAMP) como a HMGB-1 (High mobility group box 1 protein ) e proteínas de choque térmico Hsp90 e Hsp70, são produzidos na resposta inflamatória ao vírus, que por sua vez podem potencializar a resposta antiviral. No caso de flavivirus, que são neurotrópicos, alguns componentes virais podem contribuir para a sua disseminação, por alterar a permeabilidade das células endoteliais ou por aumentar seu potencial proliferativo, tornando-as permissíveis à infecção. O objetivo principal deste projeto será avaliar a influência do HMGB1 e sua ação no receptor de glicação avançada (receptor for advanced glycation end products - RAGE) de monócitos de recém-natos e de adultos, na infecção in vitro pelo ZKV ou pela ação da proteína não estrutural 1 (NS1) do ZKV. A HMGB-1 é capaz de contribuir na quebra da homeostase endotelial e facilitar a permeabilidade vascular, desta forma, será investigado o efeito da HMGB-1/RAGE em linhagens de células do endotélio do cordão umbilical (HUVEC) e de células da microvascultura cerebral (HCMEC/D3) in vitro, e o grau de dissociação de fibras de caderinas e actina por microscopia confocal. Em seguida, a participação do HMGB1/RAGE será avaliada na resposta inflamatória e antiviral de monócitos e a ação coadjuvante do Hsp70 e Hsp90 na ativação de monócitos infectados por ZKV que será analisada por PCRarray utilizando o kit Interferons and Receptors RT2 Profiler. Os mecanismos de ação do HMGB1 na transmigração endotelial de monócitos infectados pelo ZKV será investigado usando o sistema de migração transpoço e a produção de quimiocinas CCL2, CCL3 e CCL4 determinada por citometria de fluxo. O bloqueio da interação HMGB1/RAGE por anticorpos monoclonais anti-HMGB-1 será utilizado para analisar diminuição da resposta inflamatória a replicação viral. Contudo, a compreensão do processo de patogênese e disseminação do ZKV pode fornecer dados importantes na criação de estratégias de controle da infecção, em especial para regulação do DAMP HMGB-1 no período fetal/neonatal. (AU)
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