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Influência de dietas ricas em gordura no metabolismo energético lipídico e disfunção cardíaca em roedores durante o estresse cardíaco crônico

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Antonio Carlos Cicogna
Local de pesquisa: University of Washington (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/06030-1
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):RoedoresCardiologia
Resumo
Este projeto tem como objetivo estudar: 1) os efeitos do tratamento dietético hiperlipídico sobre o metabolismo energético e a função cardíaca após o estabelecimento da hipertrofia ventricular acompanhada de disfunção diastólica em ratos com estenose aórtica supravalvar; e 2) investigar se o aumento do metabolismo lipídico endógeno exerce um efeito cardioprotetor durante a sobrecarga lipídica crônica, reduzindo a disponibilidade dos intermediários lipídicos tóxicos, ceramidas e diacilglicerol, em camundongo transgênico com superexpressão cardíaca da diacilglicerol aciltransferase 1. (AU)

Caquexia do câncer: efeitos do treinamento físico aeróbio sobre o músculo esquelético em modelo animal

Beneficiário:
Instituição: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Patricia Chakur Brum
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Educação Física
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:14/03016-8
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 30 de setembro de 2016
Assunto(s):Músculo esqueléticoCaquexiaAtrofia muscular
Resumo
O câncer é a principal causa de morte na maioria dos países desenvolvidos e a segunda maior causa de morte nos países em desenvolvimento. Cerca de 80% dos pacientes com câncer em estados avançados apresentam caquexia, que pode ser definida como uma síndrome multifatorial caracterizada pela perda de massa da musculatura esquelética (com ou sem perda de massa gorda) que não pode ser revertida por suporte nutricional convencional e que resulta na progressiva incapacidade funcional. Diante disso, estratégias capazes de atenuar a atrofia e a disfunção do metabolismo energético do músculo esquelético em pacientes câncer são necessárias. Dentre as estratégias não farmacológicas, destacamos o importante papel terapêutico do treinamento físico contínuo aeróbio em intensidade moderada. Contudo, evidências recentes sugerem que o treinamento físico intervalado em alta intensidade seja ainda mais eficaz que o treinamento físico contínuo aeróbio em intensidade moderada para promover adaptações funcionais no músculo esquelético de sujeitos com doenças crônico-degenerativas. No entanto, o efeito do treinamento físico intervalado em alta intensidade sobre o músculo esquelético em modelos de caquexia induzida pelo câncer ainda não foi avaliado. Além disso, entender os mecanismos envolvidos na possível atenuação da atrofia muscular e a disfunção do metabolismo energético no quadro de caquexia do câncer é de suma relevância científica. Portanto, o objetivo desse projeto será avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbio contínuo em intensidade moderada e do treinamento físico aeróbio em alta intensidade sobre o trofismo e o metabolismo energético do músculo esquelético em ratos com caquexia induzida pelo câncer. Para isso, esse projeto será subdividido em três estudos. O primeiro estudo iniciou-se no mestrado e foi o passo inicial para viabilizar esse projeto, no qual foi padronizado o modelo experimental Walker 256 em nosso laboratório. Considerando que o tumor de Walker 256 é capaz de se desenvolver em regiões distintas, avaliamos duas regiões para o inóculo das células tumorais (i.e. região subcutânea e medula óssea) e, baseados nos achados, fomos capazes de determinar o momento ideal para aplicação dos testes in vivo e para a coleta dos tecidos (curso temporal), além de escolher a melhor região para o inóculo. O segundo estudo tem como objetivo avaliar a sobrevida e o desenvolvimento tumoral através de tomografia computadorizada em animais com caquexia induzida pelo câncer submetidos ou não aos diferentes protocolos de treinamento físico aeróbio. Por fim, o terceiro estudo será mais amplo e busca responder as seguintes perguntas: 1) o treinamento físico contínuo em intensidade moderada e o treinamento físico intervaldo em alta intensidade são capazes de atenuar a disfunção do músculo esquelético em ratos com caquexia induzida pelo câncer? e 2) quais são os principais mecanismos fisiológicos envolvidos na caquexia e quais são os efeitos desses dois tipos de treinamento físico sobre eles? Para isso, serão aplicadas diferentes estratégias metodológicas para avaliar os efeitos do treinamento físico aeróbio sobre 1) a tolerância ao esforço físico e função da musculatura esquelética, 2) outros indicativos de caquexia, 3) a tolerância a dor, 4) parâmetros morfofuncionais dos músculos plantar e sóleo, 5) o metabolismo energético dos músculos plantar e sóleo, 6) o estado redox dos músculos plantar e sóleo e 7) a ativação de componentes do sistema ubiquitina proteassoma nos músculos plantar e sóleo. (AU)

