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Papel da alça ECA2/Ang 1-7/Mas na prevenção da obesidade e da resistência à insulina através do treinamento físico

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fabiana de Sant'Anna Evangelista
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Educação Física
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/04948-4
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2018
Assunto(s):Tecido adiposoFisiologia do esforçoResistência à insulinaSistema renina-angiotensinaTreinamento físico
Resumo
A associação entre obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2 (DM2) tem sido amplamente evidenciada na literatura, e um fator chave que envolve a participação de diferentes órgãos no desenvolvimento e na progressão das doenças metabólicas é o prejuízo coletivo na habilidade em lidar com o excesso de lipídios associado à redução capacidade oxidativa tecidual. O entendimento dos mecanismos celulares das doenças metabólicas possibilita identificar novos alvos terapêuticos, e nesse contexto, a investigação do papel do sistema renina angiotensina (SRA), das alças ECA/Ang II/receptor AT1 e ECA2/Ang 1- 7/Receptor Mas parece ser promissora. Enquanto a hiperatividade da alça ECA/Ang II/AT1 exerce amplo efeito deletério sobre o metabolismo energético, induz obesidade, resistência à insulina em tecidos periféricos e DM2, a ativação da alça ECA2/Ang 1-7/Receptor Mas age na direção oposta, podendo atenuar as manifestações clínicas das doenças metabólicas. O treinamento físico aeróbio tem sido amplamente recomendado para a prevenção e o tratamento de doenças metabólicas por induzir adaptações em tecidos metabolicamente ativos que refletem na melhora do metabolismo oxidativo, na redução dos depósitos de lipídios e no aumento da sensibilidade à insulina. Parte das respostas benéficas do treinamento físico pode ser mediada pela redução da alça ECA/Ang II/AT1, e embora o aumento da alça ECA2/Ang 1-7/Mas possa também mediar os efeitos do treinamento físico, os dados existentes até hoje foram exclusivamente observados em doenças cardiovasculares. No entanto, uma ampla lacuna de conhecimento existe sobre o papel da alça ECA2/Ang 1-7/Mas na prevenção de doenças metabólicas. Sendo assim, o presente projeto tem por objetivo investigar se o efeito protetor do treinamento físico contra a obesidade e a resistência à insulina é mediado pela ativação da alça do SRA ECA2/Ang 1-7/Mas no músculo esquelético e no tecido adiposo branco (AU)

Efeito da paratireoidectomia no tecido ósseo, na composição corporal e no metabolismo energético de pacientes com doença renal crônica e hiperparatireoidismo secundário

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Vanda Jorgetti
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/13126-8
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2018
Assunto(s):OsteócitoNefrologiaParatireoidectomiaInsuficiência renal crônicaDesnutriçãoHiperparatireoidismo secundário
Resumo
Os pacientes com doença renal crônica (DRC) desenvolvem inúmeras complicações. As alterações do metabolismo mineral e as doenças ósseas fazem parte delas e ocorrem já nos estágios iniciais da doença. A perda da função renal compromete a excreção de fósforo e a síntese de calcitriol, acarretando acúmulo de fósforo, diminuição da absorção intestinal de cálcio e aumento da produção de paratormônio que progressivamente leva ao hiperparatireoidismo secundário (HPTS). O fator de crescimento de fibroblasto 23 (FGF-23), uma fosfatonina que promove fosfatúria e cujos níveis séricos aumentam antes mesmo do paratormônio, também participa do desenvolvimento do HPTS. O FGF-23 é produzido principalmente pelos osteócitos, células ósseas que regulam a remodelação óssea. Essas células produzem também outros fatores como a osteocalcina que atuam no metabolismo energético. A fração não carboxilada da osteocalcina estimula diretamente as células pancreáticas aumentando a produção e a sensibilidade a insulina, o gasto energético, diminuindo os níveis séricos de glicose. Por outro lado as células ósseas respondem a hormônios envolvidos no metabolismo energético como a leptina que interfere no crescimento e na capacidade de mineralização dessas células.O HPTS cursa com várias comorbidades, como piora extrema da qualidade de vida, devido à piora da anemia, calcificações vasculares, alterações cognitivas, prurido, dores ósseas e musculares, ruptura de tendões, desmineralização óssea, aumento do número de fraturas, do catabolismo proteico, desnutrição energético-proteica e aumento da mortalidade dos pacientes acometidos. Nos últimos anos, o uso de medicações como ativadores seletivos da vitamina D e os calcimiméticos melhoram o controle dessa complicação. No entanto de 5 a 30% dos pacientes necessitam controla-la com intervenção cirúrgica, a paratireoidectomia (PTx). Nesses casos os pacientes passam de uma situação de PTH muito elevado para outra onde os níveis do hormônio caem drasticamente. Os efeitos dessa queda são pouco estudados no tecido ósseo, especialmente nas proteínas expressas pelos osteócitos que, regulam tanto a remodelação óssea como a homeostase mineral, assim como na interação entre o tecido ósseo e o metabolismo energético.Esse projeto tem dois objetivos: avaliar a expressão de proteínas produzidas pelos osteócitos em biópsias ósseas de pacientes com HPTS, antes e após a PTx, além de analisar os efeitos da PTx na composição corporal e no metabolismo energético de pacientes com DRC e HPTS. (AU)

