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Consórcio internacional de obesidade estudo piloto transversal de preditores de índice de massa corporal

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Julio Sérgio Marchini
Supervisor no exterior: Sai Krupa Das
Local de pesquisa: Tufts Medical Center (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Análise Nutricional de População
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/14217-4
Vigência: 02 de fevereiro de 2015 - 01 de setembro de 2015
Assunto(s):Metabolismo energéticoIsótopos estáveisObesidade
Resumo
A obesidade é um problema de saúde crescente em todo o mundo e trouxe consigo o aumento das taxas de doenças crônicas. Atualmente, não existem estudos multicêntricos dedicados a analisar os fatores únicos e comuns específicos que são barreiras para o controle de peso bem sucedido, e este estudo piloto será o primeiro desse tipo. Uma vez que a colaboração é estabelecida e documentada através deste estudo piloto, o consórcio vai procurar financiamento para estudos maiores adequadamente fundamentados na área de regulação energética e controle de peso.O objetivo deste estudo de viabilidade é a realização de um estudo piloto transversal de preditores do consumo e do gasto de energia, e determinar as barreiras para um controle de peso bem sucedido em cinco países (Brasil, China, Finlândia, Índia, Kuwait), com altas taxas de obesidade. Como parte deste trabalho, vamos utilizar uma metodologia comum em todos os locais e conduzir estudos-piloto relativos à validação de metodologia para medir a ingestão e o gasto energético. A hipótese central deste estudo é que será possível identificar fatores alimentares, comportamentais e de estilo de vida significativos em países que predizem a ingestão e o gasto energético. Fatores a serem avaliados que podem predizer a ingestão dietética incluem macronutrientes e variedade da dieta, a fome, padrões e comportamentos alimentares, o ambiente alimentar, e a frequência de comer fora. O gasto energético será avaliado por monitores de atividade física e os níveis de atividade auto-relatados, bem como pelo método de água duplamente marcada. Como parte deste trabalho, vamos utilizar uma metodologia comum em cinco países e conduzir estudos-piloto relativos à validação de metodologia para medir a ingestão e o gasto energético. (AU)

Função dos neurônios hipotalâmicos AgRP/NPY no controle do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide em camundongos alimentados e jejuados

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Lucila Leico Kagohara Elias
Local de pesquisa: Harvard University, Boston (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/20704-5
Vigência: 01 de janeiro de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):Neuroendocrinologia
Resumo
De acordo com a Organização Mundial de Saúde a obesidade se tornou uma epidemia global e o número de indivíduos obesos continua crescendo. Portanto, a elucidação das vias cerebrais que regulam a ingestão de alimento e o gasto energético torna-se crucial para estabelecimento de tratamentos e terapias eficazes contra a obesidade. O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (HHT), composto por neurônios do núcleo paraventricular (PVN) que produzem e secretam o hormônio liberador de tireotrofina (TRH), que modulam a produção hipofisária do hormônio estimulante da tireoide (TSH), que por sua vez regula os níveis circulantes do hormônio tireoidiano (TH), é um componente-chave na regulação do metabolismo basal, do gasto energético e da temperatura corporal. Sabe-se que o estresse nutricional, como a restrição calórica por longo prazo, modula o eixo HHT, levando a uma queda nos níveis de TH, secundária a uma queda nos níveis de leptina. Em um estudo recente, utilizando camundongos com deleção seletiva da expressão do gene que codifica o neuropeptídeo (NPY) e o receptor da melanocortina do tipo 4 (MC4R), o grupo do Dr. Hollenberg demonstrou que a redução dos níveis circulantes de TH induzida pelo jejum é controlada por ambos, NPY e MC4R, via supressão central do eixo HHT e via metabolismo do HT através do fígado. O núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo contém neurónios que expressam tanto NPY/Proteína relacionada ao Agouti (AgRP; antagonista do MC4R) como a proopiomelanocortina (POMC), o precursor do hormônio estimulante de melanócito alfa (±MSH; agonista do MC4R). No presente estudo nós pretendemos investigar se neuropeptídios AgRP/NPY do ARC são o subconjunto de neurônios necessários para a supressão do eixo HHT induzida pelo jejum. (AU)

Estudo da regulação da atividade da AMPK em amígdala de animais controles e possíveis efeitos na ingestão alimentar e gasto energético