Efeitos de mudanças no comprimento do dia sobre o metabolismo e atividade enzimática mitocondrial do Catbirds (Dumetella carolinensis)"

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biociências (IB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Rio Claro. Rio Claro, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Denis Otavio Vieira de Andrade
Local de pesquisa: Miami University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Comparada
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Processo:14/08919-6
Vigência: 05 de agosto de 2014 - 04 de novembro de 2014
Assunto(s):FotoperíodoMigraçãoMetabolismo energético
Resumo
A migração é um movimento sazonal regular que permite que as aves escapem do frio extremo e explorem diferentes fontes de alimento. O vôo de longa distância é energeticamente custoso, por isso, as aves devem se preparar para tal reservando grandes quantidades de energia. O momento da migração é controlado primeiramente pelas mudanças no comprimento do dia. Durante a primavera e o outono as aves aumentam a ingestão de alimento para deposição de grandes reservas de gordura, que podem representar cerca 50% da massa corpórea. Grandes estoques de energia requerem uma grande musculatura para transporte. Alguns estudos mostram a hipertrofia dos músculos de vôo antes da migração, acompanhada por uma modificação na capacidade aeróbica dos tecidos e aumento da capacidade oxidativa de ácidos graxos. O alto nível de atividade muscular também querer alto nível de atividade de órgãos como o coração e o trato digestivo. Essas adaptações afetam a taxa metabólica basal das aves, que pode ser até 40% mais elevada antes da migração quando comparada com os valores médios ao longo do ano. Nossa espécie de interesse, o Grey catbird (Dumetella carolinensis) é um passeriforme conhecido por responder às demandas migratórias com aumento de reservas de gordura e hipertrofia dos músculos de vôo. Portanto, dada a flexibilidade fenotípica que ocorre nessas aves, o presente estudo irá avaliar os efeitos de alterações no comprimento do dia sobre o metabolismo (máximo e basal), composição corpórea e capacidade oxidativa de tecidos (o coração e os músculos de vôo) dos Catbirds antes da migração de outono. Serão utilizados 20 indivíduos divididos igualmente em duas diferentes condições: o grupo controle, sobre fotoperíodo de 14:10 L:E (luz:escuro) e o grupo experimental sobre o fotoperíodo de 10:14 L:E. Durante cinco semanas nós pesaremos as aves, mediremos a composição corpórea e o metabolismo máximo e basal a cada semana. No final, os catbirds serão eutanaziados e nós pesaremos a massa do coração e dos músculos de vôo e também mediremos a atividade enzimática mitocondrial (citrato sintase e citocromo oxidase) desses tecidos. (AU)

Mecanismos relacionados às doenças neurodegenerativas e a participação do sistema canabinoide

