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Resumo

Aves são freqüentemente expostas a poluentes sob a forma de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs), incluindo dioxinas, que podem ser produzidas involuntariamente por reações químicas e combustões que muitas vezes não podem ser controladas. As aves expostas às dioxinas, principalmente durante a fase de desenvolvimento, mostram várias alterações fisiológicas, inclusive nos mecanismos envolvidos no metabolismo energético e na imunidade. Esses efeitos podem influenciar as respostas inflamatórias e termorreguladoras aos agentes patogênicos, o que seria semelhante ao que acontece nos mamíferos. Embora a grande importância das respostas inflamatórias e termorreguladoras nas aves seja reconhecida, não há dados sobre os efeitos da exposição a dioxinas sob estes processos fisiológicos nestes animais. Assim, o objetivo do presente estudo é usar uma abordagem molecular à sistemica para investigar os efeitos da 2,3,7,8-Tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), uma HAP clorada, durante o desenvolvimento embrionário nas respostas inflamatórias e termorreguladoras ao LPS (exdotoxina de bactérias gram negativas) em pintos pós-eclosão. Para este fim, os ovos intactos ou injetados com TCDD (10 e 20 ng / ovo) ou veículo serão incubados; 5-7 dias pós eclosão, os pintos serão injetados com LPS (100 ug kg-1) ou solução salina, enquanto a temperatura corporal e o consumo de oxigênio serão medidos. Então, os pintos serão eutanasiados para análise de sangue (gases sanguíneos, pH, hematócrito, concentração de Hb) e análise transcriptômica do coração, encéfalo, músculo esquelético, fígado e rim. (AU)

Resumo

Os efeitos do sistema in vitro no desenvolvimento do embrião pré-implantacional são determinantes na sua viabilidade e sucesso pós transferência. Modificações neste sistema têm sido sugeridas, em especial em relação ao incremento do metabolismo energético pela modulação de substratos como glicose, piruvato e diversos aminoácidos. No entanto, o impacto dessas suplementações podem estar para além da geração de ATP. Durante as primeiras clivagens, o embrião utiliza principalmente o piruvato e em certa medida lactato, glutamina e aspartato para gerar energia e possui capacidade limitada de metabolizar glicose. A demanda energética é aumentada com a ativação do genoma embrionário, fazendo com que o embrião passe a metabolizar glicose com maior eficiência, em especial pela maior atividade da via glicolítica. A partir dessa via, piruvato é produzido, convertido a acetil-CoA e direcionado ao ciclo do ácido tricarboxílico. Entre outros intermediários, o ciclo do TCA gera citrato que poderá, fora da mitocôndria, ser novamente convertido a acetil-CoA, fornecendo precursores para a síntese de lipídeos. Já foi demonstrado também que esse mesmo acetil-CoA pode desviar sua rota e servir de precursor para a acetilação das histonas, modificando o padrão de transcrição gênica global da célula. Assim, a hipótese deste presente trabalho é que a modulação farmacológica da via glicolítica em embriões de bovinos produzido in vitro pode levar a diferentes perfis de geração de citrato e acetil-CoA, interferindo no padrão de acetilação de histonas, alterando assim o seu perfil metabólico e a potência das células do blastocisto. Para tal, a via glicolítica no blastocisto será modulada farmacologicamente e serão avaliados nos embriões: a capacidade de consumo de glicose e produção de piruvato; os níveis de ATP, potencial de membrana mitocondrial e espécies reativas de oxigênio, a presença de PDK1, ACL e HAT ativos, o padrão de expressão de genes relacionados a via estudada, bem como o padrão de acetilação global dos embriões. Espera-se com estes dados compreender o papel da via glicolítica no padrão epigenético dos embriões bovinos produzidos in vitro. (AU)

