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Melatonina e a regulação do metabolismo energético: estudos epidemiológicos

Processo:16/17127-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Saúde Coletiva - Epidemiologia
Pesquisador responsável:José Cipolla Neto
Beneficiário:
Pesquisador visitante: Arne James Lowden
Instituição do pesquisador visitante: Stockholm University (Suécia)
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/50457-0 - Melatonina e a regulação do metabolismo energético: estudos básicos, clínicos e epidemiológicos, AP.TEM
Assunto(s):NeuroendocrinologiaTrabalho noturnoMelatoninaDesenvolvimento fetalMetabolismo energéticoIntercâmbio de pesquisadores
Resumo
Efeito epigenético em distúrbios metabólicos em filhos de mães que trabalham à noite. O risco de desenvolver distúrbios metabólicos tem aumentado na sociedade e é bastante comum entre jovens hoje em dia. Esse projeto parte do pressuposto que esses distúrbios entre as crianças e adolescentes estão relacionados à saúde materna e à exposição ao turno noturno de trabalho durante a gravidez. Modelos animais têm sugerido que a exposição à luz durante o trabalho noturno tem um impacto negativo sobre a programação (estrutura, metabolismo e fisiologia) dos órgãos vitais no feto capaz de gerar danos permanentes. Uma possível explicação tem sido proposta para a associação entre a exposição à luz durante a noite e a secreção de melatonina envolvida na programação genética de órgãos, o que poderia levar a doenças ao longo da vida. Por meio do acompanhamento de filhos de mães que durante a gravidez teriam sido expostas ao trabalho noturno, o presente estudo visa compreender como o ambiente ao qual o feto está exposto precocemente pode causar distúrbios metabólicos durante a infância e adolescência. A coorte de nascimento nacional dinamarquesa coordenada pelo SSI (Statens Serum Institut) convidou todas as mulheres grávidas na Dinamarca no período entre 1997-2002 para participar de um estudo onde condições de vida e estado de saúde foram investigadas. O trabalho noturno foi investigado no primeiro ano da coorte. O objetivo do projeto é analisar se as doenças metabólicas na infância (ou seja, obesidade e diabetes), na faixa de 11 a 14 anos, estão relacionadas à exposição turnos da mãe. Em resumo, o projeto está destacando o desenvolvimento fetal e como diferentes exposições à luz na vida ativa durante a gravidez pode afetar o desenvolvimento metabólico da descendência. Em uma sociedade na qual distúrbios metabólicos estão aumentando devido a um estilo de vida ocidental e que funciona 24 horas, ininterruptamente, muitas pessoas continuarão a ser expostas ao trabalho noturno. É importante investigar os riscos ocupacionais dos horários de trabalho para propor ações de promoção da saúde dos trabalhadores. (AU)

Investigação dos mecanismos de toxicidade na acidemia metilmalônica - avaliação da bioenergética e estresse oxidativo celular, bem como das vias de sinalização envolvidas e potenciais estratégias de proteção

Processo:15/25541-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:César Augusto João Ribeiro
Beneficiário:
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesq. associados:

Tiago Rodrigues ; Alexandre Umpierrez Amaral ; Carlos Alberto da Silva ; MOACIR WAJNER ; Estela Natacha Brandt Busanello ; Daniel Carneiro Carrettiero

Assunto(s):Estresse oxidativoErros inatos do metabolismoMetabolismo energético
Resumo
As doenças do metabolismo de ácidos carboxílicos são distúrbios hereditários relativamente frequentes em crianças hospitalizadas, com uma prevalência de 1:1.000 recém-nascidos em seu conjunto. Os pacientes afetados acumulam em seus tecidos e líquidos biológicos ácidos orgânicos específicos e apresentam severa disfunção principalmente em órgãos altamente dependentes de energia, tais como cérebro e coração. Estas doenças são causadas pela deficiência severa ou ausência de atividade de enzimas ou proteínas de transporte e compreendem as acidemias orgânicas e os defeitos da oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Sem tratamento adequado, um grande número desses pacientes tem desenlace fatal ainda no primeiro ano de vida, enquanto que os que sobrevivem aos estágios iniciais apresentam um grau variável de sequelas. Tendo em vista que a patogênese do dano tecidual nessas doenças é pouco conhecida, o objetivo deste projeto é investigar, através da avaliação do metabolismo energético e da homeostase redox, que são sistemas fundamentais para o desenvolvimento e funcionamento celular, os efeitos neurotóxicos dos compostos acumulados na acidemia metilmalônica, propiônica e isovalérica isoladamente ou em situação de hiperamonemia, bem como desenvolver modelo celular dessa doença, através do silenciamento da expressão da enzima envolvida nessa via metabólica em linhagens de células neurais. Pretendemos, assim, contribuir para o entendimento das bases celulares e moleculares nessa patologia, bem como caracterizar possíveis alvos terapêuticos , propondo estratégias de proteção com base na elucidação dos mecanismos patogênicos da degeneração celular nesta doença. (AU)