Estratégias para melhorar a competência oocitária e a produção in vitro de embriões em vacas holandesas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Pietro Sampaio Baruselli
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Reprodução Animal
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/19563-0
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2018
Assunto(s):Saúde animalPropilenoglicol
Resumo
Vacas da raça Holandesa durante a lactação são frequentemente associadas à reduzida eficiência reprodutiva em relação as novilhas. Dentre as causas potenciais, pode se citar baixa competência oocitária que levam a reduzida taxa de concepção, bem como menor eficiência dos programas de produção in vitro de embriões (PIVE). Alterações no metabolismo energético parecem influenciar a competência oocitária de fêmeas lactantes durante a lactação. Ainda, é comum observar vacas leiteiras que não se tornam gestantes após quatro ou mais serviços consecutivos durante uma única lactação. Tais vacas são definidas como repetidoras de serviço (RS) e também apresentam baixa competência oocitária. A reduzida qualidade oocitária tanto nas vacas no início da lactação quanto nas vacas RS parece estar associadas ao perfil metabólico alterado, caracterizado por quadros de resistência periférica a insulina (RPI). Desta forma, objetiva-se no presente estudo (Exp. 1 e Exp. 2) avaliar: 1) o efeito do quadro RPI sobre a PIVE de vacas RS; 2) o impacto da interrupção da lactação sobre o perfil metabólico e a PIVE das vacas RS; 3) a indução de nova lactação sobre o perfil metabólico e a PIVE; 4) influência do aumento da concentração de glicose circulante pela a infusão de 500mL de propilenoglicol (PPG) 5 dias antes da aspiração folicular sobre o perfil metabólico e a PIVE de fêmeas leiteiras de diferentes categorias e estagios de lactação. A hipótese testada afirma que 1) vacas RS submetidas à interrupção da lactação e subsequente indução da lactação revertem o quadro de RPI e, consequentemente, melhoram a competência de desenvolvimento in vitro dos oócitos (Experimento 1-A e 1-B); 2) a infusão PPG, altera o estado metabólico melhorando a qualidade oocitária e a PIVE dessas categorias (Experimento 2-A e 2-B). (AU)

Supressão da luminescente e do estado excitado de riboflavina e proteção de carotenóides contra radicais livres utilizando complexos de magnésio contendo hesperidina e polifenóis