Resumo

Este worskshop foi concebido como uma oportunidade de promover a discussão interdisciplinar entre as áreas de estudo do Metabolismo Energético e da Cronobiologia, duas áreas desenvolvidas tradicionalmente por comunidades científicas distintas e cuja aproximação vem ocorrendo a passos largos, na Fisiologia Geral e, em particular, no âmbito da Fisiologia Comparada. Serão convidados, para essa discussão transversal, renomados cientistas das duas áreas que realizam pesquisas integradas de campo e laboratório, com animais silvestres associados a uma grande diversidade de Ecossistemas do mundo.Uma das questões centrais da Fisiologia Comparada é o entendimento dos ajustes fisiológicos que permitem a sobrevivência dos diversos organismos no ambiente que ocupam, levando em consideração as mudanças desse ambiente, no tempo e no espaço. Ajustes fisiológicos apresentados por animais que vivem em ambientes extremos tornam-se particularmente interessantes, além de propulsionarem a integração de estudos fisiológicos de campo e de laboratório, abarcando os diversos níveis de organização biológica. Essa integração tem sido viabilizada, nas últimas décadas, por rápidos avanços tecnológicos, resultando frequentemente na revisão de conceitos derivados de experimentos tradicionais de laboratório.As discussões foram organizadas em torno de três sessões que abarcam a interface entre a Energética e a Cronobiologia, sendo que iremos explorar as perspectivas de cruzamento dessa interface, ao longo das discussões. Além disso, os pesquisadores estrangeiros farão visitas aos laboratórios da USP de São Paulo, facilitando a possibilidade de colaborações concretas e intercâmbio de estudantes. Como resultado prático dessa reunião, propomos incluir toda a discussão realizada em um artigo de revisão a ser submetido à publicação em até um ano após o evento, considerando as revistas ProcRoyalSocB, CompBiochem PhysiolA, ou Physiology. (AU)

Resumo

Ambientes metabolicamente alterados repercutem negativamente na qualidade do complexo cumulus-oócito (COC). Durante a obesidade, os parâmetros metabólicos do líquido folicular apresentam-se alterados acarretando no excessivo acúmulo lipídico nos COCs. No entanto, ainda é desconhecido o mecanismo pelo qual este acúmulo se estabelece. Além do acúmulo lipídico, sabe-se também que a obesidade causa disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático nos COCs. Até o presente momento, não existem estudos que determinem em qual momento e em que local estas alterações se originam, tampouco o consequente impacto sobre os COCs. O objetivo do presente trabalho é investigar os possíveis mecanismos pelos quais o oócitos acumulam lipídeos na obesidade. O Experimento 1 terá como objetivo determinar e comparar o estoque lipídico nas células do cumulus e oócitos durante a fase final da maturação oocitária em camundongas obesas e controle. No Experimento 2 serão estudados quatro possíveis mecanismos de acúmulo lipídico nos COCs de folículos pré-ovulatórios e em oócitos ovulados de camundongas obesas e controle, que são: (1) o aumento da síntese e do acúmulo de lipídeos no COC; (2) a diminuição da B-oxidação; (3) o transporte de ácidos graxos a partir das células do cumulus até o oócito via proteínas carreadoras de ácidos graxos (FABP) e projeções transzonais (TZPs); e (4) a deficiência da lipofagia no COC. Por último, no caso de detectarmos um aumento da expressão de alguma das FAPBs nas células do cumulus de camundongas obesas, será realizado um terceiro experimento (Experimento 3), com o objetivo de imunolocalizar a FABP nas TZPs e estudar tanto o acúmulo lipídico como a dinâmica de expressão da FABP em diferentes momentos da maturação oocitária em camundongas obesas e controle. Os resultados obtidos no presente projeto devem possibilitar a compreensão, através de um modelo de distúrbio metabólico - obesidade, dos mecanismos atuantes na formação dos estoques lipídicos intra-oocitários. Em última instância, isso deve levar ao desenvolvimento de estratégias para atenuação dos efeitos negativos do acúmulo lipídico oocitário sobre a fertilidade. (AU)

