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Resumo

Esta proposta tem como foco promover e estudar reações de haloaminação enantiosseletivas visando a síntese de aminodióis. O álcool alílico e principalmente seus análogos estruturais são compostos orgânicos de grande interesse à comunidade acadêmica, uma vez que permitem uma gama de transformações químicas. Na primeira etapa dessa proposta pretende-se desenvolver uma versão enantiosseletiva pioneira de reações de haloaminação intramolecular de derivados de álcoois alílicos promovidas por paládio(II)/cobre(II). Na segunda etapa desta proposta, pretende-se aplicar os produtos das reações de haloaminação intramolecular como intermediários nas sínteses dos produtos naturais Esfingosina e isômeros da Jaspina, e avalia-los como agentes antitumorais frente a linhagens celulares de câncer de mama (MDA-MB-231), câncer de pequenas células de pulmão (A549) e melanoma murino (B16-F12). Paralelamente aos estudos de catálise, com o auxílio da espectrometria de massas e de cálculos teóricos pretende-se investigar e propor um ciclo-catalítico para a reação de haloaminação, identificando através das técnicas analíticas os intermediários reativos. Pretende-se através da proposição do ciclo-catalítico, um melhor entendimento da causa da possível régio-, diastereo- enantioesseletividade na formação dos produtos haloaminados. Com o desenvolvimento desta proposta espera-se cooperar com o aumento e a diversificação da produtividade científica e tecnológica da pesquisa brasileira além de se ampliar os conhecimentos de química orgânica que possam ser úteis para a comunidade científica. (AU)

Resumo

Esta proposta tem como foco promover e estudar reações de haloaminação enantiosseletivas visando a síntese de aminodióis. O álcool alílico e, principalmente, seus análogos estruturais são compostos orgânicos de grande interesse à comunidade acadêmica, uma vez que permitem uma ampla variedade de transformações químicas. Na primeira etapa dessa proposta pretende-se desenvolver novas versões enantiosseletivas de reações de haloaminação intramolecular de derivados de álcoois alílicos promovidas por paládio(II)/cobre(II) e por organocatalisadores. Adicionalmente, os produtos das reações de haloaminação serão empregados como intermediários nas sínteses dos produtos naturais Esfingosina e isômeros da Jaspina. A Esfingosina e a Jaspinas serão avaliados como agentes antitumorais frente a linhagens celulares de câncer de mama (MDA-MB-231), câncer de pequenas células de pulmão (A549) e melanoma murino (B16-F12). Paralelamente aos estudos de catálise, com o auxílio da espectrometria de massas e de cálculos teóricos, pretende-se investigar e propor um ciclo-catalítico para as reações de haloaminação (via catálise metálica e orgânica), identificando através das técnicas analíticas os intermediários reativos. Almeja-se através da proposição dos ciclos-catalíticos, um melhor entendimento da causa da possível régio-, diastereo- e enantioesseletividade na formação dos produtos haloaminados. Com o desenvolvimento desta proposta espera-se cooperar com o aumento e a diversificação da produtividade científica e tecnológica da pesquisa brasileira além de se ampliar os conhecimentos de química orgânica que possam ser úteis para a comunidade científica. (AU)

Resumo

FMNL1 é expressa predominantemente em leucócitos do sangue periférico, baço e timo. Entretanto, esta proteína é altamente expressa em uma variedade de doenças malignas hematopoiéticas. Recentemente, demonstramos a participação de FMNL1 na proliferação, migração em células Namalwa (linfoma de Burkitt), o que sugere sua contribuição na leucemogênese. Em seguida, nosso grupo realizou um ensaio de microarranjo em células Namalwa, comparando a regulação gênica entre as células controles e inibidas para expressão de FMNL1 (dados preliminares). Através da análise de bioinformática, foram escolhidos 9 genes para a validação, sendo a maioria envolvida com mobilidade e metástase tumoral. Assim, nossa hipótese é que FMNL1 participe do processo de metástase e um dos nossos objetivos é avaliar as funções de FMNL1 em modelos in vitro e in vivo. FMNL1 também participa de várias funções das células hematopoiéticas normais. Dados na literatura, apontam a importância de mDia1, uma outra formina DRF, na regulação da formação de pró-plaquetas. Para compreendermos melhor as funções de FMNL1 na diferenciação megacariocítica, usamos de um modelo estabelecido de diferenciação megacariocítica com células K562 e PMA. Observamos um aumento de cerca de quinze vezes da expressão de FMNL1, após 4 dias do tratamento com PMA (dados preliminares). Assim, nossa segunda hipótese do trabalho é de que FMNL1 participe do processo de megacariopoiese. Nosso segundo objetivo é estudar a função de FMNL1 na diferenciação megacariocítica, usando tanto o modelo de linhagem celular como também células primárias CD34+. (AU)

Resumo

Anoikis é uma morte celular programada induzida pelo desprendimento de células da matriz extracelular (MEC), comportando-se como um importante mecanismo na prevenção do crescimento celular independente da adesão e ligação a uma matriz inapropriada, evitando, assim, a colonização em outros tecidos.Tumores produzem várias moléculas que facilitam a sua proliferação, invasão e manutenção, especialmente os proteoglicanos. O sindecam-4, um proteoglicano de heparan sulfato, pode atuar como um co-receptor de fatores de crescimento e proteínas da MEC. Alterações na expressão de sindecam-4 foram observadas em células tumorais, indicando o seu envolvimento no câncer. Este estudo investiga o papel de sindecam-4 no processo de anoikis e na transformação celular. Células endoteliais foram submetidas a ciclos sequenciais de impedimento de adesão e linhagens distintas foram obtidas. Células endoteliais resistentes ao anoikis apresentam alterações morfológicas, alta taxa de proliferação, fraca adesão à fibronectina, laminina e colágeno IV e desregulação do ciclo celular, tornando-se menos dependente de fatores de crescimento contidos no soro. Além disso, as linhagens celulares resistentes ao anoikis apresentam um elevado potencial invasivo e uma baixa taxa de apoptose. Isto é acompanhado por um aumento nos níveis de heparam e condroitim sulfato, bem como por alterações na expressão do sindecam-4 e da heparanase. (AU)

