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Resumo

A obesidade tem alcançado proporções epidêmicas em todo o mundo, especialmente em áreas urbanas. Embora, a prevalência da obesidade venha se expandindo de forma progressiva para ambos os sexos, em 2014 o número de mulheres obesas, incluindo aquelas em idade fértil, excedeu o de homens na mesma condição em todas as regiões da OMS. A obesidade materna está associada a alterações importantes no metabolismo da prole, favorecendo o risco do desenvolvimento de doenças metabólicas de relevante incidência, como o diabetes mellitus. Durante a vida fetal, órgãos e tecidos apresentam um intenso processo de formação e divisão celular e tal fase é definida como um período essencial para o desenvolvimento humano. Estímulos, carências ou danos ocorridos durante esse crítico período induzem alterações permanentes na saúde do indivíduo, comprometendo função e estrutura celulares. Nesse contexto, o hipotálamo apresenta papel fundamental no controle da homeostasia glicêmica através da resposta aos nutrientes consumidos e, por tal motivo, é considerado componente chave na regulação dos efeitos da obesidade sobre o metabolismo energético. Adicionalmente, a obesidade materna tem sido relacionada frequentemente ao elevado ganho de peso pela prole, implicando em distúrbios na regulação central da ingestão alimentar como consequência da programação fetal. O mecanismo epigenético está entre os mais importantes processos moleculares relacionados à programação metabólica e desenvolvimento de doenças pela prole. Componentes importantes da regulação epigenética, os microRNAs estão envolvidos em processos biológicos cruciais, entre eles a regulação do metabolismo. Sendo assim, a proposta do presente projeto é identificar e investigar a participação dos microRNAs nas alterações causadas pela obesidade materna sobre os circuitos neuronais de controle da fome na prole e delinear as vias metabólicas centrais afetadas. Identificadas vias e os microRNAs potencialmente envolvidos, propor novos pontos de intervenção e terapêutica. Para isso serão utilizadas as técnicas de RNA-seq, proteômica-SILAC, análise in silico e transfecção in vitro para ensaio de reporter com luciferase. Tal projeto contribuirá para a compreensão dos mecanismos moleculares que conectam a obesidade materna a distúrbios funcionais do hipotálamo na prole, focando na participação de microRNAs e das vias por eles reguladas. (AU)

Resumo

A anóxia neonatal é relevante situação clínica no Brasil, que vem sendo estudada no laboratório de neurociências ICB-USP, com modelo desenvolvido, adaptado e já validado em ratos Wistar. Nossos estudos anteriores identificaram na formação hipocampal efeitos prejudiciais em populações gliais e neuronais, morte neuronal por apoptose e necrose, decréscimo da neurogênese e do volume hipocampais, com prejuízo à aprendizagem e navegação espacial do animal, entre outras sequelas comportamentais. Foi também observada significativa alteração de parâmetros corporais nos animais anóxia em relação aos seus controles, evidentes já nas primeiras semanas de amamentação e que persistiram até a vida adulta. O hipotálamo é estrutura diretamente relacionada ao metabolismo energético e com o crescimento do organismo, funções em que a literatura indica envolvimento da leptina. Por este motivo, os parâmetros corpóreos alterados podem sugerir envolvimento hipotalâmico e, portanto, a necessidade de avaliar a hipótese da influência da leptina nessas alterações, o que se planeja efetuar no presente projeto pela análise estereológica da colocalização de células imunopositivas a proteína FOS em neurônios que expressam o receptor de leptina. Para visualização dessa população específica de neurônios serão utilizados camundongos linhagem LepR-IRES-Cre cruzados com tdTomato reporter mice (B6.Cg- Gt(ROSA)26Sortm9(CAG-tdTomato)Hze /J, JAX R mice), cujas células que expressam o receptor de leptina são naturalmente fluorescentes sob iluminação adequada. Após padronização do modelo de anóxia neonatal para camundongos desta linhagem, os mesmos serão submetidos à anóxia e aos 60 dias serão submetidos a jejum de 18 h como estímulo à expressão de FOS. A glicemia será também acompanhada. Com esse estudo objetiva-se contribuir para a compreensão do envolvimento do hipotálamo nos mecanismos que produzem as alterações de desenvolvimento somático assim como para a elaboração de estratégias que minimizem os mesmos e propiciar melhor condição de vida aos afetados pela anóxia neonatal. (AU)