Resumo

A osteoartrite não possui tratamento eficaz, necessitando estudos sobre a sinalização celular das células responsáveis pela remodelagem óssea (e.g. osteoblastos e osteoclastos) para busca de alvos terapêuticos. Os osteoclastos são células com elevado metabolismo energético e responsáveis pela reabsorção óssea. A O-GlcNacilação é a modificação pós-traducional de proteínas em que a enzima OGT realiza a adição do O-GlcNac, enquanto a OGA realiza a remoção. A via biossintética das hexosaminas produz o O-GlcNac e é regulada pela disponibilidade de glicose e glutamina. Poucos estudos avaliam a O-GlcNacilação, os quais se inferem controle da diferenciação e atividade de osteoblastos. Ademais, observou-se acúmulo de proteínas O-GlcNaciladas em condrócitos de pacientes com osteoartrite. Embora há estudos com a O-GlcNacilação em osteoblastos e condrócitos, há poucos estudos e controversos em osteoclastogênese focando a O-GlcNacilação. Até o momento, já se evidenciou aumento da diferenciação de osteoclastos quando adicionados níveis elevados de glicose em cultura, bem como inibição da reabsorção durante a deprivação de glicose. Para tanto, o presente projeto tem como objetivo avaliar o papel da OGT nos osteoclastos durante o processo patológico da osteoartrite experimental em camundongos. Os dados prévios mostram que O-GlcNacilação se apresenta com importante papel na diferenciação e atividade dos osteoclastos. Portanto, espera-se esclarecer o papel da O-GlcNacilação na osteoclastogênese e determinar os mecanismos envolvidos. Espera-se ainda determinar a importância do knockout da OGT na perda óssea induzida por osteoartrite. (AU)

Resumo

Mitocôndrias desempenham papeis fundamentais tanto no metabolismo energético quanto em sinalização em células eucarióticas. Essas organelas são responsáveis pela produção de ATP, e desempenham funções centrais na sinalização redox, homeostase de cálcio e sinalização apoptótica. Um aspecto particular da biologia mitocondrial é que essas organelas contêm um genoma próprio, independente do genoma nuclear. Em humanos, o genoma mitocondrial (mtDNA) contem 16.569 pares de bases e codifica 13 proteínas, 2 rRNAs e 22 tRNAs. A estabilidade do mtDNA é essencial para a integridade funcional da organela e da célula, e mutações nesse genoma estão associadas com várias doenças. No entanto, o genoma mitocondrial está exposto a vários agentes genotóxicos, incluindo espécies reativas de oxigênio geradas normalmente como subprodutos do transporte de elétrons durante a fosforilação oxidativa. De fato, o mtDNA acumula lesões de DNA em níveis maiores do que o genoma nuclear. Desta forma, o entendimento dos mecanismos envolvidos na manutenção da estabilidade genética e funcional do mtDNA é fundamental para a melhor compreensão de processos fisiológicos e/ou patológicos. Esse projeto é subdivido em 5 subprojetos que abordam desde aspectos moleculares dos mecanismos de manutenção da integridade do mtDNA até a relevância funcional desses em patologias humanas. Esses são: 1) estudo dos mecanismos moleculares de reparo de DNA em mitocôndrias de mamíferos; 2) estudo do papel de proteínas de replicação na estabilidade do mtDNA; 3) estudo do papel de Rad51 mitocondrial na linhagem germinativa feminina e na fertilidade; 4) estudo da heterogeneidade do mtDNA em carcinoma renal; e 5) investigação de defeitos na manutenção do mtDNA em pacientes com intolerância ao exercício. Os resultados obtidos aqui devem avançar significativamente o entendimento molecular dos mecanismos de manutenção da estabilidade genômica em mitocôndrias, bem como da participação de alterações nessas vias em processos patológicos, e assim podem contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas ou preventivas. (AU)

Resumo

Introdução: A obesidade, doença integrante do grupo de Doenças Crônicas Não-Transmissíveis (DCNTs), é o acúmulo excessivo de gordura corporal que tem como consequência prejuízos à saúde dos indivíduos. Atualmente, essa enfermidade é um problema de saúde pública mundial, e tanto os países desenvolvidos como os em desenvolvimento apresentam elevação de sua prevalência. A etiologia da obesidade é um processo multifatorial que envolve aspectos ambientais e genéticos. As particularidades interindividuais têm sido muitas vezes atribuídas a variantes genéticas que afetam centenas de genes associados ao metabolismo energético, como é o caso das orexinas. Diversos trabalhos sobre os aspectos biológicos da obesidade envolvendo a genética e o metabolismo têm sido discutidos. De fato, há evidências crescentes de que um dos mecanismos pelos quais os nutrientes e compostos bioativos afetam características metabólicas é a epigenética, como as complexas interações entre componentes alimentares e metilação do DNA. Objetivo: Caracterizar a diferença em relação à metilação do gene da orexina A (hipocretina 1) em mulheres com obesidade grau III e mulheres eutróficas; investigar o impacto de uma dieta hipocalórica na metilação do gene da orexina A em mulheres com obesidade grau III. Casuística e Metodologia: Refere-se a um estudo prospectivo longitudinal, no qual serão eleitas 20 mulheres com idade entre 18 e 60 anos, as quais serão separadas em dois grupos: 1. Grupo Dieta: 10 mulheres com obesidade grau III (índice de massa corporal - IMC>40 kg/m²) que passarão por intervenção nutricional (dieta hipocalórica) ao longo de 8 semanas e 2. Grupo Controle:10 mulheres eutróficas (IMC entre 18,5 a 24,9 kg/m²). As pacientes serão submetidas à avaliação do peso, estatura, IMC, composição corporal, circunferência abdominal e consumo alimentar (recordatórios 24 horas). Ainda, será realizada coleta de sangue periférico para a extração de DNA que será realizada pelo Kit GE Health Care (Illustrate blood genomic Prep Mini Spin kit) com o propósito de analisar a metilação do gene Orexina A pela técnica MS-HRM após a modificação de amostras de DNA por bissulfito de sódio. Análise estatística: A normalidade dos dados será avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Será utilizado o teste t pareado para comparação dos resultados antes e após a intervenção. As análises de significância serão realizadas no software Statistical Package for Social Science, considerando p<0,05. (AU)

