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Resumo

As atividades humanas foram consideradas as principais causas de mudanças climáticas (CC) observadas no mundo e os efeitos de aumento de temperatura, acidificação e salinidade em corpos d'água marinhos foram relatados em peixes bentônicos. No peixe Solea senegalensis, por exemplo, a temperatura da água é um fator abiótico básico que regula sua fisiologia e metabolismo, uma vez que habita áreas costeiras e estuarinas sob mudanças severas de temperatura e salinidade e está exposta a muitas substâncias derivadas de águas residuais que atingem o mar. Além disso, as mudanças nos parâmetros físicos podem modificar o potencial de interação de compostos químicos e alterar significativamente sua disposição e ação no ambiente aquático, aumentando as consequências das exposições aos organismos marinhos, sendo, portanto, necessário entender os riscos da interação dos estressores ambientais na saúde dos seres humanos e da vida selvagem. Fipronil é um dos inseticidas mais utilizados em culturas de milho, arroz e no tratamento de sementes para plantação de girassol na Europa e é classificado como altamente tóxico. Apesar de ter sido banido pela União Europeia, a Espanha continua a usar o produto. Alguns estudos demonstraram a ação potencial de Fipronil como um desregulador endócrino em vários organismos, como peixes, crustáceos, mamíferos. Para os peixes, as alterações no sistema endócrino por estrogênios ambientais causam grande preocupação, uma vez que os mecanismos de ação na função reprodutiva envolvem interrupção na produção e ação de hormônios naturais, porque se ligam ao receptor de estrogênio e alteram a função reprodutiva em organismos expostos. Assim, a exposição a estrogênios ambientais pode prejudicar a adaptabilidade das espécies bentônicas para responder adequadamente às variáveis influenciadas pelo CC, como mudanças na temperatura e no pH. Este estudo tem como objetivo identificar a sensibilidade das espécies S. senegalensis em termos de necessidades energéticas como consequência das mudanças climáticas (mudanças na temperatura e pH), incluindo o efeito adicional de outro fator de estresse, como a exposição ao Fipronil. Para isso, serão analisados os parâmetros envolvidos na biotransformação xenobiótica, desregulação endócrina, defesas antioxidantes e outros processos metabólicos relacionados à energia. (AU)

Resumo

Diversos estudos mostraram que a Crotoxina (CTX), formada pela associação das subunidades CA e CB, toxina majoritária do veneno de Crotalus durissus terrificus, apresenta, in vivo e in vitro, ações antitumoral, anti-inflamatória, antiviral e imunomoduladora. No que concerne às atividades imunomoduladoras, a CTX estimula, em particular, o metabolismo energético de macrófagos e a produção de citocinas, lipoxina A4 e análogo 15-Epi-LXA4, por essas células, levando à inibição dos eventos envolvidos com a progressão tumoral e angiogênese. Essas ações da CTX são bloqueadas, na sua totalidade, pelo Boc-2, um antagonista seletivo de receptores para peptídeo formil (PFRs). Esse dado evidencia a importância desses receptores para as atividades imunomoduladoras da CTX. Entretanto, apesar dessas evidências, não se sabe até o momento de que maneira a CTX induz suas ações em macrófagos, bem como de que maneira esses receptores estão envolvidos. Portanto, caracterizar o processo de reconhecimento molecular da CTX em macrófagos é crucial para compreender como esta toxina é capaz de acarretar as diferentes atividades sobre o metabolismo e a função dessas células. Assim, o objetivo do presente projeto é avaliar a interação do complexo CTX com estruturas da membrana celular de macrófagos, tais como FPRs e os domínios lipídicos envolvidos com estrutura da membrana e com formação de poros, fundamentais para a transdução da sinalização e funções das células. Para tanto, serão realizados: 1) Ensaios das atividades biológicas, em modelos de cultura bi e tridimensionais, visando demonstrar a participação dos FPRs, no efeito da CTX sobre as atividades funcionais dos macrófagos. Nesta fase, será avaliada a expressão dos FPRs na célula THP-1, uma célula de linhagem monocítica, por meio de silenciamento. O silenciamento será realizado por meio da técnica de eletroporação com a tecnologia de nucleofecção. As THP-1, silenciadas ou não, serão incubadas com a CTX marcada com sonda fluorescente e avaliadas em ensaio de Time Lapse. Após o silenciamento os ensaios funcionais, tais como fagocitose e liberação e produção de H2O2 e NO, respectivamente, serão determinados; 2) Em ensaios da fase sintética, para avaliar interação CTX-membrana, serão utilizados lipossomas ou vesículas sintéticas, formadas a partir de lipídios sintéticos, neutros ou carregados, os quais são mais abundantes na membrana celular dos macrófagos, serão utilizadas em ensaios de interações CTX-membrana. Esses ensaios permitirão avaliar, por meio da Ressonância Paramagnética Eletrônica (RPE) e a Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), quais os tipos de interações com a membrana a CTX é capaz de realizar. Considerando a importante atividade da CB (Fosfolipase A2 - FLA2) sobre os fosfolipídios de membrana serão utilizadas também as subunidade CA e CB, dissociadas, com a finalidade de comparar com as atividades do complexo CTX. É importante ressaltar que estas técnicas da física são bem estabelecidas e aplicadas frequentemente na química, bioquímica, biologia celular, biotecnologia, farmacologia, e recentemente na nanociência. (AU)