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Patrícia de Oliveira Prada
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/16724-0
Vigência: 01 de dezembro de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Proteínas quinases ativadas por ampMetabolismo energéticoNeurofisiologia
Resumo
A AMP-activated protein kinase (AMPK) é um sensor energético celular que regula o balanço energético no âmbito celular e no organismo como um todo. Diversos estudos têm demonstrado que a AMPK hipotalâmica participa do controle da ingestão alimentar em resposta a nutrientes e hormônios como insulina, leptina e grelina. O aumento da atividade da AMPK no hipotálamo está associado com o aumento da ingestão alimentar e sua inibição leva a redução da ingestão alimentar. Embora a maior parte dos estudos tivesse como foco a regulação da AMPK no hipotálamo, recentes evidências têm demonstrado que outras regiões do sistema nervoso podem contribuir para o controle do metabolismo energético e ingestão alimentar. Estas regiões incluem a amígdala que é parte integrante do sistema dopaminérgico de recompensa. Entretanto não há estudos demonstrando a expressão e regulação da atividade da AMPK nessa região. Nesse sentido, o primeiro e segundo objetivos do presente estudo são investigar a expressão da AMPK na região CeA da amígdala por immunoblotting e imuno-histoquímica; e investigar a fosforilação e a atividade da AMPK in vivo em amígdala em resposta a nutrientes como glicose, a hipoglicopenia induzida por 2-DG e a realimentação após jejum prolongado em animais controles. O terceiro objetivo é investigar se há alteração na fosforilação em Thr172 e a atividade da AMPK in vivo em resposta a hormônios como insulina e grelina em amígdala de animais controles. O quarto objetivo é investigar se o bloqueio (STO-609-inibidor de CaMKK e Compound C) e a ativação (AICAR) farmacológica por 7 dias da AMPK alteram a ingestão alimentar, peso corpóreo, adiposidade e gasto energético de animais controles pela modulação da fosforilação em Thr172 e da atividade dest enzima in vivo. De forma complementar e para aumentar a especificidade da inibição ou ativação, no quinto objetivo investigar se a inibição crônica da expressão da AMPK com siRNA ou pela injeção da forma constitutiva ativa da AMPK (adenovírus) na amígdala altera a ingestão alimentar, peso corpóreo, adiposidade, gasto energético e expressão de neuropeptídeos de animais controles. O sexto objetivo do projeto é investigar se o sistema melanocortina regula a ingestão alimentar e o peso corpóreo pela modulação da AMPK. (AU)

Técnicas de respirometria aplicadas ao estudo das necessidades energéticas de cães e gatos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Jaboticabal. Jaboticabal, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Aulus Cavalieri Carciofi
Anfitrião: Richard C Hill
Local de pesquisa: University of Florida (UF) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Clínica e Cirurgia Animal
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/13270-9
Vigência: 15 de novembro de 2014 - 14 de fevereiro de 2015
Assunto(s):Metabolismo energéticoEnergia
Resumo
Cães e gatos são animais carnívoros, com elevada necessidade de aminoácidos. O aproveitamento de carboidratos por estes animais já foi estudado, contudo existem informações que ainda não estão bem esclarecidas. Temos linha de pesquisa em metabolismo de carboidratos para cães e gatos, tendo sido este o tema de nossa Tese de Livre-docência. Além dos estudos de aproveitamento alimentar, com digestibilidade e fermentação intestinal de amidos, e respostas pós-prandiais com avaliação das resposta de glicose e insulina aos alimentos, que já temos conduzido, planejamos agora nos aprofundar nas respostas do metabolismos intermediário e termogênese induzidas por amidos. A necessidade do estudo se justifica em função de mais de 90% de cães e gatos serem atualmente alimentados com rações extrusadas, que apresentam por sua vez entre 25% e 60% de amido em suas composições. Temos já algumas publicações sobre as implicações da composição corporal (obesidade) e da composição da dieta (teores de proteína, amido e fibra) sobre o metabolismo de carboidratos, especificamente sobre as respostas de glicose e insulina de cães e gatos. O passo que pretendemos agora, mais importante e desafiador será compreender outros aspectos do metabolismo, especificamente a oxidação de carboidratos ou proteínas no metabolismo intermediário para obtenção de energia e sua influência sobre o gasto energético diário, incremento calórico (ou efeito termogênico do alimento), necessidade de energia líquida e, particularmente em felinos sobre a produção endógena de oxalato e o risco de formação de urólitos de oxalato de cálcio nesta espécie. As implicações destas informações são inúmeras, estendendo-se sobre melhor compreensão da gênese da obesidade, dislipidemias, processos de intolerância aos carboidratos e resistência à insulina, regulação do apetite, componentes do gasto energético diário e mesmo sobre como melhor estimar o valor de energia de um alimento em função de sua composição química. As técnicas de respirometria, com a quantificação da produção de gás carbônico e consumo de oxigênio por unidade de tempo são hoje o método ouro para estudo do metabolismo energético dos animais. É nosso objetivo nos capacitarmos a conduzir estudos deste tipo na Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias da UNESP, campus de Jaboticabal. Para nosso aprendizado e capacitação no tema, solicitamos período de três meses de estágio na University of Florida, sobre a supervisão do Prof. Dr. Richard Hill. O Dr. Hill é pessoa internacionalmente importante no estudo do metabolismo energético de cães com uso de respirometria. Ele está desenvolvendo pesquisas no momento e se prontificou a nos receber para acompanhar seus estudos e nos fornecer treinamento nas técnicas, procedimentos de cálculo e interpretação dos achados. (AU)