Resumo

As atividades humanas foram consideradas as principais causas de mudanças climáticas (CC) observadas no mundo e os efeitos de aumento de temperatura, acidificação e salinidade em corpos d'água marinhos foram relatados em peixes bentônicos. No peixe Solea senegalensis, por exemplo, a temperatura da água é um fator abiótico básico que regula sua fisiologia e metabolismo, uma vez que habita áreas costeiras e estuarinas sob mudanças severas de temperatura e salinidade e está exposta a muitas substâncias derivadas de águas residuais que atingem o mar. Além disso, as mudanças nos parâmetros físicos podem modificar o potencial de interação de compostos químicos e alterar significativamente sua disposição e ação no ambiente aquático, aumentando as consequências das exposições aos organismos marinhos, sendo, portanto, necessário entender os riscos da interação dos estressores ambientais na saúde dos seres humanos e da vida selvagem. Fipronil é um dos inseticidas mais utilizados em culturas de milho, arroz e no tratamento de sementes para plantação de girassol na Europa e é classificado como altamente tóxico. Apesar de ter sido banido pela União Europeia, a Espanha continua a usar o produto. Alguns estudos demonstraram a ação potencial de Fipronil como um desregulador endócrino em vários organismos, como peixes, crustáceos, mamíferos. Para os peixes, as alterações no sistema endócrino por estrogênios ambientais causam grande preocupação, uma vez que os mecanismos de ação na função reprodutiva envolvem interrupção na produção e ação de hormônios naturais, porque se ligam ao receptor de estrogênio e alteram a função reprodutiva em organismos expostos. Assim, a exposição a estrogênios ambientais pode prejudicar a adaptabilidade das espécies bentônicas para responder adequadamente às variáveis influenciadas pelo CC, como mudanças na temperatura e no pH. Este estudo tem como objetivo identificar a sensibilidade das espécies S. senegalensis em termos de necessidades energéticas como consequência das mudanças climáticas (mudanças na temperatura e pH), incluindo o efeito adicional de outro fator de estresse, como a exposição ao Fipronil. Para isso, serão analisados os parâmetros envolvidos na biotransformação xenobiótica, desregulação endócrina, defesas antioxidantes e outros processos metabólicos relacionados à energia. (AU)