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rose Maria Carlos
Supervisor no Exterior: Leif Horsfelt Skibsted
Local de pesquisa: University of Copenhagen (Dinamarca)
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:15/23146-6
Vigência: 29 de janeiro de 2016 - 29 de setembro de 2016
Resumo
Mitocôndrias são organelas essenciais para a vida e morte celular, sendo responsáveis pelo metabolismo energético celular e pelo controle da morte celular programada. A cadeia respiratória mitocondrial é também a maior fonte de espécies reativas do oxigênio (ERO's) in vivo, e os danos oxidativos mitocondriais são a causa ou levam ao agravamento de várias doenças crônicas não transmissíveis. Neste contexto, neste projeto pretendemos desenvolver antioxidantes seletivos as mitocôndrias de modo a minimizar a os processos oxidativos com menor toxicidade com especial atenção as alterações metabólicas no organismo humano e viabilizar os estudos da atividade mitocondrial pela fluorescência. Para isso estamos preparando complexos metálicos do tipo cis-[Mg(L)2(phenX)], onde phenX = 1,10-fenantrolina derivatizada com um corantes orgânicos fluorescentes (resorufina e rodamina) e L são ácidos fenólicos (ácido ferúlico, isovanílico e gálico). Escolhemos o íon magnésio devido a suas propriedades no meio biológico em particular na síntese do ATP pela mitocôndria. O ligante fenantrolina derivatizado com os corantes trarão aos complexos escolhidos propriedades luminescentes e caráter lipofílico que favorecem a seletividade e diagnóstico da mitocôndria. Os ácidos fenólicos naturais propostos apresentam propriedades antioxidantes reconhecidas no meio biológico. Neste contexto, os complexos foram planejados para serem alvos mais seletivos á mitocôndria e assim, potencializar a atividade antioxidante dos ácidos fenólicos livres, mas com reduzida toxicidade e serem agentes diagnósticos viabilizando o mapeando das funções e disfunções da mitocôndria in vivo. Para avaliar o potencial terapêutico destes compostos, pretendemos investigar a viabilidade celular (absorção, solubilidade e lipofilicidade) e a atividade antioxidante em relação à capacidade sequestradora das ERO's in vitro e in vivo, citotoxicidade e toxicidade dos complexos propostos e dos fenóis livres nas condições fisiológicas e investigar os efeitos neuroprotetivos dos compostos propostos em modelos animais da doença de Parkinson.Dado o exposto acima, esperamos que esta pesquisa abra novas possibilidades para o desenvolvimento de compostos mais seletivos e conseqüentemente menos tóxicos e que possam atuar simultaneamente como agentes terapêuticos e diagnóstico permitindo desta maneira, coletar informações fisiológicas importantes em tempo real (AU)

Mecanismo molecular da ação dos peptídeos intracelulares sobre a expressão gênica e sinalização em modelo de músculo esquelético

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Emer Suavinho Ferro
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/07273-8
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2017
Resumo
A oligopeptidase neurolisina (EC 3.4.24.16; Nln) foi identificada pela primeira vez em membranas sinápticas do cérebro de ratos, participando de forma ubíqua no catabolismo de peptídeos bioativos, como neurotensin e bradicinina. Recentemente, foi demonstrado que os camundongos knockout para Nln (KO) apresentam aumento na captação de glicose, sensibilidade à insulina e gluconeogenese. O fígado desses animais KO têm aumento de RNAm para vários genes relacionados com a gluconeogenese, enquanto no músculo esquelético gastrocnêmio dos animais KO vários genes têm expressão reduzida. A análise peptidomica após marcação isotópica semi-quantitativa sugere aumento em peptídeos intracelulares específicos no músculo gastrocnemio e no tecido adiposo epididimal, enquanto no fígado e no músculo sóleo ocorre predominante redução desses peptídeos. Considerando a restrição da atividade biológica de oligopeptidases como a Nln, uma possibilidade sugerida é que os peptídeos intracelulares participem ativamente na regulação da expressão gênica alterada, que por consequência defina os fenótipos alterados nesses animaisDesta forma, existe uma nova possibilidade terapêutica que peptídeos intracelulares substratos/produtos da Nln sejam essenciais para o metabolismo energético, podendo ser utilizados para melhorar a captação de glicose e a sensibilidade à insulina. Portanto, o principal objetivo deste projeto é investigar o mecanismo molecular da ação de peptídeos intracelulares específicos sobre a expressão gênica e a sinalização em modelo de cultura de células de músculo esquelético. (AU)

Avaliação da bioenergética mitocondrial e estresse oxidativo em células prostáticas humanas tratadas com ácido docosahexaenóico e melatonina

