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Resumo

O retículo endoplasmático (RE) é uma organela dinâmica responsável pela síntese, modificação, dobramento e transporte de proteínas secretoras e membranares, bem como o armazenamento de Ca2+ e a biossíntese lipídica. Além disso, o ER tem locais de contato com a membrana mitocondrial externa (mitochondrial-associated membranes, MAM), que é de grande importância para a regulação do metabolismo lipídico e a sinalização de Ca2+. Assim, a MAM influência o metabolismo energético, a proliferação celular, a autofagia e a apoptose. Por isso, alterações nas MAMs podem resultar em várias síndromes metabólicas (i.e., obesidade e diabetes) e neurodegenerativas (i.e., Alzheimer e Parkinson). Apesar de muitos estudos estarem emergindo sobre a função e a caracterização da MAM, algumas questões permanecem obscuras, como quais os sinais intracelulares que promovem a MAM, quais proteínas estão envolvidas no tethering ER-mitocôndria e como a MAM pode influenciar na homeostase celular. A mitofusina 2 (Mfn2) foi a primeira proteína caracterizada como envolvida na formação da MAM. Recentemente, descobrimos que o nocaute condicional de Mfn2 afeta sutilmente o desenvolvimento de oócitos, levando a alteração do metabolismo da glicose na progênie. Em contrapartida, dados preliminares relacionaram a Leucine Repeats Rich Kinase 2 (LRRK2) à MAM, com possíveis implicações para o desenvolvimento da doença de Parkinson (PD). Assim, pretendemos com este trabalho abordar o papel de Mfn2 e LRRK2 sobre o tethering ER-mitocôndria. Especificamente, iremos avaliar i) a morfologia do ER e da mitocôndria, assim como o tethering entre essas organelas, em oócitos murinos nocaute para Mfn2; ii) se LRRK2 está na interface ER-mitocôndria em fibroblastos embrionários murinos (MEFs); e, iii) se os mutantes PD LRRK2 alteram o tethering e a comunicação entre mitocôndria e ER. Esperamos com estes experimentos fornecer novas evidências que relacionem Mfn2 e LRRK2 com o desenvolvimento de doenças metabólicas e neurodegenerativas, respectivamente. (AU)

Resumo

A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas em todo o mundo, especialmente em áreas urbanas. Embora, a prevalência da obesidade venha se expandindo de forma progressiva para ambos os sexos, em 2014 o número de mulheres obesas, incluindo aquelas em idade fértil, excedeu o de homens na mesma condição em todas as regiões da OMS. A obesidade materna está associada a alterações importantes no metabolismo da prole, favorecendo o risco do desenvolvimento de doenças metabólicas de relevante incidência, como o diabetes mellitus. Durante a vida fetal, órgãos e tecidos apresentam um intenso processo de formação e divisão celular e tal fase é definida como um período essencial para o desenvolvimento humano. Estímulos, carências ou danos ocorridos durante esse crítico período induzem alterações permanentes na saúde do indivíduo, comprometendo função e estrutura celulares. Nesse contexto, o hipotálamo apresenta papel fundamental no controle da homeostasia glicêmica através da resposta aos nutrientes consumidos e, por tal motivo, é considerado componente chave na regulação dos efeitos da obesidade sobre o metabolismo energético. Adicionalmente, a obesidade materna tem sido relacionada frequentemente ao elevado ganho de peso pela prole, implicando em distúrbios na regulação central da ingestão alimentar como consequência da programação fetal. O mecanismo epigenético está entre os mais importantes processos moleculares relacionados à programação metabólica e desenvolvimento de doenças pela prole. Componentes importantes da regulação epigenética, os microRNAs estão envolvidos em processos biológicos cruciais, entre eles a regulação do metabolismo. Sendo assim, a proposta do presente projeto é identificar e investigar a participação dos microRNAs nas alterações causadas pela obesidade materna sobre os circuitos neuronais de controle da fome na prole e delinear as vias metabólicas centrais afetadas. Identificadas vias e os microRNAs potencialmente envolvidos, propor novos pontos de intervenção e terapêutica. Para isso serão utilizadas as técnicas de RNA-seq, proteômica-SILAC, análise in silico e transfecção in vitro para ensaio de reporter com luciferase. Tal projeto contribuirá para a compreensão dos mecanismos moleculares que conectam a obesidade materna a distúrbios funcionais do hipotálamo na prole, focando na participação de microRNAs e das vias por eles reguladas. (AU)