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andréa da Silva Torrão
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/06372-0
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Doença de alzheimerDoença de parkinsonFármacos neuroprotetoresNeurofisiologia
Resumo
As doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela perda progressiva dos neurônios no sistema nervoso central e, de modo geral, apresentam causas desconhecidas. Fatores como idade, genéticos e ambientais, o aumento da formação de radicais livres, disfunção mitocondrial, neuroinflamação, acúmulo de elementos neurotóxicos, alterações na homeostasia do Ca2+ e no metabolismo energético podem contribuir para o desenvolvimento do processo neurodegenerativo.Nos últimos anos, vários estudos empregando diferentes modelos experimentais de neurotoxicidade e neuroinflamação têm sugerido propriedades neuroprotetoras do sistema canabinóide, com a participação de endo e/ou exocanabinóides e dos receptores canabinóides CB1 e CB2 nesses processos. No entanto, os mecanismos subjacentes à neuroproteção não são claros e os dados da literatura são ainda conflitantes.O objetivo deste projeto é avaliar a participação do sistema canabinóide em modelos in vivo e in vitro de neurodegeneração, investigando aspectos relacionados ao estresse oxidativo, neuroinflamação, homeostase do cálcio e do retículo endoplasmático e os efeitos do tratamento com compostos canabinóides. Utilizaremos um modelo de neurodegeneração in vivo que reproduz alguns aspectos da Doença de Alzheimer em ratos (injeção intracerebroventricular de estreptozotocina) e modelos in vitro de cultivos de uma linhagem de neuroblastoma e cultivos primários de neurônios e células da glia. Serão avaliados parâmetros como distribuição dos receptores, viabilidade celular/proliferação e produção de espécies reativas, bem como abordagens que permitam elucidar possíveis mecanismos de ação dos canabinóides pela análise de níveis de proteína e de expressão gênica. (AU)

Desenvolvimento de um biossensor integrado para monitoramento do metabolismo celular

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Valber de Albuquerque Pedrosa
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Analítica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/05653-5
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Metabolismo celularNanotecnologiaBiossensores
Resumo
O desenvolvimento de novos dispositivos para monitorar o metabolismo celular e o diagnóstico de doenças expandiu as pesquisas com biossensores que, aliados principalmente com a nanotecnologia, possibilitou a criação de novos elementos com alta sensibilidade de detecção, especificidade e capacidade de multiplexação em dispositivos portáteis para uso em diferentes áreas. Desta forma, o monitoramento dos produtos secretados pelas células, por meio de biossensores, possui grande interesse nas áreas biomédicas e de saúde, pois, as células transmitem uma ampla variedade de sinais químicos e físicos que são fundamentais para o diagnóstico clínico. Atualmente os estudos de biocompatibilidade e as respostas das células a estímulos físicos ou químicos são avaliadas em dispositivos microfluídicos e meios eletroquímicos. Os biossensores enzimáticos para o reconhecimento de glicose, lactato e peróxido de hidrogênio são recorrentemente utilizados para a avaliação de diferentes doenças, porém, a construção de um biossensor integrado para monitorar estes compostos é um desafio. Sendo assim, o objetivo desta proposta é desenvolver uma plataforma de biossensor integrada para monitorar a detecção de multi-analitos (glicose, lactato e peróxido de hidrogênio) em um dispositivo fabricado onde o microambiente celular pode ser definido com precisão, possibilitando a avaliação do metabolismo energético de culturas celulares no contexto da mimetização do microambiente celular e oferecendo novas perspectivas sobre os eventos moleculares do metabolismo. (AU)

Interação entre a via "Target of Rapamycin" (TOR) e o metabolismo energético em plantas

Beneficiário:
Instituição: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Camila Caldana
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Botânica - Fisiologia Vegetal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/10407-3
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 28 de fevereiro de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Metabolismo
Resumo
O crescimento e o desenvolvimento vegetal são mantidos por uma complexa rede controlada tanto por fatores ambientais (como luz e disponibilidade de nutrientes) quanto por diversas vias de sinalização que interagem entre si. Uma dessas vias de sinalização, bastante conservada em eucariotos, é a quinase TOR ("Target Of Rapamycin"), que exerce papel fundamental na regulação do crescimento celular e metabolismo energético. Análise integrativa de perfis transcricionais e metabólicos em mutantes com silenciamento condicional de TOR na planta modelo Arabidopsis revelou um papel central desta quinase não apenas no balanço de carbono/nitrogênio, mas também no metabolismo energético. Baseado nestas observações, nosso grupo está propondo um papel para TOR como potente "interruptor" metabólico, que pode regular tanto crescimento como partição de nutrientes, apresentando uma potencial rota biotecnológica no aumento de produção de biomassa e otimização da partição de carbono para a produção de biocombustíveis. Na presente proposta, pretendemos investigar as relações entre fatores ambientais e a via de sinalização de TOR na alocação de carbono de maneira comparativa em plantas modelo com diferentes mecanismos de fotossíntese, Arabidopsis (C3) e Setaria (C4). A influência do fotoperíodo e temperatura na quinase TOR será avaliada através de uma combinação de análises fisiológicas, bioquímicas (conteúdo de amido, atividade catalítica de enzimas importantes no metabolismo primário), perfil metabólico (incluindo análises de fluxo) e expressão gênica. É esperado que os resultados gerados auxiliem na elucidação do modo de ação de TOR na regulação do metabolismo energético e crescimento vegetal, abrindo perspectivas para a manipulação da alocação de carbono em espécies de plantas de grande importância agronômica como a cana de açúcar. (AU)