Resumo

O crescente avanço da epidemia da obesidade indica que o estudo dos mecanismos fisiológicos e moleculares pode ser útil na identificação de alvos para combatê-la. Diversas proteínas têm sido associadas direta ou indiretamente à adipogênese. A CETP, uma proteína que promove a troca de lipídeos neutros, classicamente conhecida pelo seu papel no transporte reverso de colesterol, tem sido estudada pelo nosso grupo de pesquisa, sugerindo um novo papel na redução da adiposidade. Dados ainda não publicados mostram que a expressão da CETP aumenta a lipólise (50%) e o consumo de oxigênio (10%), reduzindo a adiposidade (30%) e leptinemia (40%) de camundongos transgênicos. Tais processos devem ser decorrentes do aumento da expressão de genes (ATGL, HSL, B3AR, UCP1) e proteínas (HSL, B3AR) chaves para a lipólise e termogênese. Experimentos mais recentes falharam em comprovar aumento de expressão proteica de UCP1 e atividade de UCP1 por unidade mitocondrial, indicando que a respiração de outros tecidos pode estar contribuindo com o maior gasto energético dos animais que expressam a CETP. Assim, esse projeto se propõe a investigar mecanismos pelos quais a CETP contribui no aumento do gasto energético corporal. (AU)

Resumo

Estudos revelam que as vias de sinalização da insulina, mediadores da resposta inflamatória e a associada à proteína Na,K-ATPase como enzima e receptor dos esteroides endógenos (hormônio com ações semelhantes a ouabaína) estão associados a modulação da atividade do glutamato via receptor NMDA, exercendo uma influência marcante nos processos adaptativos que previnem o envelhecimento precoce, além de desempenhar função importante na cognição e nos processos degenerativos. Recentemente foi descrita em mamíferos que a expressão baixa da proteína Klotho exibe fenótipo de envelhecimento precoce, com uma diminuição acentuada da expectativa de vida, além do surgimento precoce de doenças e síndromes relacionadas ao envelhecimento, como arteriosclerose, osteoporose, atrofia da pele, enfisema pulmonar e declínio cognitivo, enquanto que sua superexpressão aumenta por volta de 30% a expectativa de vida. A proteína Klotho é encontrada em duas formas: a forma proveniente do gene Klotho, que se encontra presa a membrana (Beta-Klotho) age como um co-receptor obrigatório para o FGF23, enquanto que a forma secretada (alfa-Klotho) age como um regulador endócrino de diversas glicoproteínas de superfície celular. O objetivo geral deste projeto temático é o de investigar as ações da proteína alfa-Klotho no metabolismo energético e respostas adaptativas no sistema nervoso central, visando a compreensão das suas ações associadas à sinalização de insulina, inflamação, ouabaína-NA,K-ATPase, PTEN (Phosphatase and tensin homolog on chromosome ten) e processos autofágicos. (AU)