A mitocôndria como elemento central na resposta a estresses em plantas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Paulo Arruda
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Vegetal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/17634-5
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Metabolismo energéticoZea maysFatores de transcriçãoRegulação da expressão gênica
Resumo
A mitocondria desempenha papel central na respiração aeróbica e no metabolismo energetico em organismos complexos. O metabolismo energético mitocondrial por sua vez é a principal fonte de espécies reativas de oxigênio (ROS). Para lidar com a expressiva geração de ROS e suas consequencias nocivas para o metabolismo celular como um todo, a mitocôndria controla um potente aparato antioxidante com reflexos na propria mitocondria, no citoplasma e nas outras organelas celulares. Apesar de durante o processo evolutivo as mitocôndrias terem mantido seu próprio genoma, a maior parte das proteinas mitocondriais são codificadas pelo genoma nuclear, enquanto que o genoma mitocondrial codifica um pequeno numero de proteínas, incluindo parte daquelas envolvidas nos complexos da cadeia de transporte de eletrons (CTE). Assim, alterações no metabolismo mitocondrial ditadas pelos processos de diferenciação e desenvolvimento ou adaptação a condições ambientais adversas, requerem uma estreita comunicação entre a mitocôndria, o núcleo, e outros compartimentos celulares. Em plantas, os elementos regulatórios envolvidos nesse processo ainda são pouco conhecidos. Recentemente demonstramos que a superexpressão da proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP1) em plantas de tabaco (Nicotiana tabacum) induz o processo de biogênese mitocondrial, altera a morfologia mitocondrial e amplifica uma extensa resposta anti-estresses. Com isso as plantas superexpressando UCP1 apresentam significativa melhora na performnce biológica sob diversas condições de estresses abióticos. Neste projeto propomos identificar genes candidatos que interfiram na comunicação entre a mitocôndria e outros compartimentos celulares visando à produção de plantas de milho (Zea mays) mais resistentes a estresses abióticos. (AU)

Assinatura bioenergética e estresse oxidativo como marcadores da progressão do câncer de próstata

