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Comunicação inter-orgão entre tecido adiposo marrom e músculo esquelético: papel das batokines no metabolismo energético sistêmico

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Leonardo dos Reis Silveira
Supervisor no Exterior: Shingo Kajimura
Local de pesquisa: University of California, San Francisco (UCSF) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:16/03682-3
Vigência: 20 de junho de 2016 - 19 de junho de 2017
Resumo
Os tecidos adiposo marrom e bege têm a capacidade de produzir calor (termogênesis) devido a oxidação de substratos. Esse ciclo fútil é essencialmente regulado pela ação da proteína desacopladora UCP1, uma proteína localizada na membrana interna da membrana mitocondrial desses tecidos. O aumento da termogênese é considerado uma ferramenta valiosa para combater a obesidade e as doenças associadas. Considerando que o tecido adiposo branco secreta várias adipocinas, é razoável pensar que o tecido adiposo marrom e bege também secretem moléculas que atuem local ou sistemicamente modulando o metabolismo. Nessa linha, o transplante de tecido adiposo inguinal branco de camundongo submetido ao treinamento físico aeróbio modulou a atividade mitocondrial e o metabolismo glicêmico em comparação ao mesmo transplante de animais sedentários. Em adição, Swensson et al., 2016 demonstraram que o tecido adiposo marrom secreta um peptídeo funcional (Slit2-C) no plasma que promove o "browning" do tecido adipo branco modulando positivamente o metabolismo energético e a homeostase glicêmica. Enquanto o foco do tecido adipo marrom e bege está relacionado a sua termogênese, essas recentes evidências sugerem que esses tecidos podem atuar positivamente sobre o metabolismo por outras vias além do programa termogênico. Dessa forma, nosso objetivo será caracterizar se as moléculas funcionais secretadas pelo tecido adiposo podem modular o metabolismo energético de tecidos alvo, por exemplo o músculo esquelético, e identificar o padrão de secreção dessas moléculas no contexto de estresse fisiológico como o exercicio fisico e a exposição ao frio. (AU)

Metabolismo energético, composição corporal e consumo alimentar na cirurgia bariátrica

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Rita Marques de Oliveira
Supervisor no Exterior: Dale A. Schoeller
Local de pesquisa: University of Wisconsin-Madison (UW) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:16/02306-8
Vigência: 20 de junho de 2016 - 19 de dezembro de 2016
Assunto(s):Composição corporalObesidadeCirurgia bariátricaIsótopos estáveisMetabolismo energético
Resumo
A cirurgia para a obesidade é hoje o procedimento de escolha para casos graves do problema, por resultar em maiores e mais duradoras perdas de peso corporal e no efetivo controle das doenças crônicas associadas às disfunções metabólicas da adiposidade corporal, um grave e frequente problema de saúde global. No entanto, os resultados da cirurgia não são os mesmos para todos os obesos, o que pode estar relacionado a processos metabólicos adaptativos, com prováveis implicações genéticas. Em estudos anteriores, nós não encontramos diferenças na taxa metabólica em repouso e no consumo de alimentos entre mulheres com diferentes resultados da cirurgia sobre o ganho de peso. Neste projeto, buscando elucidar outras hipóteses e considerando o cenário técnico e científico favorável, o objetivo será avaliar a resposta do peso corporal à cirurgia bariátrica sob a influência de fatores associados ao metabolismo energético, à composição corporal e ao consumo alimentar, 6 e 12 meses após o procedimento. Será um ensaio clínico autocontrolado, envolvendo 20 mulheres com IMC entre 40 e 50 kg/m2. O gasto energético total e a composição corporal serão avaliados pela água duplamente marcada. O consumo alimentar e o nível de atividade física serão avaliados por meio de registros de três dias não consecutivos. Como resultado, se espera obter respostas a hipóteses levantadas em estudos anteriores, assim, beneficiando decisões referentes ao tratamento e ao cuidado pós-cirúrgico. (AU)