Participação do fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) no estresse oxidativo, nos mediadores inflamatórios, no metabolismo energético, na apoptose e alterações morfológicas e funcionais cardíacas associadas à suplementação de Vitamina D em ratos

Processo:16/19375-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
Pesquisador responsável:Sergio Alberto Rupp de Paiva
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesq. associados:

Marcos Ferreira Minicucci ; Leonardo Antonio Mamede Zornoff ; Bertha Furlan Polegato ; Priscila Portugal dos Santos ; Paula Schmidt Azevedo Gaiolla

Assunto(s):Vitamina DHiperfosfatemiaClínica médica
Resumo
A deficiência/insuficiência de vitamina D tem se tornado problema de saúde pública. Adicionalmente, tem-se incentivado o uso indiscriminado desta vitamina. Suplementação de vitamina D acarreta estresse oxidativo, inflamação, apoptose, altera o metabolismo energético e a morfologia e função cardíaca. Além disso, a suplementação de vitamina D aumenta a concentração sérica de fósforo e a hiperfosfatemia estimula a liberação do fator de crescimento de fibroblasto-23 (FGF-23). O aumento do FGF-23 está associado à remodelação cardíaca. A diminuição da fosfatemia, pelo hidrocloreto de sevelamer, pode atenuar as alterações cardíacas promovidas pela suplementação de vitamina D. Assim, o objetivo deste trabalho é verificar se o tratamento com hidrocloreto de sevelamer diminuiria a concentração de FGF-23 e, consequentemente, atenuaria a remodelação cardíaca, decorrente da suplementação de vitamina D. Serão utilizados 80 ratos machos da raça Wistar alocados em quatro grupos: 1) Grupo controle alimentado com ração padrão (C, n=20); 2) Grupo controle + 3% de hidrocloreto de sevelamer (S, n=20); 3) Grupo vitamina D com adição de 10.000UI de colecalciferol/kg de ração (VD10, n=20); 4) Grupo vitamina D com adição de 10.000UI + 3% de hidrocloreto de sevelamer (VD10-S, n=20). Após quatro meses, esses animais serão submetidos à avaliação ecocardiográfica e posteriormente à eutanásia com coleta de material biológico para realização das análises histológicas, bioquímicas e moleculares. (AU)

Pamidronato atenua o estresse oxidativo e as modificações no metabolismo energético, mas piora a função cardíaca na cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina em ratos

Processo:16/25290-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:Bertha Furlan Polegato
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Resumo
Introdução: A cardiotoxicidade é o principal efeito colateral da doxorrubicina. Os mecanismos envolvidos na gênese da cardiotoxicidade são múltiplos e a descoberta de novos métodos de atenuar a cardiotoxicidade é essencial. Estudos recentes mostraram que os bifosfonados podem diminuir o estresse oxidativo. Portanto, o objetivo do estudo foi avaliar o efeito do pamidronato na prevenção da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina. Métodos: Foram utilizados 64 ratos Wistar machos, alocados em quatro grupos: controle (C), pamidronato (P), doxorrubicina (D) e doxorrubicina/pamidronato (DP). Os animais dos grupos P e DP receberam injeção de pamidronato (3mg/kg, IP). Após 24 horas, os animais dos grupos D e DP receberam injeção de doxorrubicina (20mg/kg, IP). Quarenta e oito horas após a injeção de doxorrubicina os animais foram submetidos à eutanásia. Foram realizados ecocardiograma, estudo do coração isolado e análises bioquímicas. Resultados: Doxorrubicina induziu cardiotoxicidade evidenciada por ativação de metaloproteinase de matriz (MMP)-2, dano oxidativo e alterações no metabolismo energético do miocárdio. Pamidronato não inibiu ativação de MMP-2, mas atenuou o dano oxidativo e melhorou o metabolismo energético. Em relação à função cardíaca, o grupo DP apresentou diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo ao ecocardiograma e diminuição da +dP/dt no estudo do coração isolado quando comparado aos outros grupos. O mesmo grupo apresentou hipocalcemia. Conclusões: Apesar de melhorar o estresse oxidativo e o metabolismo energético no coração, o pamidronato piorou a função sistólica nos ratos tratados com doxorrubicina, não devendo ser recomendado o uso em conjunto das duas medicações. (AU)