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Wagner José Fávaro
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/06128-1
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2015
Assunto(s):Neoplasias da próstataEstresse oxidativoMetabolismo energéticoPatologiaUrologia
Resumo
A morfologia e a fisiologia da próstata têm sido examinadas com particular atenção devido às diferentes lesões que atingem esse órgão, destacando-se o câncer prostático (CP). Diferentes estudos demonstraram a importância dos andrógenos e estrógenos no desenvolvimento e manutenção da glândula prostática, bem como indicaram que a ação conjunta desses hormônios e seus receptores podem deflagrar lesões prostáticas. As células tumorais enfrentam dois grandes desafios: como atender as demandas bioenergéticas e biossintéticas do crescimento e proliferação celular aumentados e, como empreender estratégias de adaptação metabólica para sobreviver a flutuações ambientais de disponibilidade de nutrientes e oxigênio quando o crescimento tumoral ultrapassa a capacidade de abastecimento da vascularização existente. Como todas as células neoplásicas são dependentes desta alteração metabólica, essas vias alteradas representam um importante alvo terapêutico. Ainda, o consumo de oxigênio pelas células tumorais pode estar relacionado diretamente com a geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), uma vez que essas são produzidas normalmente em doses baixas durante o processo de respiração celular. Esses fatos tornam o estudo da associação do CP, metabolismo energético, EROs e receptores de hormônios sexuais esteróides um importante avanço para o entendimento deste tipo de tumor, principalmente quando se relaciona esses eventos as condições basais e normais de uma célula. Assim, os objetivos gerais do presente estudo serão caracterizar e correlacionar o metabolismo energético, as enzimas formadoras de espécies reativas de oxigênio (EROs) e os receptores de hormônios sexuais esteróides como marcadores de relevância clínico-patológica e prognóstica para a classificação dos adenocarcinomas prostáticos de baixo, intermediário e alto graus. No presente trabalho serão utilizadas amostras prostáticas da zona periférica provenientes de 40 de pacientes, na faixa etária de 60 a 90 anos, com e sem diagnóstico de adenocarcinoma prostático, obtidas no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Amostras prostáticas de 10 pacientes serão provenientes de necropsia sem diagnóstico de lesão prostática e/ ou doença urológica. Em adição, as amostras prostáticas dos outros 30 pacientes serão provenientes de biópsia por agulha e/ ou prostatectomia radical. Os pacientes serão divididos em 4 grupos (10 pacientes cada): Grupo Normal (sem lesão), Grupo Adenocarcinoma de baixo grau (Escala de Gleason d 6); Grupo Adenocarcinoma de grau intermediário (Escala de Gleason 6 - 7) e Grupo Adenocarcinoma de alto grau (Escala de Gleason e 7). Posteriormente, as amostras prostáticas serão submetidas às análises histopatológicas e imunohistoquímicas. A partir do presente projeto espera-se obter maior conhecimento sobre o metabolismo energético e sua relação com as enzimas formadoras de EROs e receptores de hormônios sexuais, de modo que essas relações possam constituir uma importante ferramenta para o diagnóstico e seguimento de pacientes com câncer de próstata. (AU)

Estudos biofísicos, incluindo determinação da estrutura cristalográfica, do complexo carreador de piruvato mitocondrial (MPC)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/06954-9
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):BiofísicaBioquímicaProteínas da membrana
Resumo
Piruvato é o produto final da glicólise citosólica e tem um número de destinos intracelulares possíveis, sendo o principal deles a internalização mitocondrial. O transporte de piruvato através da membrana mitocondrial é um passo crítico no metabolismo energético e biossintético. Apesar de serem previstas a mais de 40 anos, somente recentemente é que as proteínas necessárias para esta atividade foram identificadas. Duas proteínas associadas à membrana mitocondrial interna (IMM), chamadas de MPC1 e MPC2, foram identificadas como as componentes essenciais para formação do complexo do transporte de piruvato em levedura (S. cerevisiae), Drosophila e humanos. Estas proteínas são preditas como possuindo três hélices transmembrana, com cada subunidade pesando 15 kDa. No entanto, de acordo com os dados relatados, acredita-se que o complexo funcional (formado pelas subunidades MPC1 e MPC2) tenha um peso molecular total de 150 KDa, como estimado por eletroforese não-desnaturante, indicando a possibilidade de uma formação de decâmeros. Embora as proteínas envolvidas no transporte de piruvato foram identificadas, questões tais como qual é a estequiometria correta entre as subunidades, quais são os papeis individuais de cada uma no complexo e quais são os determinantes moleculares do transporte do piruvato não foram abordados até o momento. A fim de contribuir na elucidação destas questões, o presente projeto propõe as caracterizações bioquímicas e biofísicas, juntamente com a possível determinação da estrutura do complexo MPC. Considerando-se que MPC é um complexo transmembrana, é de se esperar sérias dificuldades na expressão, purificação e estudos estruturais do complexo. Para ultrapassar estas dificuldades, a expressão heteróloga em levedura será empregue como o sistema de expressão escolhido, o que pode ajudar na correta localização, enovelamento e estabilidade do complexo MPC. Além disso, a determinação do detergente ou mistura de detergentes, que irá interromper a organização das membranas plasmática e das organelas, sem comprometer a estrutura terciária da proteína, também necessita de ser determinado. Nesse contexto, durante o ano de 2013 nosso laboratório gerou um conjunto de resultados preliminares bastante positivos que suportam a viabilidade desta proposta. Estudos bioquímicos e biofísicos (ultracentrifugação analítica, calorimetria por titulação isotérmica, ressonância plasmônica de superfície e microscopia eletrônica por coloração negativa ou em condições criogênicas) serão realizados no complexo MPC purificado, a fim de determinar o seu peso molecular e a estequiometria exacta e arquitetura geral. Como é frequentemente no caso produção de proteinas complexas em sistemas heterólogos, assim como para aumentar as chances de sucesso na cristalização, a escolha da construção correta é a chave entre o sucesso e o fracasso. Assim, genes sintéticos do complexo (MPC1 e MPC2) de dez organismos diferentes já foram comprados. Os estudos planejados e ensaios de cristalização serão realizados para as construções mais promissoras, seguido pela determinação da estrutura de cristal do complexo MPC. O projeto proposto, uma vez concluído com êxito tem um potencial para fornecer informações valiosas na compreensão primária dos mecanismos inerentes ao transporte do piruvato citosólico através da membrana mitocondrial. (AU)