O papel do fator de transcrição AtbZIP63 na interação entre carboidratos e o relógio circadiano de Arabidopsis thaliana

Beneficiário:
Instituição: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Michel Georges Albert Vincentz
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Vegetal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/04117-2
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):ArabidopsisMetabolismo energéticoExpressão gênica
Resumo
O fator de transcrição de Arabidopsis thaliana (Arabidopsis) AtbZIP63 faz parte da via de resposta da planta á carência energética coordenada pelas quinases KIN10/11, integradoras centrais dos sinais relacionados ao estado de privação de energia. A presença de glicose no meio reprime a expressão de AtbZIP63, indicando que o status de carbono influencia a atividade deste gene. O perfil de expressão gênica e os níveis de alguns metabólitos do mutante de inserção de T-DNA atbzip63-2 indicaram que AtbZIP63 participa do controle da degradação do amido, pois a expressão de alguns genes centrais na degradação deste carboidrato de reserva está desregulada neste mutante. Mostramos que a as oscilações diurnas do transcrito AtbZIP63 estão possivelmente reguladas pelo relógio circadiano e a fase da oscilação do AtbZIP63 é aparentemente influenciada pela disponibilidade de carboidratos na célula. Além de estar sobre o controle do relógio, AtbZIP63 também atua como um ativador direto da expressão de PRR7, um dos componentes dos osciladores centrais do relógio. Portanto, evidenciamos uma interação recíproca entre o relógio e AtbZIP63 que possivelmente está impactando o processo de degradação do amido a noite. Este conjunto de evidências revelam novos aspectos do ajuste do relógio circadiano pelo status de açúcar na célula que estão de acordo com trabalhos recentes mostrando que os açúcares afetam diretamente o funcionamento do relógio. Nossa hipótese é que o AtbZIP63 está agindo como um mediador entre a disponibilidade de açúcar e o mecanismo oscilatório do relógio circadiano de Arabidopsis. Pretendemos mostrar de maneira mais direta que a interação entre AtbZIP63 e PRR7, funciona como um dos ajustes do relógio circadiano. (AU)

Efeito da hipóxia na fase final da incubação sobre as estruturas pulmonares pós eclosão em pintainhos de frangos de corte

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Jaboticabal. Jaboticabal, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Kênia Cardoso Bícego
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Zootecnia - Produção Animal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/01861-2
Vigência: 01 de julho de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):Fisiologia
Resumo
Existem muitas evidencias na literatura a respeito dos efeitos da hipóxia durante diferentes fases da incubação sobre o desenvolvimento de órgãos e do metabolismo energético de pintainhos recém-eclodidos. Nenhum desses trabalhos, no entanto, verificou o efeito da hipóxia durante a fase final do desenvolvimento pré-natal de aves, em que ocorre maturação do sistema respiratório, sobre a morfologia dos pulmões após a eclosão. Sendo assim, no presente estudo será utilizada a técnica de estereologia para verificar o efeito da exposição à hipóxia (15% O2) na terceira semana de incubação sobre a estrutura do sistema pulmonar de frangos de corte de 1 e 10 dias pós-eclosão. Para isso serão incubados ovos férteis de matrizes da linhagem Cobb 500 de maneira seriada até que se completem as coletas de pulmões de cada repetição. Os grupos serão divididos em normóxia (Nx) durante todo o tempo da incubação e hipóxia dos 12 aos 18 dias de incubação (HxF), sendo a estrutura pulmonar avaliada no primeiro e no décimo dias pós-eclosão. Será utilizada a técnica de estereologia para determinar a estrutura e o volume pulmonar. Para isso os animais serão eutanasiados, os pulmões fixados e o volume será determinado pela técnica de Cavalieri. Serão retirados cubos de 2/2mm do pulmão de cada repetição, os quais serão emblocadas em resina e cortados para microscopia de luz e eletrônica de transmissão (cortes sequenciais com ângulos crescentes) seguido pela fotomicrografia que possibilitará medidas quantitativas como volume das estruturas e quantificar a barreira e a superfície para trocas gasosas. (AU)