Resumo

Diversos estudos mostraram que a Crotoxina (CTX), formada pela associação das subunidades CA e CB, toxina majoritária do veneno de Crotalus durissus terrificus, apresenta, in vivo e in vitro, ações antitumoral, anti-inflamatória, antiviral e imunomoduladora. No que concerne às atividades imunomoduladoras, a CTX estimula, em particular, o metabolismo energético de macrófagos e a produção de citocinas, lipoxina A4 e análogo 15-Epi-LXA4, por essas células, levando à inibição dos eventos envolvidos com a progressão tumoral e angiogênese. Essas ações da CTX são bloqueadas, na sua totalidade, pelo Boc-2, um antagonista seletivo de receptores para peptídeo formil (PFRs). Esse dado evidencia a importância desses receptores para as atividades imunomoduladoras da CTX. Entretanto, apesar dessas evidências, não se sabe até o momento de que maneira a CTX induz suas ações em macrófagos, bem como de que maneira esses receptores estão envolvidos. Portanto, caracterizar o processo de reconhecimento molecular da CTX em macrófagos é crucial para compreender como esta toxina é capaz de acarretar as diferentes atividades sobre o metabolismo e a função dessas células. Assim, o objetivo do presente projeto é avaliar a interação do complexo CTX com estruturas da membrana celular de macrófagos, tais como FPRs e os domínios lipídicos envolvidos com estrutura da membrana e com formação de poros, fundamentais para a transdução da sinalização e funções das células. Para tanto, serão realizados: 1) Ensaios das atividades biológicas, em modelos de cultura bi e tridimensionais, visando demonstrar a participação dos FPRs, no efeito da CTX sobre as atividades funcionais dos macrófagos. Nesta fase, será avaliada a expressão dos FPRs na célula THP-1, uma célula de linhagem monocítica, por meio de silenciamento. O silenciamento será realizado por meio da técnica de eletroporação com a tecnologia de nucleofecção. As THP-1, silenciadas ou não, serão incubadas com a CTX marcada com sonda fluorescente e avaliadas em ensaio de Time Lapse. Após o silenciamento os ensaios funcionais, tais como fagocitose e liberação e produção de H2O2 e NO, respectivamente, serão determinados; 2) Em ensaios da fase sintética, para avaliar interação CTX-membrana, serão utilizados lipossomas ou vesículas sintéticas, formadas a partir de lipídios sintéticos, neutros ou carregados, os quais são mais abundantes na membrana celular dos macrófagos, serão utilizadas em ensaios de interações CTX-membrana. Esses ensaios permitirão avaliar, por meio da Ressonância Paramagnética Eletrônica (RPE) e a Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), quais os tipos de interações com a membrana a CTX é capaz de realizar. Considerando a importante atividade da CB (Fosfolipase A2 - FLA2) sobre os fosfolipídios de membrana serão utilizadas também as subunidade CA e CB, dissociadas, com a finalidade de comparar com as atividades do complexo CTX. É importante ressaltar que estas técnicas da física são bem estabelecidas e aplicadas frequentemente na química, bioquímica, biologia celular, biotecnologia, farmacologia, e recentemente na nanociência. (AU)

Resumo

O tabagismo é hábito frequente na população mundial e é considerado a principal causa de mortalidade evitável. Fumar aumenta em duas vezes o risco de óbito por doença cardiovascular. A fumaça do cigarro é tóxica ao miocárdio, podendo causar remodelamento cardíaco e o desenvolvimento de insuficiência cardíaca. Os mecanismos de remodelamento cardíaco induzido pela toxicidade da fumaça de cigarro ainda são pouco conhecidos. Dentre eles encontra-se a alteração do metabolismo energético cardíaco e o surgimento de resistência insulínica periférica. Entretanto, as vias de metabolização da glicose e o papel da resistência insulínica no coração dos tabagistas ainda não foram esclarecidas. Por consequente, faz-se necessário o estudo das vias de toxicidade induzida pela fumaça de cigarro e sua ação direta sobre o miocárdio. Como a metformina é uma droga que atua sobre a resistência insulínica, foi escolhida para auxiliar na avaliação da participação do metabolismo cardíaco na cardiomiopatia induzida pelo tabagismo. O objetivo do trabalho é avaliar o papel da metformina na remodelação cardíaca induzida pela exposição à fumaça de cigarros e estudar os mecanismos pelo qual se estabelece a lesão cardíaca. Para isso serão utilizados 60 ratos da raça Wistar divididos em 4 grupos: grupo controle C (n=15); grupo MET (n=15) - animais com ingestão de metformina diluída em água; grupo EFC (n=15) - animais expostos à fumaça do cigarro; EFC-MET (n=15) - animais expostos à fumaça do cigarro e com ingestão de metformina diluída na água. Os animais serão submetidos a 2 meses de observação seguido de eutanásia. Serão estudados por avaliação ecocardiográfica; dosagens bioquímicas para enzimas do metabolismo energético cardíaco; western blot para as proteínas SIRT-1 Akt-1 e Akt fosforilado, AMPK, GLUt-4 e Índice de HOMA para análise da resistência insulínica. (AU)

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