O MCT1 como alvo terapêutico e mediador de resposta no tratamento de melanomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Céline Marques Pinheiro
Pesquisadores associados:Paula Comune Pennacchi; Rui Manuel Vieira Reis; Érica Aparecida de Oliveira; FERNANDA FAIÃO FLORES; Daniel Onofre Vidal; Silvya Stuchi Maria-Engler; Vinicius de Lima Vazquez; Flavio Mavignier Carcano; Débora Kristina Magalhães Alves; Adhemar Longatto Filho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/25351-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2020
Assunto(s):MetabolismoMelanomaNeoplasias
Resumo
No contexto da reprogramação metabólica das células tumorais (efeito de Warburg), várias proteínas apresentam a sua expressão aumentada, incluindo os transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Recentemente, o MCT1 foi identificado como o principal determinante para a sensibilidade ao 3-bromopiruvato (3-BP), um dos mais promissores inibidores do metabolismo glicolítico. Assim, além de um potencial alvo terapêutico, o MCT1 surge como um mediador de resposta a fármacos em câncer.O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e estudos demonstram que o BRAF é um dos oncogenes chave na tumorigênese destes tumores. Importante, mutações em BRAF induzem o efeito de Warburg, sendo que esta reprogramação do metabolismo energético tem sido apontada como uma possível estratégia para o tratamento de melanomas. Neste projeto, na sequência da pesquisa que tem sido desenvolvida pela candidata nos últimos 10 anos, pretende-se avaliar o potencial do MCT1 como alvo terapêutico, assim como mediador da resposta ao tratamento com 3-BP como agente antineoplásico para o tratamento de melanomas, utilizando para tal diversas abordagens desde a caracterização da expressão de MCT1 em amostras tumorais, passando por um rastreio de sensibilidade ao 3-BP de linhagens de melanoma e associação com a expressão de MCT1, e pela caracterização do efeito do Knock-Out de SLC16A1 (MCT1), sozinho ou combinado com tratamento com 3-BP, em características de agressividade tumoral. Este projeto conta com a colaboração de vários pesquisadores de outras instituições e ambiciona abrir novas perspectivas para o desenvolvimento de ensaios clínicos mais eficazes em melanomas. (AU)

Análise de controle de fluxo metabólico em Trypanosoma cruzi

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ariel Mariano Silber
Pesquisador visitante: Paul Michels
Instituição do pesquisador visitante: University of Edinburgh (Escócia)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
Processo:15/24673-0
Vigência: 04 de abril de 2016 - 24 de abril de 2016
Assunto(s):Trypanosoma
Resumo
O Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas, utiliza aminoácidos além de carboidratos como fonte de carbono e energia. Como descrito, vários aminoácidos também participam em outros processos fundamentais ao longo do ciclo de vida do parasita, tais como diferenciação e resistência a diversos tipos de estresse. A literatura evidência a variedade de funções da prolina nesse contexto: metabolismo energético, osmorregulação, metaciclicogênese, invasão celular, diferenciação de epimastigotas intracelulares para tripomastigotas e resistência a diferentes tipos de estresse, em particular, o oxidativo. Por outro lado, dados do nosso laboratório mostraram que tanto a degradação quanto a síntese de prolina são relevantes na biologia do T. cruzi. Dado que todas as enzimas do metabolismo desse aminoácido foram bioquímicamente caracterizadas por nosso grupo, neste projeto propõe-se iniciar o desenvolvimento de um modelo matemático que permita realizar uma análise computacional de fluxo nessa via metabólica em T. cruzi. (AU)