Resumo

Por motivos de saúde, estética e/ou performance física muitas pessoas em todo o mundo tem como objetivo a redução ou manutenção da massa gorda, assim uma das estratégias utilizada é o aumento da demanda energética do organismo, induzida por exercícios físicos e controle da ingesta calórica. O treinamento contra resistência (peso do próprio corpo ou externo) é denominado de exercício resistido (ER), exercício de força ou musculação. Atualmente existem equipamentos de calorimetria indireta de circuito aberto portáteis, leves, que permitem a locomoção durante a análise de gases. Estas características tornam este método eficiente e viável na análise da demanda energética durante uma sessão completa de exercícios resistidos. Os objetivos do estudo são a) Verificar a possibilidade de elaborar duas sessões de ER com intensidade, densidade e volume equiparado, mas com diferente carga interna; b) Comparar a demanda energética total (séries + recuperação) durante duas sessões de ER com intensidade, densidade e volume equiparado e diferente carga interna; c) Investigar e comparar a mobilização de AGL e glicerol durante duas sessões de ER com intensidade, densidade e volume equiparado e diferente carga interna; d) Verificar se há ou não alteração no padrão de recrutamento das fibras musculares pela eletromiografia de superfície; e) Comparar a cinética de creatina quinase sanguínea após as sessões de diferentes cargas internas. Deverão participar da pesquisa 25 voluntários do sexo masculino com mais de três meses de pratica em musculação, portanto familiarizados com os exercícios convencionais de academias propostos neste projeto. Os participantes da pesquisa deverão ter idade de 18 a 35 anos, saudáveis, sem diagnósticos de doenças que impossibilitem a pratica de atividade física. Os voluntários comparecerão ao laboratório de Fisiologia do Exercício da UFSCar em três ocasiões: na primeira onde será realizado o teste de composição corporal, aplicação do PAR-Q e teste de 1RM nos exercícios leg press 45°, supino reto na barra guiada (Smith), agachamento 90° na barra guiada (Smith), puxada alta aberta na frente pronada, mesa flexora, tríceps pulley, mesa extensora e rosca direta na barra W. As sessões seguintes, realizadas aleatoriamente, consistirão de (A) três séries de 10 repetições, com intervalo de dois minutos, a 70% de 1RM e (B) seis séries de cinco repetições, com intervalos de um minuto, a 70% de 1RM. Os parâmetros avaliados serão gasto calórico total, eletromiografia de superfície, glicemia e cinética da creatina quinase plasmática. (AU)

Resumo

Efeito epigenético em distúrbios metabólicos em filhos de mães que trabalham à noite. O risco de desenvolver distúrbios metabólicos tem aumentado na sociedade e é bastante comum entre jovens hoje em dia. Esse projeto parte do pressuposto que esses distúrbios entre as crianças e adolescentes estão relacionados à saúde materna e à exposição ao turno noturno de trabalho durante a gravidez. Modelos animais têm sugerido que a exposição à luz durante o trabalho noturno tem um impacto negativo sobre a programação (estrutura, metabolismo e fisiologia) dos órgãos vitais no feto capaz de gerar danos permanentes. Uma possível explicação tem sido proposta para a associação entre a exposição à luz durante a noite e a secreção de melatonina envolvida na programação genética de órgãos, o que poderia levar a doenças ao longo da vida. Por meio do acompanhamento de filhos de mães que durante a gravidez teriam sido expostas ao trabalho noturno, o presente estudo visa compreender como o ambiente ao qual o feto está exposto precocemente pode causar distúrbios metabólicos durante a infância e adolescência. A coorte de nascimento nacional dinamarquesa coordenada pelo SSI (Statens Serum Institut) convidou todas as mulheres grávidas na Dinamarca no período entre 1997-2002 para participar de um estudo onde condições de vida e estado de saúde foram investigadas. O trabalho noturno foi investigado no primeiro ano da coorte. O objetivo do projeto é analisar se as doenças metabólicas na infância (ou seja, obesidade e diabetes), na faixa de 11 a 14 anos, estão relacionadas à exposição turnos da mãe. Em resumo, o projeto está destacando o desenvolvimento fetal e como diferentes exposições à luz na vida ativa durante a gravidez pode afetar o desenvolvimento metabólico da descendência. Em uma sociedade na qual distúrbios metabólicos estão aumentando devido a um estilo de vida ocidental e que funciona 24 horas, ininterruptamente, muitas pessoas continuarão a ser expostas ao trabalho noturno. É importante investigar os riscos ocupacionais dos horários de trabalho para propor ações de promoção da saúde dos trabalhadores. (AU)