Impacto da inibição do fator de transcrição IRX3 nos neurônios AgRP ou POMC no metabolismo energético

Processo:16/18908-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Licio Augusto Velloso
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Young-Bum Kim
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Local de pesquisa: Harvard University, Boston (Estados Unidos)
Assunto(s):ObesidadeMetabolismo energético
Resumo
Recentes estudos vem mostrando que dietas ricas em gordura (HFD) promovem obesidade não só pelo valor calórico ingerido, mas também pelo dano aos circuitos neuronais hipotalâmicos que são relacionados ao controle corporal da homeostase energética. O fator de transcrição IRX3 modula a expressão da expressão do FTO, e estes estão relacionados ao desenvolvimento da obesidade. De outro modo, o efeito do consumo de dieta rica em gordura na regulação da expressão do IRX3 no hipotálamo é pouco entendido. Resultados previamente obtidos durante o desenvolvimento do projeto 2014/07496-4 (Papel do fator de transcrição IRX3 na indução de neurogênese hipotalâmica em camundongos adultos), mostrou-nos que o IRX3 está localizado em neurônios AgRP e POMC. Nós também observamos que o consumo de HFD resulta na redução da expressão do IRX3 hipotalâmico, e isto é acompanhado com um aumento da expressão do FTO. O jejum é também capaz de modular a expressão do IRX3 no hipotálamo. A inibição hipotalâmica lentiviral do IRX3 mediada por injeção bilateral no núcleo arqueado em animais submetidos a HFD gerou um aumento da massa corporal, particularmente de tecido adiposo (mensurado por DEXA). Estes animais também apresentaram aumento no consumo alimentar, e nenhum mudança na atividade física espontânea e no consumo de oxigênio. A inibição no hipotálamo do IRX3 aumento a expressão do FTO, mas também dos neuropeptídeos AgRP e CART. A inibição da expressão do IRX3 no hipotálamo exacerba o ganho de peso. Consistente com os resultados descritos anteriormente, nós gostaríamos de entender o impacto da inibição seletiva do IRX3 em neurônios AgRP e POMC utilizando camundongos Cre recombinantes para o controle dos promotores de AgRP e POMC. (AU)

Regulação epigenética da expressão de PGC-1a no fígado de ratos submetidos à reprogramação metabólica por excesso fetal de glicocorticóides

Processo:16/22605-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):EndocrinologiaGlucocorticoidesDesenvolvimento fetal
Resumo
O PGC-1a (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma, Coactivator 1 Alpha) é um regulador extremamente versátil do metabolismo energético. Este co-ativador de fatores de transcrição estimula a biogênese mitocondrial no músculo esquelético, a termogênese adaptativa no tecido adiposo marrom e a expressão de enzimas gliconeogênicas no fígado. Estas diversas ações do PGC-1a são decorrentes da sua capacidade de regular a atividade de um grande número de fatores transcricionais, dentre estes PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) a e b, ERRa (Estrogen Receptor-Related a), FoxO1 (Forkhead Box O1), HNF4a (Hepatocyte Nuclear Factor 4a) e NRF1 (Nuclear Respiratory Factor 1). Do ponto de vista de seu controle transcricional, o gene PPARGC1A - codificador de PGC-1a - é reprimido por metilação do promotor mediada pela DNMT3. Apesar desta regulação já estar caracterizada, não se sabe se ela assume papel relevante para a programação de distúrbios metabólicos na vida adulta. Dados prévios de nosso laboratório mostram que a programação materno fetal impressa por excesso de glicocorticóides (GCs) na vida intrauterina se caracteriza por uma incapacidade hepática de aumentar a expressão de enzimas da gliconeogênese e do PGC-1a, quando da exposição a jejum prolongado. Objetivos: O objetivo deste projeto é analisar a metilação do DNA do promotor de PPARGC1A no fígado de ratos controle e de ratos submetidos à exposição intrauterina à dexametasona (DEX). Também analisaremos a expressão enzimas responsáveis pela metilação de citosinas, as DNA metil-transferases (DNMT1, 3A e 3B). Métodos: Serão usados ratos Wistar machos nascidos de mães tratadas ou não tratadas com DEX durante o último terço da gestação (14°-19° dias) (respectivamente DEX e CTL). Após o nascimento, as proles serão eutanasiadas no primeiro dia de lactação, no desmame e após 90 dias de vida. O tecido hepático será removido e usado para qPCR e western blot de DNMT1, 3A e 3B e PGC-1a. A análise de metilação do promotor do gene PPARGC1A será feita porenriquecimento de fragmentos de DNA associados a proteínas com domínio de ligação à citosina metilada e amplificação dos fragmentos com primers específicos. Será utilizado o kit Methyl Hunter para enriquecimento do DNA metilado e qPCR para análise dos fragmentos de promotor. (AU)