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rejane Maira Góes
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/13371-2
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 28 de fevereiro de 2017
Assunto(s):Bioquímica celularPróstataNeoplasias da próstataÁcidos docosa-hexaenoicosMelatonina
Resumo
A próstata é uma glândula regulada por esteroides sexuais e a influência de fatores exógenos, como a dieta, ainda não está elucidada. Estudos indicam que, além da quantidade, a qualidade dos lipídios pode influenciar a homeostase intracelular promovendo a carcinogênese. Além disso, células tumorais prostáticas têm seu metabolismo energético alterado com preferência pela oxidação de ácidos graxos em detrimento da via glicolítica. O ácido docosahexaenóico (DHA) é um ácido graxo polinsaturado É-3 (PUFA) essencial e sua relação com o câncer de próstata ainda é controversa. Isto porque estudos mostram uma significativa concentração de DHA em tumores de próstata, enquanto outros têm investigado seu potencial terapêutico por aumentar o estresse oxidativo pela via mitocondrial e levar à morte celular. Entretanto, sua ingestão também ocorre em condições normais pela dieta e os efeitos do DHA em células prostáticas não transformadas podem envolver mecanismos que alteram a biologia da glândula. A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal que detém propriedades antimitogênicas, antioxidantes e parece interferir no aporte de ácidos graxos na célula. Esta indolamina pode atravessar a membrana plasmática e atuar diretamente sobre espécies reativas de oxigênio, como também influenciar positivamente a fisiologia mitocondrial. Tendo este panorama, o objetivo deste trabalho é determinar se o DHA afeta a proliferação e sobrevivência de células humanas prostáticas normais, a homeostasia mitocondrial e por quais mecanismos, bem como a participação da melatonina nesses processos. A linhagem PTNA1 será estudada em condição normal (C), com melatonina (M), com DHA (DHA) e ambos (DHA+M). Primeiramente será determinada a concentração de DHA que afeta o estado redox intracelular. Em seguida serão testadas dosagens fisiológicas, suprafisiológicas e farmacológicas de melatonina para o estudo da sua propriedade antioxidante frente ao DHA, sendo o luzindol utilizado como antagonista dos receptores de membrana MT1 e MT2. Estas padronizações serão monitoradas pelos testes viabilidade por exclusão com Trypan Blue, proliferação celular por MTT e pela razão GSH/GSSG. Os níveis intracelulares de melatonina serão determinados por HPLC-UV. O consumo de oxigênio e da atividade dos complexos respiratórios serão determinados em mitocôndrias isoladas em oxígrafo e o potencial de membrana mitocondrial pelo método da safranina O. Os níveis de peróxido de hidrogênio serão mensurados pelo método com Amplex Red e o radical superóxido pelo ensaio com MitoSOX, ambos em espectrofotômetro de fluorescência. O perfil antioxidante será determinado por ensaios bioquímicos para atividade da Catalase, Glutationa peroxidase, Superóxido desmutase e Glutationa-S-transferase. A lipoperoxidação será estimada pelos níveis de MDA. A avaliação da via de sobrevivência celular será feita por Western Blotting para AKT, pAKT, mTOR e pmTOR. Esta técnica também será aplicada para análise de receptores MT1 na fração mitocondrial. O exame ultraestrutural será realizado por microscopia eletrônica de transmissão em cortes ultrafinos em historesina. Desta forma, este estudo fornecerá melhor compreensão dos mecanismos envolvidos na sobrevivência de células prostáticas frente aos PUFAs e ao tratamento com MLT. (AU)

Relação da adiposidade visceral, hepática e óssea com a densidade mineral óssea e ocorrência de fratura no Diabetes melito tipo 1

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Francisco José Albuquerque de Paula
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/15864-3
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2017
Assunto(s):AdiposidadeMedula ósseaDiabetes mellitus tipo 1OsteocalcinaOsteoporose
Resumo
Até recentemente, atribuía-se ao osso apenas o papel de depósito mineral e de suporte mecânico. Da mesma forma, o tecido adiposo era considerado pouco ativo metabolicamente e sem influência na regulação da utilização de energia. Nas últimas décadas, evidências têm revelado importante papel interativo entre os tecidos ósseo e adiposo na regulação do metabolismo energético e mineral. Por esta razão, surgiu um grande interesse no estudo das interações entre o metabolismo energético e ósseo, bem como da associação entre diabetes melito (DM) e a osteoporose. A interação entre o tecido adiposo e o ósseo ocorre, em parte, por meio da leptina. Esta adipocitocina, secretada pelo tecido adiposo, tem complexa ação central e periférica sobre os osteoblastos, inibindo ou estimulando a formação óssea, respectivamente. Por sua vez, a osteocalcina, peptídeo sintetizado pelos osteoblastos está relacionado com o aumento da sensibilidade à insulina e da secreção deste hormônio pelo pâncreas. Estudos também demostram que a insulina age sobre aos osteoblastos, ligando-se a receptores existentes na superfície destas células, promovendo a formação óssea. Além disso, outro aspecto relevante é o compartilhamento da origem entre osteoblastos e adipócitos a partir de uma mesma célula mesenquimal. Assim, a presente proposta pretende avaliar a qualidade e quantidade de massa óssea e a interação entre o metabolismo ósseo e o energético em indivíduos com DM do tipo 1 (DM1), indivíduos DM1 submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e indivíduos não diabéticos. (AU)