Avaliação dos efeitos do treinamento físico resistido e do aeróbio sobre a cardiomiopatia diabética: participação das vias de sinalização do metabolismo energético e do sistema renina angiotensina

Beneficiário:
Instituição: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Tatiana de Sousa da Cunha
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/20034-7
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de abril de 2015
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Metabolismo energéticoDiabetes mellitusCardiomiopatias
Resumo
O diabetes melito (DM) é uma doença crônico-degenerativa caracterizada pela utilização inadequada da glicose pelos tecidos e hiperglicemia, que pode levar uma série de doenças cardiovasculares (DCV), dentre elas: a hipertensão arterial e a doença coronariana. Além destas, portadores de DM podem desenvolver a cardiomiopatia diabética (CMPD) independentemente da dessas complicações. A CMPD acarreta alterações funcionais e estruturais no miocárdio podendo levar ao desenvolvimento, de forma irreversível, da hipertrofia ventricular esquerda (HVE) patológica e disfunção sistólica. Além do aumento dos cardiomiócitos, a HVE patológica também é caracterizada pela reprogramação de genes como Akt total e fosforilada, GSK3², MAPK p38 que atuam em conjunto, modulam a contração cardíaca. O DM também pode atuar sobre o sistema renina angiotensina (SRA) estimulando a síntese de angiotensina II que também tem papel importante no estímulo da HVE patológica. Além dessas alterações, a CMPD também é caracterizada por inibir o receptor ativado por proliferadores de peroxissomo-alfa (PPAR±), que reduz a metabolização dos ácidos graxos, resultando em acúmulo dos mesmos no tecido cardíaco. Apesar das consequências cardiovasculares decorrentes do DM, bem como do próprio desenvolvimento CMPD sejam preocupantes, estas podem ser significativamente minimizadas por medidas terapêuticas adequadas. Sabe-se que o exercício, juntamente com a dieta e o tratamento farmacológico, tem sido considerado como uma das três principais abordagens no tratamento do DM em razão dos efeitos benéficos sobre a DCV, controle metabólico e prevenção das complicações crônicas desta doença. Desse modo, o treinamento físico aeróbio (TFA) melhora o controle glicêmico, aumenta a sensibilidade à insulina e reduz os fatores de risco cardiovasculares. Contudo, até o presente, pouco se sabe o efeito do treinamento físico resistido (TFR) sobre as vias de sinalização do metabolismo lipídico e dos peptídeos, enzimas e receptores do SRA no desenvolvimento da CMPD. Desta forma, o objetivo do estudo é avaliar a influência de ambas modalidades de treinamento de sobre o desenvolvimento da CMPD, avaliando a participação das vias de sinalização relacionadas ao metabolismo energético e modulação do SRA. Com isto, espera-se contribuir para o entendimento dos mecanismos fisiopatológicos relacionados ao desenvolvimento desta complicação, comparando o efeito de diferentes tipos de exercício sobre este processo. (AU)

Liberação de acetilcolina induzida pela insulina e a regulação central da termogênese do tecido adiposo