Resumo

Recentes estudos vem mostrando que dietas ricas em gordura (HFD) promovem obesidade não só pelo valor calórico ingerido, mas também pelo dano aos circuitos neuronais hipotalâmicos que são relacionados ao controle corporal da homeostase energética. O fator de transcrição IRX3 modula a expressão da expressão do FTO, e estes estão relacionados ao desenvolvimento da obesidade. De outro modo, o efeito do consumo de dieta rica em gordura na regulação da expressão do IRX3 no hipotálamo é pouco entendido. Resultados previamente obtidos durante o desenvolvimento do projeto 2014/07496-4 (Papel do fator de transcrição IRX3 na indução de neurogênese hipotalâmica em camundongos adultos), mostrou-nos que o IRX3 está localizado em neurônios AgRP e POMC. Nós também observamos que o consumo de HFD resulta na redução da expressão do IRX3 hipotalâmico, e isto é acompanhado com um aumento da expressão do FTO. O jejum é também capaz de modular a expressão do IRX3 no hipotálamo. A inibição hipotalâmica lentiviral do IRX3 mediada por injeção bilateral no núcleo arqueado em animais submetidos a HFD gerou um aumento da massa corporal, particularmente de tecido adiposo (mensurado por DEXA). Estes animais também apresentaram aumento no consumo alimentar, e nenhum mudança na atividade física espontânea e no consumo de oxigênio. A inibição no hipotálamo do IRX3 aumento a expressão do FTO, mas também dos neuropeptídeos AgRP e CART. A inibição da expressão do IRX3 no hipotálamo exacerba o ganho de peso. Consistente com os resultados descritos anteriormente, nós gostaríamos de entender o impacto da inibição seletiva do IRX3 em neurônios AgRP e POMC utilizando camundongos Cre recombinantes para o controle dos promotores de AgRP e POMC. (AU)

Resumo

O objetivo deste estudo será avaliar a relação entre a diferença esperada na progênie (DEP) para crescimento, determinada através do ganho de peso da desmama ao sobreano (GP345), e a expressão de genes relacionados ao turnover proteico e metabolismo mitocondrial de animais Nelore. Para isso, serão selecionados 130 bovinos da raça Nelore, provenientes do rebanho da Universidade de São Paulo, que possuam informações genéticas (DEPs) de GP345. A seleção dos animais será realizada visando utilizar animais o mais contrastantes possível, com relação aos valores de DEPs para GP345. Os animais serão confinados e alimentados individualmente por aproximadamente 100 dias. A cada 28 dias os novilhos serão pesados e avaliados por ultrassonografia e por imagens termográficas. No dia anterior ao abate será realizada uma coleta de sangue para se determinar os níveis plasmáticos de creatinina, 3-metil histidina e IGF-1. Duas amostras do músculo Longissimus e uma do fígado serão colhidas imediatamente após o abate, conservadas em freezer a -80°C, e posteriormente utilizadas na determinação do tipo de fibras musculares e expressão de genes relacionados ao turnover proteico (IGF1R, IGFBP3, IGFBP5, GSK3ß, TRIM63, FBXO32, MSTN, SMAD2 e SMAD3) e ao metabolismo mitocondrial (CYC1, CYB5B, ATP5A1, UCP2, UCP3, SOD1, GPX1). Um segunda amostra de fígado será coletada e imediatamente processada para análise da respiração mitocondrial e da cinética do vazamento de prótons. Os dados obtidos serão avaliados por análise de variância, para verificar o efeito do grupo de DEP (alta ou baixa) sobre as características avaliadas.abordagens uni e multivariadas, visando encontrar possíveis relações entre os valores das DEPs dos animais com as diferentes características avaliadas. Também serão realizadas análises de correlações simples, visando identificar um possível relação linear entre os fatores e características estudadas. Uma possível relação entre as características de carcaça avaliadas por ultrassom e os dados de termografia de infravermelho, com a expressão dos diferentes genes estudados, será avaliada através de análises uni e multivariadas (AU)