Resumo

A obesidade tornou-se uma pandemia mundial e é caracterizada por um desequilíbrio energético a favor da acúmulo de energia pelo tecido adiposo branco (TAB). A obesidade é um fator de risco para várias doenças. O papel principal do TAB é acumular energia como gordura, por outro lado, o tecido adiposo marrom (TAM) contribui para o gasto energético pela produção de calor. A ativação da proteína termogênica UCP1 no TAM, desacoplam a fosforilação oxidativa, dissipando a energia como calor. O TAM é considerado um alvo importante na batalha da perda do peso. Embora existam muitas drogas para combater a obesidade e doenças metabólicas, vários estudos têm sido realizados a fim de trazer novas terapias para a prevenção e tratamento da obesidade. Neste cenário, estudos recentes demonstraram o papel da adenosina como uma importante molécula de sinalização nos tecidos relacionados ao gasto energético. A adenosina quinase (ADK) é uma das principais enzimas no metabolismo da adenosina. A sinalização de adenosina tem sido associada a uma melhora no processo inflamatório e homeostase energética em modelos de roedores obeso. Estudos recentes indicam a adenosina como uma importante molécula de sinalização no TAM, promovendo maior gasto energético. Além disso, a adenosina também pode participar na diferenciação do TAB a TAM. Portanto, o objetivo deste estudo é investigar o novo inibidor farmacológico da enzima ADK no metabolismo energético de camundongos obesos, com ênfase em estudo in vitro de adipócitos humanos e de roedores. Este inibidor pode ser um novo aliado para o tratamento da obesidade, agindo sobre o gasto energético. (AU)

Resumo

Mitocôndrias têm papel fundamental no crescimento do oócito, podendo, em casos de disfunções ou mutações no DNA mitocondrial (mtDNA), resultar em síndromes de infertilidade e transmissão de doenças mitocondriais. Comparado com outras células, as mitocôndrias oocitárias distinguem-se pela maior quantidade, pequeno tamanho e formato arredondado. Tais características são dependentes da fusão e fissão mitocondrial, o que é determinante para a função e herança da organela. A fusão mitocondrial é coordenada, entre outros fatores, por mitofusinas (Mfn1 e Mfn2). Estas proteínas desempenham importante papel na regulação da função da mitocôndria e do retículo endoplasmático (RE), uma vez que o Mfn2 também está presente na membrana do RE. Recentemente, verificamos que o Mfn1 é essencial para o crescimento e fertilidade do oócito, fenótipo este que foi parcialmente revertido pelo nocaute do Mfn2 em oócitos duplo-mutantes (DM). Por outro lado, a deficiência oocitária de Mfn2 interferiu sobre a eliminação do mtDNA mutante NZB/BINJ (NZB) e resultou em anormalidades metabólicas na progênie. Assim, propomos neste trabalho aprofundar esses achados com o objetivo de explicar i) o mecanismo molecular que conecta o nocaute do Mfn1 no oócito ao bloqueio da foliculogênese; ii) o efeito do nocaute do Mfn2 sobre o metabolismo energético no oócito, nas células do cumulus (CC) e na progênie; iii) as razões do duplo mutante Mfn1 + Mfn2 (DM) ter efeito mais brando sobre o desenvolvimento do oócito e a foliculogênese do que o nocaute do Mfn1; e, iv) o papel do Mfn2 na eliminação do mtDNA NZB no oócito. Para tanto, os genes Mfn1 e/ou Mfn2 serão condicionalmente nocauteados nos oócitos utilizando camundongos heteroplásmicos (contendo mtDNA NZB e C57BL/6). Oócitos selvagens (WT) e homozigotos nocautes para Mfn1, Mfn2 e Mfn1 + Mfn2 serão comparados por sequenciamento de RNA (RNAseq) quanto a abundância de transcritos gênicos. Isso deve fornecer importantes evidências dos efeitos dos nocautes sobre o oócito. Além disso, outros experimentos (análises metabólicas, análises bioquímicas, microscopia de fluorescência, microscopia eletrônica de transmissão, PCR em tempo real, western blot, entre outros) serão realizados em paralelo para testar algumas das hipóteses já formuladas. Uma vez que estes experimentos envolverão a análise de oócitos, CC e progênie, espera-se que eles complementem a abordagem por RNAseq e que acelerem a publicação de parte dos achados já obtidos. Os resultados desse projeto devem possibilitar um melhor entendimento do efeito das mitocôndrias, do RE e das mitofusinas sobre o oócito, a fertilidade e a herança mitocondrial. (AU)