Dinâmica mitocondrial e transporte de Ca2+: implicações bioenergéticas

Processo:16/06186-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência: 05 de dezembro de 2016 - 19 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Alicia Juliana Kowaltowski
Beneficiário:
Anfitrião: Orian Shirihai
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of California, Los Angeles (UCLA) (Estados Unidos)
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):Transporte de cálcioDinâmica mitocondrialMetabolismo energético
Resumo
Há várias evidências na literatura de que há uma ligação entre estado nutricional, morfologia e dinâmica mitocondriais, sinalização por cálcio e eficiência bioenergética. Um ponto específico e central não investigado ainda é se mudanças de morfologia mitocondrial podem por si só alterar a captação mitocondrial de cálcio. Esse projeto visa estudar efeitos da morfologia mitocondrial no transporte de cálcio por essa organela. (AU)

Análise do metabolismo energético e oxidativo de células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de pacientes sépticos

Processo:16/13855-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Reinaldo Salomão
Beneficiário:
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/20401-4 - Sepse: integrando a pesquisa básica e a investigação clínica II, AP.TEM
Assunto(s):InfectologiaFosforilação oxidativaSepseMetabolismo energético
Resumo
Sepse é a principal causa de óbito em UTI e pode ser definida como uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção, o que causa disfunção orgânica. Dados recentes apontam que respostas tanto pró-inflamatórias como anti-inflamatórias ocorrem simultaneamente e desde o início do quadro séptico. E diversos estudos mostram a importância do metabolismo energético na regulação da resposta imune, que atua inclusive de forma a orientar a função e o destino celular. Diferentes células das respostas inata e adaptativa, por exemplo, quando ativadas trocam a fosforilação oxidativa pela glicólise aeróbia, fenômeno conhecido como efeito Warburg e regulado por HIF (fator de transcrição induzido por hipóxia). Dados já obtidos pelo nosso grupo apontam para alterações no metabolismo celular e mostram mudanças na expressão de proteínas de vias metabólicas no plasma de pacientes sépticos. Assim, o objetivo desse projeto é analisar como a função mitocondrial e o metabolismo celular estão alterados em células mononucleares de sangue periférico (PBMC) de pacientes sépticos. Será efetuada análise proteômica nas amostras de PBMC indivíduos sépticos e sadios, com foco em proteínas relacionadas ao metabolismo celular; e a validação será feita por western blotting. Para verificar se há transição do metabolismo para glicólise aeróbia serão dosados lactato e NAD+ nessas células, e também será feita análise da expressão de genes relacionados a HIF por PCR array. Esse estudo contribuirá na compreensão dos eventos celulares que regulam a imunomodulação na sepse, auxiliando na busca por terapias efetivas e novos métodos diagnósticos. (AU)

Efeitos da ausência da melatonina maternal durante a gestação e lactação sobre o sistema neuroimune da prole