Sinalização parácrina mediada por microvesículas e proteínas entre células ósseas e endoteliais durante o desenvolvimento e regeneração do tecido ósseo

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Willian Fernando Zambuzzi
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:14/22689-3
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2019
Assunto(s):Células endoteliaisRemodelação ósseaAngiogêneseRegeneração óssea
Resumo
O sistema esquelético de mamíferos abriga um conjunto de células que, de maneira hierárquica, sustentam a formação óssea ao longo da vida. Neste contexto, sabemos que a osteogênese é indispensável para a renovação do osso, bem como a consolidação de fratura através de mecanismos regenerativos; sabemos que estes processos frequentemente diminuem com o progresso da idade, levando à perda de massa óssea e ao aumento da incidência de fraturas. Atualmente, defeitos ósseos constituem um problema de saúde pública, quando a expectativa de vida da população tem aumentado significantemente. Reconstruir o tecido perdido é um dos grandes desafios de cirurgiões na área, muitas vezes necessitando da aplicação de um biomaterial que permita reparo funcional do tecido perdido. A despeito de sua importância médica, social e econômica, poucos avanços têm sido alcançados quanto às metodologias de bioanálise capazes de ranquear novas terapias. Atualmente, sabemos que o desenvolvimento e regeneração do osso é um evento complexo e orquestrado por mecanismos parácrinos de sinalização intercelulares mostrando que a osteogênese está acoplada à angiogênese graças aos elegantes trabalhos liderados pelo Prof. R. H. Adams, do Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, publicados recentemente na Nature. Estes trabalhos justificam nosso interesse em estudar o crosstalk entre as linhagens osteogênicas e endoteliais, ressaltando a importância em se conhecer o repertório de moléculas secretadas ora pelos osteoblastos, ora pelas células endoteliais, e regentes (em conjunto) desses efeitos parácrinos durante a remodelação óssea. Neste contexto, o projeto em tela irá atacar: 1. A inter-relação entre células ósseas e endoteliais - avaliando proteínas secretadas e vesículas extracelulares neste contexto; 2. Caracterização de um tecido equivalente funcional de vaso sanguíneo e seu impacto em osteoblastos e osteoclastos; 3. Verificar, através dos biomarcadores listados nos objetivos anteriores, sua conservação durante o desenvolvimento embrionário intramembranoso e endocondral; 4. O mapeamento angiogênico acoplada à osteogênese durante a regeneração tecidual do osso alveolar. Neste projeto, celebramos a participação de pesquisadores de reconhecido saber da literatura mundial na área, tais como: Prof. Anna Teti (Itália, expert em metabolismo energético de células ósseas e características moleculares que determinam o fenótipo de osteoblastos, osteoclastos e osteócitos), Prof. Hans van Leeuwen (Holanda, expert em análise de microvesículas extracelulares) e Prof. Suvro Chartjee (Índia, expert em células endoteliais, Shear-Stress e NO signaling). Esta assembleia de pesquisadores internacionais é fruto do INTERBONE, onde o Prof. Willian Zambuzzi (proponente deste projeto) integra como pesquisador principal, desde 2011. Assim, dentre os resultados esperados para este projeto, destacamos: 1. Implantação no Instituto de Biociências - UNESP, linha de pesquisa em tecidos mineralizados, com equipamentos multiusuários, capazes de atender a essa comunidade; 2. Integração multidisciplinar, alavancando o impacto de nossas publicações; 3. Manutenção de parcerias nacionais e internacionais, contribuindo para intercâmbios e formação de nossos alunos de graduação e pós-graduação; 4. Contribuição com resultados que poderão ser explorados no âmbito de pesquisas aplicadas. (AU)

Influência do chá verde no metabolismo energético cardíaco de ratos expostos à doxorrubicina