Resumo

Rápida urbanização, transição nutricional e sedentarismo têm explicado as proporções epidêmicas do diabetes mellitus (DM) tipo 2, caracterizado pela combinação entre resistência à insulina e disfunção pancreática. No DM não controlado, é comum o desenvolvimento de complicações microvasculares e macrovasculares. Danos causados pelo estresse glicativo e oxidativo (devido à hiperglicemia) e a dislipidemia contribuem para o surgimento destas complicações, em especial a nefropatia diabética e as doenças cardiovasculares. Novas estratégias terapêuticas devem ser prospectadas, para o encontro de intervenções efetivas na prevenção e tratamento das complicações micro e macrovasculares do DM, com maior impacto na redução da morbidade e mortalidade da doença. Inibidores de fosfodiesterases (PDE) são promissores na prevenção/tratamento das complicações do DM tipo 2; dentre estes, destaca-se a pentoxifilina (PTX), um inibidor não-seletivo de PDE. Em estudos com diversos modelos de DM e uso de abordagens experimentais distintas, tem sido demonstrado que a PTX apresenta potencial antioxidante, anti-glicativo e anti-inflamatório. Além disso, inibidores de PDE também são capazes de estimular a atividade termogênica de adipócitos marrons, uma estratégia que pode reduzir a obesidade induzida por dieta hiperlipídica. Com a identificação de ésteres de ácidos graxos ramificados de ácidos graxos hidroxilados (FAHFA), lipídeos relacionados ao aumento na sensibilidade à insulina, uma nova perspectiva também se abre para a investigação dos mecanismos relacionados aos benefícios da PTX. O presente projeto pretende avaliar os efeitos do tratamento de camundongos em modelo de obesidade e resistência à insulina com PTX em biomarcadores do estresse oxidativo e glicativo, status inflamatório e metabolismo energético, bem como determinação de níveis de FAHFA em soro e tecidos adiposos. (AU)

Resumo

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune inflamatória sistêmica crônica, caracterizada pelo acometimento das articulações sinoviais e manifestações clínicas, a saber, dor crônica, fadiga e fraqueza muscular, além de importante risco de morbimortalidade cardiovascular. A somatória dos sintomas clínicos e maior prevalência de fatores de risco cardiovasculares parece levar à perda progressiva das capacidades físicas e funcionais, contribuindo para o desenvolvimento de um estilo de vida sedentário. Sabe-se que programas de exercício físico são efetivos em melhorar a capacidade aeróbia, força muscular, capacidade funcional, fatores de risco cardiovascular e composição corporal em pacientes com AR. Entretanto, um número crescente de estudos sugere que a participação regular em programas estruturados de atividade física e o cumprimento das recomendações de atividade física (i.e., 150 min/sem de atividade física moderada à vigorosa - MVPA) não sejam suficientes para contrapor os malefícios à saúde causados pelo sedentarismo, ou seja, tempo prolongado despendido na posição sentada ou deitada diariamente. Além disso, estudos epidemiológicos e experimentais têm demonstrado que a simples interrupção de longos períodos despendidos em comportamento sedentário, mesmo que com atividades físicas leves (i.e., caminhadas leves ou ficar em pé), está associada à melhora de fatores de risco cardiometabólicos e redução do risco de mortalidade por todas as causas. Diante do exposto, é plausível assumir que a promoção da interrupção do tempo sedentário com atividades leves impacte beneficamente fatores de risco cardiometabólicos em pacientes com AR. Contudo, ao nosso conhecimento, nenhum estudo na literatura se debruçou sobre essa questão. Dessa forma, o objetivo do presente estudo é investigar os efeitos da interrupção do tempo sedentário com atividade física leve em marcadores metabólicos (glicemia, insulina, peptídeo C, triglicérides, colesterol total e frações, e citocinas pós-prandiais), comportamento da pressão arterial e da frequência cardíaca batimento-a-batimento, e expressão de proteínas e genes do músculo esquelético classicamente associados à atividade física e ao metabolismo energético, comparado aos efeitos do comportamento sedentário contínuo e de uma sessão de exercício físico em intensidade moderada a vigorosa seguida de comportamento sedentário. Para tal, será conduzido um estudo crossover randomizado com 10 pacientes com AR, onde cada paciente realizará três condições experimentais de 8 h, separadas por pelo menos seis dias: SED - Comportamento sedentário (8h na posição sentada); AFL - Redução do tempo sedentário (3 min de atividade física leve a cada 30 min durante as 8 horas) e; EX - Exercício físico (30 min de MVPA + 7,5h na posição sentada). Duas refeições padronizadas serão servidas nos momentos 0h e 4h. Coletas de sangue serão realizadas imediatamente antes (0) e 30, 60, 120, 180 e 240 minutos após cada refeição para análises sanguíneas pós-prandiais. A pressão arterial será aferida em repouso, imediatamente antes do início do experimento e subsequentemente de hora em hora. A frequência cardíaca batimento-a-batimento será aferida por meio de um frequencímetro ao longo de todo o experimento. Por fim, uma biópsia muscular será realizada imediatamente após o término do experimento para fins de análise de expressão proteica e gênica. (AU)