Processo:16/18941-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:José Cipolla Neto
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Paul J Lucassen
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Amsterdam (UvA) (Holanda)
Assunto(s):NeurofisiologiaCitocinasCorticosteronaMelatoninaNeurogênese
Resumo
A glândula pineal é responsável pela sincronização dos ritmos biológicos ao ciclo ambiental através da síntese circadiana e noturna de melatonina. Durante a gravidez, o feto, cuja glândula pineal não sintetiza melatonina, é exposto ao ritmo de melatonina materna, e assim, indiretamente, a informação do ciclo claro-escuro. O ritmo da melatonina maternal é um importante sinal para a geração e / ou sincronização dos ritmos circadianos do feto. A exposição da luz constante durante a noite leva a supressão/diminuição de melatonina plasmática. Gestantes que trabalham de turno estão expostas a ruptura do ciclo claro-escuro e consequente diminuição da síntese de melatonina, repercutindo na sincronização do feto e trazendo consequências negativas para sua saúde e de sua progênie (i.e. alterações no metabolismo energético).Nossos resultados sugerem que ausência de melatonina materna durante a gravidez ou lactação modifica o desenvolvimento somático e neurológico da prole, evidenciando uma vulnerabilidade do sistema nervoso em desenvolvimento a ausência de melatonina e levando a alterações cognitivas e emocionais na vida adulta. A restauração do ritmo de melatonina materno elimina esses efeitos. O próximo passo será elucidar por quais mecanismos esse processo ocorre. A melatonina é uma molécula multifacetada que atua como modulador endócrino, imunomodulador e antioxidante. Sua ausência pode ter efeitos de longo prazo na prole. Entretanto, ainda é desconhecido o efeito da hipomelatonina materna durante a gestação e lactação no desenvolvimento do sistema neuroimune e na neurogênese adulta. Nosso objetivo é avaliar se a diminuição/ausência de melatonina materna pode levar a alterações em vias do sistema neuroimune que tem papel em moldar o neurodesenvolvimento, subsequentemente alterando sua função e comportamento. Nosso foco será particularmente na neurogênese adulta, glicocorticóides e na atividade das células neuroimunes no hipocampo. (AU)

Avaliação da sinalização da insulina e o efeito da ativação anti-inflamatória colinérgica no fígado da prole de mães obesas

Processo:16/18920-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Marcio Alberto Torsoni
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira, SP, Brasil
Assunto(s):ObesidadeFígadoSinalização celularInflamaçãoInsulinaDieta hiperlipídica
Resumo
A obesidade tornou-se uma epidemia global e está relacionada a um quadro inflamatório crônico e subclínico. Resultado da combinação de diversos fatores, o aumento da adiposidade corporal pode levar à muitos efeitos deletérios, influenciando inclusive o metabolismo energético e hormonal da prole. O sistema imune e os processos inflamatórios são fundamentais para a defesa do organismo frente à patógenos e condições adversas. O controle fino da resposta anti-inflamatória é realizado pela via anti-inflamatória colinérgica. Quando o agonista do receptor nicotínico de acetilcolina liga-se à subunidade ±7 (±7nAChR) inicia-se uma cascata de sinalização envolvendo as proteínas JAK2/STAT3, que culmina na redução da produção de citocinas pró-inflamatórias. Entretanto, quando há deficiência na sinalização desta via, o controle da produção de moléculas inflamatórias fica prejudicado. Estudos mostram que proteínas denominadas serinas quinases estão envolvidas em cascatas de sinalização desencadeadas a partir de moléculas inflamatórias como os ácidos graxos livres. O produto da ativação das vias por elas mediadas são as citocinas pró-inflamatórias. Além disso, estas proteínas são capazes de alterar a fosforilação e/ou ativação de outras e causar danos na via de sinalização da insulina. As serinas quinases, JNK e IKK, quando ativas, são capazes de fosforilar em resíduos de serina os substratos do receptor de insulina IRS1/2 e impedir que estes enviem seu sinal adiante. Devido à ação central no controle do gasto energético e homeostase glicêmica, o bloqueio da sua sinalização pode levar danos metabólicos, caracterizando um quadro de resistência à insulina. Estudos mostram que a ativação da ±7nAChR pelo seu agonista exógeno, a nicotina, foi capaz de reduzir a inflamação e melhorar a sensibilidade à insulina em camundongos selvagens obesos mas não em obesos e knoukout para ±7nAChR. Estudos realizados pelo nosso grupo mostraram que a prole adulta de mães alimentadas por dieta hiperlipídica durante gestação e lactação apresenta hiperinsulinemia, maior acúmulo de gordura corporal e aumento de marcadores inflamatórios em relação à prole controle. Ainda, a prole mostrou maior ganho de peso e adiposidade até o 28º dia de vida em relação ao seu controle, além de menor conteúdo proteico da ±7nAChR e maior fosforilação de JNK após desafio com o agonista do receptor. Diante disso, nossa hipótese de estudo é que a prole de mães alimentadas com dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação apresentem danos na via anti-inflamatória colinérgica e que isto esteja relacionado com o desenvolvimento da resistência à insulina nesses animais. Para investigar a hipótese, filhotes machos de mães que se alimentaram de dieta hiperlipídica durante a gestação e lactação, com 28 dias serão avaliados quanto à expressão hepática de macrófagos por RT-PCR e imunofluorescência, conteúdo proteico de p-AKT após desafio com insulina por Western blot antes e/ou depois da exposição à substância inflamatória. (AU)
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