A proteína ATM como importante regulador molecular da função mitocondrial e do metabolismo de glicose em células musculares

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola de Educação Física e Esporte de Ribeirão Preto (EEFERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Leonardo dos Reis Silveira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/10236-4
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Sistema musculoesqueléticoResistência à insulinaMetabolismo energético
Resumo
A resistência à insulina no músculo esquelético é uma característica em diabéticos. Recentemente, foi demonstrada uma forte associação entre deficiência de ATM e estresse oxidativo, uma condição favorável à instalação de doenças neurodegenerativas, oncogênicas e metabólicas. Sob estresse oxidativo, a transcrição do PGC1-± sofre redução, aumentando as evidências de que a ativação de Akt pode estar fortemente associada à indução de PGC1-±. Portanto, estamos propondo a hipótese de que a ATM possa regular a expressão de PGC1-± protegendo as células musculares contra o estresse oxidativo e a instalação da resistência à insulina. Para tanto, nos propomos a investigar o efeito da superexpressão e da redução na expressão de ATM na transcrição e no conteúdo da proteína PGC1-±, no consumo de oxigênio, na fosforilação de Akt, na captação de glicose e na expressão dos antioxidantes Sod, Cat, Gpx, Gr em células controles e resistentes à insulina. Investigaremos ainda o efeito da superexpressão de ATM em proteínas da via de indução da fosforilação do PGC1-± incluindo a fosforilação de AMPK, de CREB e da 38 MAKP em células controles. Como experimento controle pretendemos investigar o efeito da expressão ou inibição de ATM em linhagem mutante de fibroblastos (Atm/) A38 e (Atm+/+) A29 na expressão gênica e no conteúdo da proteína PGC1-±, no consumo de oxigênio, na fosforilação de Akt, na captação de glicose e na expressão dos antioxidantes Sod, Cat, Gpx, Gr. Finalmente, o conhecimento do mecanismo pelo qual a proteína ATM regula a função mitocondrial protegendo o tecido muscular de danos oxidativos poderá abrir novas perspectivas terapêuticas no controle do diabetes tipo 2. (AU)

Papel da obesidade em modelo de rejeição de transplante alogênico

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/14147-6
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):ObesidadeTransplantes
Resumo
Diante o crescimento epidêmico das taxas de obesidade mundial, é de grande importância o estudo dos efeitos fisiológicos e patológicos consequentes a esta mudança. A obesidade, considerada uma epidemia mundial, é também um problema de saúde pública no Brasil e acarreta custos significativos a esse setor.Estudos demonstram que o excesso de tecido adiposo tem diversos efeitos maléficos à fisiologia humana e está associado a várias co-morbidades crescentes nas últimas décadas. Em acréscimo, sabe-se hoje que além de modular sistemas relacionados ao metabolismo energético, o tecido adiposo constitui um importante regulador endócrino e imunológico. Na obesidade, acredita-se que o tecido seja estimulado por hipóxia e hipertrofia celular, de forma a alterar a expressão de citocinas inflamatórias e outras moléculas bioativas de ação parácrina e sistêmica, de forma a levar a um estado crônico de inflamação de baixo grau.Adiante, a imunologia de rejeição de transplantes ocupa um ponto central na busca ao aumento da sobrevida de transplantes. Apesar do uso de imunossupressores prorrogar significativamente a sobrevida de enxertos, a presença de efeitos contralaterais com toxicidade e os altos índices de rejeição crônica tornam essencial a busca por novas vias de intervenção para o alcance da tolerância imunológica.Desta forma, propomos por meio deste trabalho o estudo do papel da obesidade no processo de rejeição de órgãos através de um modelo de transplante de pele alogênico murino. Este trabalho irá evidenciar o efeito deste na ativação imune e esclarecer os mecanismos moduladores da obesidade sob o processo de rejeição. (AU)