Resumo

Introdução: A potência e a eficácia das terapias antirretrovirais (TARV) aumentaram a expectativa de vida dos pacientes infectados pelo HIV. Entretanto, a TARV está associada a efeitos colaterais graves que incluem alterações metabólicas e redistribuição anormal de gordura corporal, denominadas de síndrome da lipodistrofia do HIV (SLHIV). Estudos apontam que a TARV está associada a modificações na biologia do tecido adiposo que afetam o metabolismo sistêmico, sendo um dos fatores importantes no desenvolvimento da SLHIV. O tecido adiposo pode ser dividido entre tecido adiposo branco, que armazena triglicerídeos e possui funções endócrinas; e tecido adiposo marrom, que possui função termogênica e está associado ao aumento do gasto de energia para proteção contra excesso energético. Alguns estudos tem verificado a presença de hipermetabolismo em pessoas vivendo com HIV/aids, com lipodistrofia, porém, os fatores que levam ao aumento do gasto energético nessa população permanecem indefinidos. Objetivo: Avaliar a influencia do tecido adiposo marrom no metabolismo energético de pessoas vivendo com HIV/Aids com lipodistrofia. Metodologia: O estudo será realizado no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Serão avaliados 33 indivíduos divididos em três grupos: 1- Soropositivos para HIV em uso de TARV com lipodistrofia; 2- Soropositivos para HIV em uso de TARV sem lipodistrofia e 3- Indivíduos saudáveis (controle). Será avaliado: a quantidade de tecido adiposo marrom por tomografia computadorizada, composição corporal por DEXA, gasto energético de repouso por calorimetria indireta e exames bioquímicos (metabolismo da glicose e lipídico, adipocinas e citocinas). Uma amostra de tecido adiposo da região dorso-cervical será coletada para analises histo-patológicas. Testes estatísticos serão empregados para avaliar as diferenças entre os grupos e as correlações entre as variáveis de interesse. (AU)

Resumo

Xeroderma pigmentoso (XP) é uma síndrome hereditária autossômica recessiva cuja principal manifestação clinica é um aumento de cerca de 1.000 no desenvolvimento de neoplasias, principalmente cutâneas em áreas expostas à luz UV. XP é causada por mutações em um de sete genes (XPA-XPG) da via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) ou um gene de uma DNA polimerase translesão (POLH). A proteína XPC atua em NER no reconhecimento de lesões no DNA, mas também como co-fator das DNA glicosilases OGG1, TDG e SMUG1, coativador transcricional e na adaptação do metabolismo energético. Resultados anteriores do nosso grupo, utilizando linhagens XP-C, demonstraram que essas células apresentam um aumento na produção mitocondrial de H2O2 com uma mudança adaptativa entre os complexos I e II da cadeia de transporte de elétrons, levando a um aumento de sensibilidade ao estresse mitocondrial. Um achado surpreendente foi uma redução significativa na expressão do coativador transcricional PGC-1a (PPARGC1A), que tem um papel central no programa de biogênese mitocondrial. De quatro linhagens XP-C testadas, a redução na expressão de PPARGC1A foi verificada em três linhagens, todas contendo a mutação c.1643_1644delTG (”TG) em XPC. Já em uma linhagem XP-C contendo outra mutação, a redução na expressão de PPARGC1A não foi observada, apesar desta também não apresentar níveis detectáveis da proteína XPC, corroborando resultados que mostram que a diminuição dos níveis de XPC via siRNA não alteram a expressão de PPARGC1A. Estudos utilizando outras doenças genéticas sugerem algumas que mutações podem gerar novos RNA não-codificadores, com um ganho de nova função molecular. Em vista desses dados pretendemos investigar: i) a correlação entra a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A, ampliando a investigação a outras mutações em XPC; ii) os possíveis mecanismos epigenéticos de regulação dessa repressão; iii) as consequências funcionais advindas dessa possível associação entre a mutação ”TG e a repressão da expressão de PPARGC1A. (AU)