Resumo

O retículo endoplasmático (RE) é uma organela dinâmica responsável pela síntese, modificação, dobramento e transporte de proteínas secretoras e membranares, bem como o armazenamento de Ca2+ e a biossíntese lipídica. Além disso, o ER tem locais de contato com a membrana mitocondrial externa (mitochondrial-associated membranes, MAM), que é de grande importância para a regulação do metabolismo lipídico e a sinalização de Ca2+. Assim, a MAM influência o metabolismo energético, a proliferação celular, a autofagia e a apoptose. Por isso, alterações nas MAMs podem resultar em várias síndromes metabólicas (i.e., obesidade e diabetes) e neurodegenerativas (i.e., Alzheimer e Parkinson). Apesar de muitos estudos estarem emergindo sobre a função e a caracterização da MAM, algumas questões permanecem obscuras, como quais os sinais intracelulares que promovem a MAM, quais proteínas estão envolvidas no tethering ER-mitocôndria e como a MAM pode influenciar na homeostase celular. A mitofusina 2 (Mfn2) foi a primeira proteína caracterizada como envolvida na formação da MAM. Recentemente, descobrimos que o nocaute condicional de Mfn2 afeta sutilmente o desenvolvimento de oócitos, levando a alteração do metabolismo da glicose na progênie. Em contrapartida, dados preliminares relacionaram a Leucine Repeats Rich Kinase 2 (LRRK2) à MAM, com possíveis implicações para o desenvolvimento da doença de Parkinson (PD). Assim, pretendemos com este trabalho abordar o papel de Mfn2 e LRRK2 sobre o tethering ER-mitocôndria. Especificamente, iremos avaliar i) a morfologia do ER e da mitocôndria, assim como o tethering entre essas organelas, em oócitos murinos nocaute para Mfn2; ii) se LRRK2 está na interface ER-mitocôndria em fibroblastos embrionários murinos (MEFs); e, iii) se os mutantes PD LRRK2 alteram o tethering e a comunicação entre mitocôndria e ER. Esperamos com estes experimentos fornecer novas evidências que relacionem Mfn2 e LRRK2 com o desenvolvimento de doenças metabólicas e neurodegenerativas, respectivamente. (AU)

Resumo

O crescimento microbiano é um processo complexo que envolve inúmeras reações metabólicas que resultam em divisão celular. As curvas de crescimento típico têm 4 fases: lag, log, estacionária e declínio. Arcella intermedia não parece seguir exatamente esse mesmo padrão de crescimento. In vitro, o crescimento celular depende de vários fatores, como o pH,Temperatura, osmolalidade, concentração de gás, substratos de superfície disponíveis e estado deAs células na inoculação. Durante o cultivo in vitro de células animais, qualquer mudança das condições ambientais ideais pode resultar em uma rápida diminuição da viabilidade da célula. Todas as células vivas "trabalham", e para fazer esses trabalhos a célula precisa de energia.As vias metabólicas são reguladas em vários níveis dentro da célula. E já foi mostrado que essas regulações são muito variáveis em protistas. Com RNAseq podemos identificar genes e transcritos ativos nas células. Isso é útil paraIdentificar genes expressos diferencialmente, que devem estar respondendo a sinais do meio ambiente. Neste projeto, pretendemos investigar as modificações do metabolismo energetico em toda a linhagem do crescimento de amebas. Nós já geramos dados do transcriptoma (RNAseq). Nós vamosFazer uma análise computacional para extrair genes relacionados ao metabolismo e tentar compreender seu padrão de expressão ao longo da curva de crescimento da ameba. Pretendo fazer isso no decorrer de um mês. (AU)