Caracterização do metabolismo energético e balanço redox das células satélites musculares esqueléticas: papel do aldeído como sinalizador metabólico

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/15187-1
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 31 de agosto de 2017
Resumo
As células satélites musculares esqueléticas são células-tronco residentes entre a lâmina basal e o sarcolema da fibra muscular. Uma vez ativadas, essas células progenitoras mononucleadas são capazes de desencadear uma reprogramação celular que resulta na proliferação, renovação e diferenciação das mesmas em mioblastos. Considerando as diferentes demandas energéticas dos processos descritos acima, espera-se que o estado metabólico dessa população celular esteja bem sincronizado com sua necessidade funcional. Entretanto, vale salientar que o perfil metabólico das células satélites musculares esqueléticas nos diferentes estados de ativação ainda não foi descrito. Além disso, não sabemos se possíveis alterações no metabolismo e consequente reorganização da sinalização redox são essenciais na mudança do estado de ativação da célula satélite muscular esquelética. Sendo assim, na presente proposta de pesquisa pretendemos inicialmente 1. Isolar e cultivar células satélites musculares esqueléticas de camundongos selvagens; e 2. Caracterizar tanto o metabolismo energético quanto o balanço redox dessa população de células satélites em seus diferentes estados de ativação. Uma vez caracterizado o perfil bioenergético das células satélites musculares esqueléticas, pretendemos buscar possíveis sinalizadores celulares oriundos do metabolismo energético e balanço redox (sinalizadores metabólicos) envolvidos no controle da biologia da célula satélite muscular esquelética. Os aldeídos de cadeia curta (moléculas estáveis e bastante reativas) são considerados importantes produtos metabólicos e interlocutores entre metabolismo energético/estresse oxidativo e diferentes processos celulares (ex. degradação de proteína e dinâmica mitocondrial). Atualmente sabe-se que os aldeídos oriundos dos metabolismos glicolítico (acetaldeído) e oxidativo (4-hidroxi-2-nonenal) afetam diretamente a biologia de células-tronco mesenquimais. Contudo, é desconhecida a contribuição dos aldeídos supracitados na biologia das células satélites musculares esqueléticas. Sendo assim, na segunda etapa do projeto avaliaremos se a sinalização metabólica mediada por aldeídos (acetaldeído e 4-hidroxi-2-nonenal) é essencial ou secundária à biologia da célula satélite muscular esquelética. Para isso utilizaremos intervenções farmacológicas e genéticas capazes de bloquear ou estimular o metabolismo de aldeídos através da enzima mitocondrial aldeído desidrogenase 2. Esses experimentos serão realizados em sistemas com diferentes graus de complexidade (in vivo, ex vivo, fibra isolada e cultura celular). Por fim, isolaremos células satélites musculares esqueléticas de camundongos selvagens e transgênicos para a aldeído desidrogenase 2 (que apresentam prejuízo no metabolismo de aldeídos), as transplantaremos em modelo experimental de lesão muscular induzida por estresse metabólico (ligadura permanente da artéria femoral em camundongos), e avaliaremos a capacidade de regeneração muscular. Nossos resultados preliminares demonstram que esse modelo experimental apresenta redução da atividade da enzima aldeído desidrogenase 2, acúmulo de aldeídos, lesão muscular e perda de função contrátil. Cabe salientar que esse projeto descreverá pela primeira vez o metabolismo energético/balanço redox das células satélites em seus diferentes estados de ativação. Ainda, caracterizaremos o papel dos aldeídos como possíveis interlocutores entre o metabolismo energético e os estados de ativação das células satélites musculares esqueléticas (sinalizadores metabólicos), bem como suas participações no processo de regeneração muscular. Ainda, os resultados obtidos poderão abrir uma nova perspectiva no desenvolvimento de ferramentas que regulem a biologia das células satélites. (AU)
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