Estudo dos impactos em longo prazo da duração da lactação no metabolismo energético materno: participação de microRNAs hepáticos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Gabriel Forato Anhê
Pesquisadores associados:SILVANA AUXILIADORA BORDIN DA SILVA
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/12680-1
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):GravidezLactaçãoMetabolismo dos lipídeosMicroRNAs
Resumo
Uma série de estudos médicos mostram que a duração do período de lactação tem impacto em longo prazo sobre metabolismo materno. De maneira geral, a duração do período de amamentação tem uma relação inversa com o risco das mães desenvolverem síndrome metabólica e diabetes tipo 2. Mais especificamente, mães que amamentam pouco tempo desenvolvem, em longo prazo, um perfil lipídico desfavorável (altos níveis de LDL e baixos níveis de HDL), altos níveis de TG circulante, maior ganho de peso, resistência à insulina e um risco aumentado de doença coronariana. Apesar desta correlação já ter sido demonstrada por grupos de pesquisa diferentes abordando populações distintas, ainda não se conhece o mecanismo pelo qual a duração da amamentação afeta tardiamente o metabolismo materno. Por exemplo, não se sabe se este perfil lipídico desfavorável tem por base uma maior produção hepática de VLDL e/ou um acúmulo hepático de lipídeos. O presente projeto pretende adotar um desenho experimental com base em modelo animal que irá expor camundongas a 3 repetidos ciclos de gestação, seguidos de lactação com diferentes durações (Lac-0 - sem amamentação após o parto e Lac-21 - duração completa da amamentação) para investigar alterações metabólicas maternas. Camundongas virgens com idade pareada serão usadas como controle. Os animais serão submetidos a testes de produção hepática de VLDL, de tolerância à glicose e à insulina e medições periódicas de TG e frações de colesterol em diferentes momentos depois do último parto (3 e 6 meses). Em paralelo, o conteúdo de lipídeos e a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico e glicídico serão avaliados no fígado. Será também avaliado o perfil hepático de microRNAs, como um possível mecanismo que explique alterações fenotípicas a longo prazo. (AU)

Influência do exercício físico, aeróbio ou resistido, sobre a musculatura esquelética de ratos com infarto do miocárdio

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marina Politi Okoshi
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/23592-3
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):Sistema musculoesqueléticoExercício físicoInfarto do miocárdio
Resumo
Alterações da musculatura esquelética associadas à insuficiência cardíaca (IC) são causadas, pelo menos parcialmente, por estresse oxidativo e desequilíbrio entre processos anabólicos e catabólicos. Vários efeitos benéfícos decorrentes do exercício aeróbio foram descritos na IC. Entretanto, apesar de mais recentemente ter sido observado que a prática de exercícios resistidos também resulta em benefícios, os mecanismos envolvidos em seus efeitos ainda não estão completamente esclarecidos. Esse tipo de exercício modula o trofismo por meio de ativação de células satélites. Não identificamos estudos avaliando os efeitos do exercício resistido sobre músculos esqueléticos de ratos com remodelação cardíaca e IC. O objetivo deste trabalho é comparar os efeitos de dois tipos de exercício, aeróbio e resistido, iniciados durante a fase de remodelação cardíaca compensada, sobre alterações fenotípicas e moleculares que ocorrem na musculatura durante IC crônica induzida por infarto do miocárdio (IM). Três meses após indução de IM, ratos Wistar serão divididos nos grupos Sham; IM sedentário; IM submetido a exercício aeróbio; e IM submetido a exercício resistido. Os ratos serão treinados três vezes por semana, por três meses, em protocolos de exercício aeróbio em esteira ou exercício resistido em escada. Ecocardiograma será realizado antes e após o treinamento. A porcentagem de área infartada e o trofismo muscular serão avaliados por morfometria. A expressão de proteínas das vias das MAPKs, NF-kappaB e ubiquitina-proteassoma, do TNF-alfa e do Pax-7 será analisada por Western-blot. Geração total de EROs será quantificada por produtos derivados da oxidação do dihidroetídio por HPLC. O metabolismo energético e a atividade das enzimas antioxidantes catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase serão avaliados por espectrofotometria. Ativação de células satélite será determinada por imunofluorescência e por citometria de fluxo e a concentração sérica de TNF-alfa por ELISA. Análise estatística: ANOVA (AU)