Resumo

A mitocôndria é um componente vital no metabolismo energético e nos processos de sinalização intracelular que regulam sobrevivência e morte celular, ao passo que a disfunção mitocondrial assume papel central no desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças, como a cardiopatia isquêmica, principal causa de morte no mundo. Assim, essa organela tem se tornado um atrativo alvo terapêutico para o tratamento das doenças cardiovasculares. Recentemente, uma nova classe de comunicação transmitida pela mitocôndria para regular processos celulares vem ganhando destaque na literatura: os peptídeos derivados da mitocôndria (MDP). De fato, MDP são gerados durante a disfunção mitocondrial induzida pela perda da proteostase dessa organela, e iniciam uma cascata de sinalização na tentativa de manter a homeostase perante estímulos estressores. Assim, estudos exploratórios que identifiquem peptídeos mitocondriais bioativos e caracterizem sua possível participação em diferentes condições fisiopatológicas são essenciais para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias. Além disso, considerando que a síntese de proteínas codificadas pelo DNA mitocondrial (mtDNA) ocorre como nos procariotos, onde o primeiro aminoácido carregado no ribossomo é a metionina com o grupo formil, acreditamos que, assim como as bactérias, as mitocôndrias disfuncionais possam se comunicar com o organismo em diferentes níveis (ações parácrina e autócrina) por meio da liberação de peptídeos formilados oriundos de proteínas codificadas pelo mtDNA.Estudos conduzidos por nosso grupo de pesquisa e outros grupos têm apontado a mitocôndria como organela-chave na propagação do dano cardíaco durante o processo de isquemia/reperfusão (IR) e a progressão da disfunção cardíaca em diferentes cardiomiopatias. Além disso, em estudo piloto observamos prejuízo na proteostase mitocondrial e consequente acúmulo de peptídeos na fração mitocondrial de corações de ratos submetidos à IR ex vivo. Em seguida, realizamos uma análise peptidômica associada à espectrometria de massa e identificamos nas amostras submetidas à IR um único peptídeo formilado, oriundo de uma proteína do genoma mitocondrial. Sintetizamos esse peptídeo e testamos seu efeito biológico em linhagem de mioblastos cardíacos, e observamos um importante papel desse peptídeo sintético em prevenir a morte celular induzida pela hipóxia/reoxigenação (HR) in vitro. Esses resultados preliminares dão suporte a nossa hipótese de que peptídeos formilados mitocondriais agem como moléculas sinalizadoras no processo de IR, e abrem um novo campo de investigação para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias para as doenças isquêmicas do coração.Assim, pretendemos no presente estudo exploratório compreender o papel dos peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras no processo de IR cardíaca. Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão detalhada do papel dos peptídeos formilados mitocondriais na IR poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia do infarto agudo do miocárdio e das doenças isquêmicas em geral. Nesse projeto contaremos com um grupo internacional multidisciplinar e multicêntrico, envolvendo os seguintes pesquisadores: Dra. Daria Mochly-Rosen (Stanford University-EUA); Dr. Emer Suavino Ferro (ICB-USP); e Dr. Alexander Van der Bliek (UCLA-EUA). (AU)

Resumo

A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas em todo o mundo, especialmente em áreas urbanas. Embora, a prevalência da obesidade venha se expandindo de forma progressiva para ambos os sexos, em 2014 o número de mulheres obesas, incluindo aquelas em idade fértil, excedeu o de homens na mesma condição em todas as regiões da OMS. A obesidade materna está associada a alterações importantes no metabolismo da prole, favorecendo o risco do desenvolvimento de doenças metabólicas de relevante incidência, como o diabetes mellitus. Durante a vida fetal, órgãos e tecidos apresentam um intenso processo de formação e divisão celular e tal fase é definida como um período essencial para o desenvolvimento humano. Estímulos, carências ou danos ocorridos durante esse crítico período induzem alterações permanentes na saúde do indivíduo, comprometendo função e estrutura celulares. Nesse contexto, o hipotálamo apresenta papel fundamental no controle da homeostasia glicêmica através da resposta aos nutrientes consumidos e, por tal motivo, é considerado componente chave na regulação dos efeitos da obesidade sobre o metabolismo energético. Adicionalmente, a obesidade materna tem sido relacionada frequentemente ao elevado ganho de peso pela prole, implicando em distúrbios na regulação central da ingestão alimentar como consequência da programação fetal. O mecanismo epigenético está entre os mais importantes processos moleculares relacionados à programação metabólica e desenvolvimento de doenças pela prole. Componentes importantes da regulação epigenética, os microRNAs estão envolvidos em processos biológicos cruciais, entre eles a regulação do metabolismo. Sendo assim, a proposta do presente projeto é identificar e investigar a participação dos microRNAs nas alterações causadas pela obesidade materna sobre os circuitos neuronais de controle da fome na prole e delinear as vias metabólicas centrais afetadas. Identificadas vias e os microRNAs potencialmente envolvidos, propor novos pontos de intervenção e terapêutica. Para isso serão utilizadas as técnicas de RNA-seq, proteômica-SILAC, análise in silico e transfecção in vitro para ensaio de reporter com luciferase. Tal projeto contribuirá para a compreensão dos mecanismos moleculares que conectam a obesidade materna a distúrbios funcionais do hipotálamo na prole, focando na participação de microRNAs e das vias por eles reguladas. (AU)