Resumo

O PGC-1a (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha) é um regulador extremamente versátil do metabolismo energético. Este co-ativador de fatores de transcrição estimula a biogênese mitocondrial no músculo esquelético, a termogênese adaptativa no tecido adiposo marrom e a expressão de enzimas gliconeogênicas no fígado. Estas diversas ações do PGC-1a são decorrentes da sua capacidade de regular a atividade de um grande número de fatores transcricionais, dentre estes PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) a e b, ERRa (Estrogen Receptor-Related a), FoxO1 (Forkhead Box O1), HNF4a (Hepatocyte Nuclear Factor 4a) e NRF1 (Nuclear Respiratory Factor 1). Do ponto de vista de seu controle transcricional, o gene PPARGC1A - codificador de PGC-1a - é reprimido por metilação do promotor mediada pela DNMT3. Apesar desta regulação já estar caracterizada, não se sabe se ela assume papel relevante para a programação de distúrbios metabólicos na vida adulta. Dados prévios de nosso laboratório mostram que a programação materno fetal impressa por excesso de glicocorticóides (GCs) na vida intrauterina se caracteriza por uma incapacidade hepática de aumentar a expressão de enzimas da gliconeogênese e do PGC-1a, quando da exposição a jejum prolongado. Objetivos: O objetivo deste projeto é analisar a metilação do DNA do promotor de PPARGC1A no fígado de ratos controle e de ratos submetidos à exposição intrauterina à dexametasona (DEX). Também analisaremos a expressão enzimas responsáveis pela metilação de citosinas, as DNA metil-transferases (DNMT1, 3A e 3B). Métodos: Serão usados ratos Wistar machos nascidos de mães tratadas ou não tratadas com DEX durante o último terço da gestação (14°-19° dias) (respectivamente DEX e CTL). Após o nascimento, as proles serão eutanasiadas no primeiro dia de lactação, no desmame e após 90 dias de vida. O tecido hepático será removido e usado para qPCR e western blot de DNMT1, 3A e 3B e PGC-1a. A análise de metilação do promotor do gene PPARGC1A será feita por enriquecimento de fragmentos de DNA associados a proteínas com domínio de ligação à citosina metilada e amplificação dos fragmentos com primers específicos. Será utilizado o kit Methyl Hunter para enriquecimento do DNA metilado e qPCR para análise dos fragmentos de promotor. (AU)

Resumo

As doenças do metabolismo de ácidos carboxílicos são distúrbios hereditários relativamente frequentes em crianças hospitalizadas, com uma prevalência de 1:1.000 recém-nascidos em seu conjunto. Os pacientes afetados acumulam em seus tecidos e líquidos biológicos ácidos orgânicos específicos e apresentam severa disfunção principalmente em órgãos altamente dependentes de energia, tais como cérebro e coração. Estas doenças são causadas pela deficiência severa ou ausência de atividade de enzimas ou proteínas de transporte e compreendem as acidemias orgânicas e os defeitos da oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Sem tratamento adequado, um grande número desses pacientes tem desenlace fatal ainda no primeiro ano de vida, enquanto que os que sobrevivem aos estágios iniciais apresentam um grau variável de sequelas. Tendo em vista que a patogênese do dano tecidual nessas doenças é pouco conhecida, o objetivo deste projeto é investigar, através da avaliação do metabolismo energético e da homeostase redox, que são sistemas fundamentais para o desenvolvimento e funcionamento celular, os efeitos neurotóxicos dos compostos acumulados na acidemia metilmalônica, propiônica e isovalérica isoladamente ou em situação de hiperamonemia, bem como desenvolver modelo celular dessa doença, através do silenciamento da expressão da enzima envolvida nessa via metabólica em linhagens de células neurais. Pretendemos, assim, contribuir para o entendimento das bases celulares e moleculares nessa patologia, bem como caracterizar possíveis alvos terapêuticos , propondo estratégias de proteção com base na elucidação dos mecanismos patogênicos da degeneração celular nesta doença. (AU)

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