Resumo

A anóxia neonatal é relevante situação clínica no Brasil, que vem sendo estudada no laboratório de neurociências ICB-USP, com modelo desenvolvido, adaptado e já validado em ratos Wistar. Nossos estudos anteriores identificaram na formação hipocampal efeitos prejudiciais em populações gliais e neuronais, morte neuronal por apoptose e necrose, decréscimo da neurogênese e do volume hipocampais, com prejuízo à aprendizagem e navegação espacial do animal, entre outras sequelas comportamentais. Foi também observada significativa alteração de parâmetros corporais nos animais anóxia em relação aos seus controles, evidentes já nas primeiras semanas de amamentação e que persistiram até a vida adulta. O hipotálamo é estrutura diretamente relacionada ao metabolismo energético e com o crescimento do organismo, funções em que a literatura indica envolvimento da leptina. Por este motivo, os parâmetros corpóreos alterados podem sugerir envolvimento hipotalâmico e, portanto, a necessidade de avaliar a hipótese da influência da leptina nessas alterações, o que se planeja efetuar no presente projeto pela análise estereológica da colocalização de células imunopositivas a proteína FOS em neurônios que expressam o receptor de leptina. Para visualização dessa população específica de neurônios serão utilizados camundongos linhagem LepR-IRES-Cre cruzados com tdTomato reporter mice (B6.Cg- Gt(ROSA)26Sortm9(CAG-tdTomato)Hze /J, JAX R mice), cujas células que expressam o receptor de leptina são naturalmente fluorescentes sob iluminação adequada. Após padronização do modelo de anóxia neonatal para camundongos desta linhagem, os mesmos serão submetidos à anóxia e aos 60 dias serão submetidos a jejum de 18 h como estímulo à expressão de FOS. A glicemia será também acompanhada. Com esse estudo objetiva-se contribuir para a compreensão do envolvimento do hipotálamo nos mecanismos que produzem as alterações de desenvolvimento somático assim como para a elaboração de estratégias que minimizem os mesmos e propiciar melhor condição de vida aos afetados pela anóxia neonatal. (AU)

Resumo

Estudos revelam que as vias de sinalização da insulina, mediadores da resposta inflamatória e a associada à proteína Na,K-ATPase como enzima e receptor dos esteroides endógenos (hormônio com ações semelhantes a ouabaína) estão associados a modulação da atividade do glutamato via receptor NMDA, exercendo uma influência marcante nos processos adaptativos que previnem o envelhecimento precoce, além de desempenhar função importante na cognição e nos processos degenerativos. Recentemente foi descrita em mamíferos que a expressão baixa da proteína Klotho exibe fenótipo de envelhecimento precoce, com uma diminuição acentuada da expectativa de vida, além do surgimento precoce de doenças e síndromes relacionadas ao envelhecimento, como arteriosclerose, osteoporose, atrofia da pele, enfisema pulmonar e declínio cognitivo, enquanto que sua superexpressão aumenta por volta de 30% a expectativa de vida. A proteína Klotho é encontrada em duas formas: a forma proveniente do gene Klotho, que se encontra presa a membrana (Beta-Klotho) age como um co-receptor obrigatório para o FGF23, enquanto que a forma secretada (alfa-Klotho) age como um regulador endócrino de diversas glicoproteínas de superfície celular. O objetivo geral deste projeto temático é o de investigar as ações da proteína alfa-Klotho no metabolismo energético e respostas adaptativas no sistema nervoso central, visando a compreensão das suas ações associadas à sinalização de insulina, inflamação, ouabaína-NA,K-ATPase, PTEN (Phosphatase and tensin homolog on chromosome ten) e processos autofágicos. (AU)

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