Resumo

O Workshop será a primeira edição de um evento científico interdisciplinar e internacional sobre aplicações de Isótopos Estáveis nas áreas de conhecimento em Meio Ambiente, Agrárias, Saúde e Biológicas realizado no Brasil. O evento busca integrar pesquisadores de vários países que atuam nas áreas de zoologia e ecologia isotópica, nutrição e produção animal, fisiologia vegetal e animal, alimentos e bebidas, metabolismo energético em humanos e de gastroenterologia; na temática da análise da razão isotópica dos elementos leves como o Carbono, Hidrogênio, Nitrogênio e Oxigênio. Desta forma este evento fortalece a pesquisa e vários programas de Pós-Graduação no Brasil que atuam nestas áreas de estudo. O evento está diretamente ligado a Unidade Auxiliar do Instituto de Biociências da UNESP de Botucatu, Centro de Isótopos Estáveis "Prof. Dr Carlos Ducatti"-CIE, e consequentemente aos diversos programas de Pós-Graduação que atuam CIE como: Biotecnologia-IBB/UNESP; Biologia Geral e Aplicada-IBB/UNESP; Botânica-IBB/UNESP; Zootecnia-FMVZ/UNESP; Patologia-FMB/UNESP; Clínica Médica-FMB/UNESP; Agricultura-FCA/UNESP; Energia na Agricultura-FCA/UNESP; Horticultura-FCA/UNESP; Ecologia-IB/UNESP; Ciências-CENA/USP; Clínica Médica-FMRB/USP. (AU)

Resumo

Esquizofrenia é um distúrbio severo e debilitante que afeta aproximadamente 1% da população mundial. Representa uma síndrome complexa que acredita-se ter origem no neurodesenvolvimento e se manifesta por uma gama variada de sintomas graves. Diversos estudos proteômicos, farmacológicos e genéticos foram realizados com o intuito de tentar elucidar os mecanismos associados à doença e reportaram anormalidades no funcionamento mitocondrial e metabolismo energético em esquizofrenia. Interessantemente, o antipsicótico Clozapina, que apresenta uma expressiva eficácia clínica, revelou-se como sendo capaz de melhorar a captação de glicose em oligodendrócitos, indicando que além de rebalancear a neurotransmissão, esse medicamento age no metabolismo energético dessas células, o que pode por sua vez aprimorar a conectividade neuronal. Dentre as diversas proteínas relacionadas ao metabolismo energético encontradas alteradas na esquizofrenia, a subunidade alfa do componente E1 da piruvato desidrogenase se destaca, já que é uma proteína mitocondrial que representa a primeira ligação entre a glicólise e o ciclo do ácido cítrico, por converter piruvato em acetil-CoA. Essa evidência em conjunto com relatos que pacientes com esquizofrenia apresentam níveis diminuídos de piruvato em algumas regiões cerebrais revela que uma falha generalizada no metabolismo energético é uma característica importante da esquizofrenia. O uso de leveduras para modelar disfunções no metabolismo energético é de extremo valor uma vez que o proteoma humano e de levedura são tão similares que o uso de leveduras é apropriado para a determinação dos efeitos primários na transdução de energia mitocondrial e fisiologia de mutações ligadas à doença. A técnica de Crispr/Cas9 revolucionou o campo de edição e expressão de genes, uma vez que permite a deleção e/ou substituição eficiente de genes inteiros sem a necessidade de engenharia de proteínas. Tendo isso em mente, nós propomos realizar um knock-out genético usando a técnica de Crispr/Cas9 do gene da subunidade alfa do componente E1 da piruvato desidrogenase em Saccharomyces cerevisiae e avaliar os efeitos deste knock-out no metabolismo energético celular antes e após o tratamento com Clozapina. O conhecimento da ferramenta de Crispr/Cas9 adquirido será de extrema importância para trazer essa técnica para nosso laboratório no Brasil e para implementar protocolos e um local para execução de projetos futuros utilizando Crispr/Cas9 em diferentes modelos celulares, como leveduras e células-tronco de pluripotência induzida. (AU)