Mecanismos moleculares do particionamento mitocondrial em células de mamífero

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alicia Juliana Kowaltowski
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/25776-7
Vigência: 01 de abril de 2016 - 30 de abril de 2017
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):MetabolismoCélulas-troncoCiclo celularMitocôndrias
Resumo
As mitocôndrias são organelas centrais ao metabolismo energético. Apesar de estarem presentes em praticamente todas as células eucarióticas, muito pouco se sabe sobre a segregação e endereçamento mitocondrial durante a mitose de mamíferos, sendo que por muito tempo acreditou-se que este fosse um processo passivo e randômico. No entanto, recentemente foi descoberto que em leveduras, que se submetem à divisão celular assimétrica, a segregação mitocondrial é acionada por mecanismos que ativamente proporcionam um subconjunto de mitocôndrias distinto para cada célula-filha, estando este processo implicado no envelhecimento e controle da proliferação das mesmas. O fato de tais mecanismos de endereçamento ativo não serem conhecidos em células de mamíferos provavelmente se deve à falta de sistemas modelo adequados para se estudar este processo. Neste projeto tentaremos elucidar este mecanismo utilizando como modelo células-tronco de pele, que possuem a incomum capacidade de se dividir de forma simétrica e assimétrica. Também abordaremos o impacto da morfologia mitocondrial para a segregação e controle do ciclo celular utilizando fibroblastos embrionários murinos com ablação em genes responsáveis por coordenar a morfologia mitocondrial. Assim, será possível esclarecer não somente se as mitocôndrias são particionadas de forma diferente entre as divisões celulares assimétricas e simétricas nos mamíferos, mas também avaliar se esse evento pode afetar diretamente o destino adquirido durante o processo de diferenciação e sua contribuição para o controle do ciclo celular. (AU)

Avaliação do papel de mTOR no metabolismo energético e ativação de células b durante a inflamação intestinal experimental

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/26682-6
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de janeiro de 2019
Vinculado ao auxílio:12/02270-2 - Novos mecanismos celulares, moleculares e imunológicos das lesões renais agudas e crônicas: busca por novas estratégias terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Linfócitos BInflamação
Resumo
As funções das células B na imunopatogênese das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) têm sido pouco estudadas, mas trabalhos recentes apontaram sua enorme importância para o controle destas doenças. Sabe-se que as funções celulares são coordenadas pelo metabolismo energético e que este depende de fatores como nutrientes e inflamação, porém não há relatos na literatura sobre o impacto das alterações metabólicas na ativação e função de células B no contexto da inflamação intestinal. Visto que a proteína quinase alvo da rapamicina de mamíferos (mTOR) é um dos mais importantes sensores metabólicos intracelular, este projeto de pesquisa tem como objetivo avaliar o papel de mTOR no metabolismo energético e na ativação de células B na inflamação intestinal experimental. Neste sentido, formulamos a hipótese de que a ativação de linfócitos B envolve vias de sinalização de mTOR, sendo determinante para a inflamação e/ou regeneração tecidual intestinal. Para isso, camundongos selvagens e transgênicos (com inativação ou superativação do complexo 1 de mTOR - mTORC1 - especificamente em células B) serão submetidos à colite experimental por dextran sulfato de sódio (DSS) para avaliação da doença. Serão realizadas análises dos sinais clínicos, escore pós-morte, histologia, concentrações de citocinas e/ou anticorpos (IgA/IgM), imunofenotipagem das subpopulações de células B e avaliações da composição e da influência da microbiota intestinal na ativação de mTOR nestas células. Para os ensaios metabólicos, células B serão avaliadas por fluxo extracelular, captação de glicose ou cultivadas em meios de cultura na ausência de nutrientes específicos para investigar a ativação de mTOR, bem como de proteínas relacionadas às suas vias de sinalização. Desta forma, acreditamos que os resultados esperados para o projeto contribuirão não somente no entendimento da patogênese das DII, mas permitirão desenhos de estratégias experimentais terapêuticas que possam beneficiar os pacientes no futuro. (AU)