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Paula Schmidt Azevedo Gaiolla
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/14832-3
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Insuficiência cardíaca
Resumo
A Doxorrubicina ou Adriamicina é um antibiótico da classe das Antraciclinas utilizada como agente quimioterápico potente no tratamento de vários tipos de câncer. Entretanto, apresenta efeitos indesejáveis, como a cardiotoxidade. Cada dose de doxorrubicina administrada pode iniciar lesão cardíaca que piora de forma cumulativa. Diferentes mecanismos envolvidos na cardiotoxicidade têm sido propostos, como alterações no metabolismo energético cardíaco. Portanto, são necessários estudos de compostos que possam atenuar a lesão. Após a água, o chá verde (CamelliaSinensis) é a bebida mais consumida no mundo. As propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antiapoptóticas do chá verde são potencialmente benéficos em conter o processo de remodelação. O objetivo do trabalho é avaliar se o extrato de chá verde atenua a remodelação cardíaca induzida pela doxorrubicina, por meio da avaliação do metabolismo energético e suas repercussões na forma, tamanho, geometria e função cardíaca. Para tanto serão utilizados 60 ratos Wistar divididos em 4 grupos grupo C (n=15) - controle; DOX (n=15) (ração padrão + DOX intraperitoneal); CCV (n=15) (ração adicionada de extrato de chá verde + solução salina intraperitoneal); DOX-CV (n=15) (ração adicionada de extrato de chá verde + DOX intraperitoneal), serão estudados 48 horas após a administração da doxorrubicina. Ao final das 48 horas, esses animais serão estudados por meio de ecocardiografia, dosagens bioquímicas de enzimas do metabolismo energético e western blot para avaliação do PPAR alfa, PGC-1 alfa. (AU)

Geração e manutenção de camundongos com deleção específica de STAT3 ou ERK2 em neurônios SF1 do VMH

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Lucila Leico Kagohara Elias
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:15/21210-9
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Vinculado ao auxílio:14/17248-8 - Participação de STAT3 e ERK em neurônios SF1 do hipotálamo sobre os efeitos do estradiol e da leptina na homeostase energética, AP.R
Assunto(s):HipotálamoEndocrinologia
Resumo
A ingestão alimentar e o peso corporal são controlados por diversos fatores cuja integração contribui para a homeostase energética. O hipotálamo é um importante centro de convergência e integração dos sinais relacionados ao estado energético, ele contém vários núcleos envolvidos no controle da ingestão alimentar, incluindo o núcleo arqueado (ARC), o núcleo hipotalâmico ventromedial (VMH), a área hipotalâmica lateral (LHA), o núcleo paraventricular (PVN) e o núcleo dorsomedial (DMH). O VMH é um sítio importante de regulação do peso corporal e homeostase energética. Um dos genes expressos no VMH é o fator esteroidogênico 1 (SF1) que participa da homeostase energética principalmente por modular o gasto energético. Alguns trabalhos sugerem que a sinalização da leptina no VMH desempenha um papel importante na mediação do tônus simpático do VMH para tecidos periféricos. A leptina é um hormônio derivado de adipócitos que age no sistema nervoso central inibindo a ingestão alimentar e aumentando o gasto energético. Os receptores de leptina no hipotálamo são conhecidos por sinalizarem via mecanismos distintos, incluindo o transdutor de sinal e ativador de transcrição-3 (STAT3) e quinase regulada por sinalização extracelular (ERK). A STAT3 tem um papel crucial no controle da ingestão alimentar e do gasto energético. A via SHP-2/ERK também é importante para mediar os efeitos da leptina. Os hormônios gonadais também participam na regulação da ingestão alimentar e do peso corporal. O estradiol (E2) exerce suas ações no balanço energético por meio da ativação de vias de sinalização, como as vias da PI3K, ERK e STAT3. Sabe-se que os neurônios do VMH expressam altos níveis de Er±, sendo esta região considerada um locus crítico da ação do estradiol na regulação do balanço energético, assim como da ação da leptina. Porém pouco é conhecido sobre as vias de sinalização ativadas por esses hormônios nos neurônios do VMH para exercer suas ações no controle energético. Assim, o presente trabalho busca investigar a importância da via de sinalização da STAT3 e da ERK em neurônios SF-1 do VMH, no metabolismo energético, mediados pelos hormônios leptina e estradiol. Para atingir esses objetivos, serão utilizados camundongos com deleção específica de STAT3 ou ERK2 em neurônios SF1 do VMH. Para tal finalidade será utilizado o sistema cre/lox, por meio de cruzamentos de camundongos STAT3flox/flox com SF1-cre(cre/+) para obtenção de animais SF1- cre(cre/+);STAT3flox/flox (animais de estudo) e STAT3flox/flox (animais controles) ou camundongos ERKflox/flox com SF1-cre(cre/+) para obtenção de animais SF1-cre(cre/+);ERKflox/flox (animais de estudo) e ERKflox/flox (animais controles). (AU)
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