Resumo

A obesidade tornou-se uma pandemia mundial e é caracterizada por um desequilíbrio energético a favor da acúmulo de energia pelo tecido adiposo branco (TAB). A obesidade é um fator de risco para várias doenças. O papel principal do TAB é acumular energia como gordura, por outro lado, o tecido adiposo marrom (TAM) contribui para o gasto energético pela produção de calor. A ativação da proteína termogênica UCP1 no TAM, desacoplam a fosforilação oxidativa, dissipando a energia como calor. O TAM é considerado um alvo importante na batalha da perda do peso. Embora existam muitas drogas para combater a obesidade e doenças metabólicas, vários estudos têm sido realizados a fim de trazer novas terapias para a prevenção e tratamento da obesidade. Neste cenário, estudos recentes demonstraram o papel da adenosina como uma importante molécula de sinalização nos tecidos relacionados ao gasto energético. A adenosina quinase (ADK) é uma das principais enzimas no metabolismo da adenosina. A sinalização de adenosina tem sido associada a uma melhora no processo inflamatório e homeostase energética em modelos de roedores obeso. Estudos recentes indicam a adenosina como uma importante molécula de sinalização no TAM, promovendo maior gasto energético. Além disso, a adenosina também pode participar na diferenciação do TAB a TAM. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o novo inibidor farmacológico da enzima ADK no metabolismo energético de camundongos obesos, com ênfase em estudo in vitro de adipócitos humanos e de roedores. Este inibidor pode ser um novo aliado para o tratamento da obesidade, agindo sobre o gasto energético. (AU)

Resumo

O lagarto sul-americano, Salvator merianae apresenta ciclos anuais de elevada atividade durante a primavera e verão e hibernação durante o inverno, um ritmo sazonal que é independente da temperatura ambiente (Ta). Além disso, durante a estação reprodutiva, a primavera, esse animal é capaz de manter a temperatura corporal (Tc) acima da Ta por produção endógena de calor, sendo portanto, um lagarto endotérmico facultativo. S. merianae é, assim, especialmente importante como modelo experimental para investigação de mecanismos envolvidos em variações sazonais fisiológicas e comportamentais e para trazer insights para a evolução da endotermia. Entretanto, os mecanismos envolvidos em tais diferenças sazonais endógenas ainda não são conhecidos e os primeiros candidatos a serem investigados são os hormônios com ação sobre o metabolismo energético (hormônios tireoidianos) e com a reprodução (esteroides gonadais). Diante disso, o objetivo do presente projeto será avaliar no lagarto S. merianae as relações das alterações sazonais dos hormônios tireotropina (TSH), T3, T4, testosterona e estradiol com as mudanças sazonais da atividade e da Tc num mesmo indivíduo ao longo de um ano. Conhecer os mecanismos envolvidos em ajustes fisiológicos em ambientes sazonais é imprescindível para entender a capacidade de uma espécie em acompanhar as alterações de curto-prazo do ambiente, tal como os impactos que as mudanças climáticas podem apresentar sobre uma população animal. Assim, nossa hipótese é que as alterações endócrinas precederão as alterações comportamentais e metabólicas, ou seja, a redução nas concentrações plasmáticas dos hormônios tireoidianos serão relacionadas com a diminuição da atividade motora durante a hibernação, independente da Tc, e aumento nas concentrações plasmáticas de hormônios tireoidianos e sexuais precederão os aumentos na atividade motora e termogênese durante a fase reprodutiva pós-hibernação. Para testar essa hipótese, cada animal adulto (machos e fêmeas) individualmente identificado terá implantado na cavidade celomática sensores/armazenadores de temperatura (medidas de temperatura corporal a cada 70 min) e fixado um colar contendo um sensor de atividade (acelerômetro) para medidas contínuas tridimensionais de atividade motora (frequência de amostragem 1 Hz) que permanecerão por um ano inteiro, enquanto serão feitas colheitas mensais de sangue para as dosagens hormonais. Os animais serão mantidos em habitat seminatural sob influência das alterações naturais de temperatura e fotoperíodo. (AU)

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