Diferenças de gênero no desenvolvimento ontogenético, comportamento e metabolismo energético em ratos submetidos à anóxia neonatal: enfoque no hipocampo, hipotálamo,leptina e células da glia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Inês Nogueira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/18415-8
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):LeptinaNeurociênciasHipocampo
Resumo
A anóxia neonatal, problema clínico mundial, tem sido estudada no Laboratório de Neurociências ICB-USP, com modelo desenvolvido, adaptado e já validado. Nesses estudos foram evidenciados efeitos deletérios no hipocampo de ratos machos decorrentes da anóxia neonatal que persistem na vida adulta, tais como: maior imunorreatividade astrocitária, morte neuronal no hipocampo por apoptose e necrose, taxa de neurogênese alterada, redução de volume encefálico, os quais corroboram prejuízos de memória espacial e aumento de comportamentos do tipo ansiedade, idade dependente, e prejuízo de memória espacial. Nos animais anoxiados foi observado maior ganho de peso em relação ao controle, assim como aumento do diâmetro rostro-caudal e nasoanal, evidentes já nas primeiras semanas de amamentação. Esses dados sugerem envolvimento do hipotálamo, estrutura diretamente relacionada ao metabolismo energético e, também, com parâmetros somáticos, sugerindo ainda possíveis diferenças de gênero nas respostas ao estímulo anóxico. Questões estas que o presente estudo planeja abordar com avaliação de maturação somática, sensório-motor e comportamental, bem como imunohistoquimica e estereologia da ativação neuronal, do receptor de leptina OBRb e resposta glial: astrócitos, microglia e oligodendrócitos. A compreensão de estruturas e mecanismos envolvidos nesse modelo de anóxia neonatal visa contribuir com a identificação de possíveis janelas de interferência para ações que minimizem ou reduzam a sintomatologia dos efeitos advindos dessa injúria que constitui preocupação socio-educativa e de saúde pública. (AU)

Influência da ausência da melatonina maternal durante a gestação e lactação sobre a neurogênese e sobre o desenvolvimento somático e sensório-motor da prole

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:José Cipolla Neto
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/22313-3
Vigência: 01 de março de 2016 - 31 de março de 2017
Vinculado ao auxílio:14/50457-0 - Melatonina e a regulação do metabolismo energético: estudos básicos, clínicos e epidemiológicos, AP.TEM
Assunto(s):Metabolismo energético
Resumo
O trabalho noturno é uma pratica bastante disseminada em nossa sociedade, que acarreta prejuízos à saúde dos trabalhadores. Esses prejuízos podem estar associados a modificações na síntese de melatonina, que possui funções relacionadas à regulação do metabolismo energético e da neurogênese. Sabe-se que a melatonina é um hormônio que tem-se demonstrado ser essencial na programação intrauterina e imediatamente pós-natal além de ser de fundamental importância na expressão de processos plásticos neurais. Sendo assim é possível que alterações neurogênicas ocorram em resposta a ausência da melatonina materna durante a gestação e/ou a lactação levando, sabidamente, a distúrbios metabólicos na prole e a possíveis alteração neurogenéticas, sejam induzidas diretamente, sejam mediadas pelos distúrbios metabólicos. Nesta proposta visamos avaliar se a neurogênese hipocampal e hipotalâmica é perturbada pela ausência da melatonina durante o período gestacional e de lactação e/ou pela disfunção metabólica decorrente. Da mesma maneira pretende-se estudar se há ou não possíveis alterações no desenvolvimento pós-natal físico e motor da prole. (AU)
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