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Mário José Abdalla Saad
Local de pesquisa: Harvard Medical School (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/01294-0
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Tecido adiposo brancoSistema nervoso parassimpáticoMetabolismo energético
Resumo
O tecido adiposo marron (TAM) é um dos principais promotores de termogênese, sendo, portanto, importante tanto para o gasto energético basal como para o induzido. O TAM tem a capacidade inerente de converter energia excessiva proveniente da dieta em calor, ao invés de ATP, por promover a expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1). Diferentes estímulos, como o frio e o exercício físico, são capazes de induzir a formação de adipócitos que expressam UCP1 no tecido adiposo branco (TAB). Estes grupos de adipócitos são chamados de tecido adiposo bege ou tecido adiposo branco recrutável (TABr). Ambos TAM e TABr tem a capacidade de afetar o metabolismo energético e podem alterar a sensibilidade à insulina, bem como modificar a susceptibilidade ao ganho de peso. Por essas razões o TAM e TABr vem atraindo as atenções da comunidade científica e indústria farmacêutica como atrativos alvos terapêuticos para combater a obesidade e o diabetes tipo 2. Apesar de os diferentes depósitos de gordura receberem inervação colinérgica, o papel da acetilcolina na termogênese promovida pelo TAM e TABr ainda é pouco compreendido. Nossos resultados preliminares sugerem que a insulina presente no sistema nervoso central estimula neurônios colinérgicos em núcleos encefálicos, aumentando a liberação de acetilcolina para os pulmões. Como esta inervação colinérgica é sensível à ação da insulina e esta, por sua vez, é requerida prioritariamente para o aumento da adiposidade, estabelecemos a hipótese segundo a qual a insulina central pode contribuir para a regulação funcional do TAM e TABr através da via parassimpática, a qual se contrapõem, desta forma, a ação simpática, como o faz em vários sistemas. Nossos dados também mostram que camundongos knockouts para o transportador da vesícula de acetilcolina (VAChT-/-), os quais possuem redução de 70% da liberação de acetilcolina, apresentaram baixo ganho de peso corpóreo quando alimentados com dieta hiperlipídica. Além disso, camundongos VAChT-/- também tiveram um aumento do consumo de O2 (VO2) e o tecido adiposo com coloração marrom nitidamente mais intensa, em comparação com os camundongos selvagens, sugerindo uma maior atividade deste tecido na ausência da acetilcolina. O objetivo deste trabalho é investigar a ação central da insulina sobre a inervação colinérgica e a consequente ação da acetilcolina sobre a regulação da termogênese do TAM, TABr, adiposidade e gasto energético. Para tanto, utilizaremos camundongos VAChT-/- e seu background C57/N3, alimentados ou não com dieta hiperlipídica, além de cultura de adipócitos imortalizados, que será utilizada para se avaliar a ação da acetilcolina sobre a diferenciação destas células in vitro. As medidas dos parâmetros metabólicos gerais, tais como GTT, iTT, controle de peso e glicêmico, serão realizadas em todos os grupos. Medida indireta de gasto energético será feita em respirômetro, onde o VO2 e VCO2 serão aferidos em condições basais e na presença de insulina aplicada via intracerebroventricular (ICV) ou após injeção intraperitoneal de noradrenalina, inibidores da acetilcolinesterase ou antagonistas colinérgicos. Também faremos a medida térmica direta dos animais através da técnica de imagem térmica da superfície da pele. Os níveis de acetilcolina no TAM e no TABr serão mensurados através de kit comercial de fluorescência. Também realizaremos análises histológicas e imunohisoquímica para UCP1 e para o marcador de neurônios colinérgicos colina acetiltransferase (ChAT) no TAM e TABr. Será realizado PCR quantitativo para detectar os níveis de RNA mensageiro dos principais marcadores de diferenciação de adipócitos marrons, tando nos depósitos de gordura de camundongos como em cultura de adipócitos. Não obstante, também será realizado western blotting para a detecção das proteínas envolvidas na sinalização da insulina no TAM, TABr, músculo esquelético, e fígado. Dependendo dos resultados obtidos, novos experimentos poderão ser realizados. (AU)
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