Resumo

As plantas sempre tiveram uma importância fundamental na vida de todos os povos. Os produtos naturais extraídos das plantas, têm se destacado como importantes fontes de novos agentes terapêuticos utilizados no tratamento das mais variadas patologias, incluindo câncer. Nesse sentido, diversos estudos voltam-se a análise de princípios ativos de plantas, com atividade seletiva para células tumorais, assim como investigar o mecanismo de ação de drogas com ação farmacológica. Diante do exposto, esse projeto tem como objetivo identificar, isolar e elucidar compostos que apresentem atividade citotóxica do extrato em etanol das folhas de Guarea macrophylla ssp. tuberculata (Meliaceae) frente a diversas linhagens celulares (melanoma, adenocarcinoma de mama, leucemia e carcinoma humano). Para tanto, será utilizado o estudo fitoquímico biomonitorado até o isolamento e caracterização estrutural dos compostos presentes nos extratos ativos. Além disso, pretende-se elucidar o mecanismo de ação relacionado à apoptose celular tumoral realizados através dos ensaios in vitro por meio da avaliação da degradação do DNA, ensaio de tunel, analise das alterações morfológicas apoptóticas por microscopia eletrônica de transmissão - (TEM), determinação do potencial de membrana mitocondrial (Èm) e determinação do teor de ânion superóxido intracelular. (AU)

Resumo

A resistência de células tumorais à morte celular por perda de adesão (anoikis) é uma das principais características celulares que contribuem para a progressão e metástase tumoral. Como um fenômeno funcional, a resistência ao anoikis é um importante evento dentro da cascata metastática, sendo um pré-requisito para disseminação e colonização em sítios ectópicos. Dentre os mediadores que regulam a resistência ao anoikis em melanomas o papel da via PI3K-AKT tem se mostrado importante em diversos modelos, principalmente devido à ação da quinase AKT como um mediador em diversas vias de sinalização de sobrevivência. Recentemente, observamos que células de melanoma murino resistentes ao anoikis cultivadas em suspensão apresentaram uma intensa concentração de AKT fosforilado no núcleo, o que não foi observado em células mantidas em condições de adesão. Essa observação sugere que modificações no "status" de adesão celular podem regular a dinâmica da localização de AKT nestes compartimentos. A importância biológica da presença de AKT no núcleo durante a progressão tumoral e metástase é pouco explorado, principalmente em tumores altamente metastáticos como melanomas. Desta forma, este projeto tem com foco determinar se a localização celular de AKT, principalmente sua translocação nuclear, é modulada em conseqüência de alterações no status de adesão em diferentes linhagens celulares de melanoma humano que apresentam mutações oncogênicas distintas que são freqüentes em melanomas. A caracterização do núcleo como alvo funcional de AKT e a sua relação na regulação da resistência ao anoikis podem contribuir para esclarecer sobre mecanismos adicionais de ação desta quinase em função do status de adesão celular. Além disso, determinar a função do AKT nuclear pode fornecer insights para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas direcionadas em interferir nos seus mecanismos de ação através da regulação da sua localização celular. (AU)

Resumo

A obesidade é resultado de um desequilíbrio crônico entre a ingestão e o gasto de energia que leva ao armazenamento cumulativo de gordura no tecido adiposo branco. As morbidades associadas à obesidade estão bem descritos e incluem dislipidemia, resistência à insulina, diabetes mellitus do tipo 2 (DM2), hipertensão e doença cardiovascular, o que contribui para o aumento da mortalidade. A expansão do tecido adiposo observado na obesidade surge do aumento no tamanho (hipertrofia) e no número (hiperplasia) de adipócitos. A regulação do tamanho da massa adipose é complexa. A hiperplasia depende da proliferação e diferenciação de pré adipócitos em adipócitos maduros. A diferenciação de adipocitos (ou adipogênese) é um processo altamente regulado e orquestrado pela expressão temporal de fatores de transcrição chave que levam à alterações cito-esqueléticas, bem como à indução de genes envolvidos no metabolismo lipídico, a saber, envolvidos com a lipogénese, captação de ácidos graxos, lipólise e beta-oxidação. Em adipócitos maduros, o equilíbrio relativo destes processos é crucial para determinar o tamanho dos adipócitos. Absorção de ácidos graxos e lipogênese aumentada, favorecem o acúmulo de lipídios dentro do adipócito, enquanto a lipólise e a beta-oxidação promovem a perda de lipídios. Este projeto tem como objetivo determinar o efeito do ácido graxo saturado (ácido palmítico [PA, C16:0]) e poli insaturado (ácido docosa-hexaenoico [DHA, C22:6 n-3] sobre a expressão gênica de proteínas lipogênicas (FAS, LPL, ACC1, G6PDH, DGAT, GPPAT, FABP) e lipolíticas (HSL, ATGL, perilipina, CGI-58) em linhagem celular 3T3-L1. Para tanto, estas células serão cultivadas em DMEM até a confluência; a diferenciação será induzida pela adição de um coquetel adipogênico por 48 h. Após 8 dias, os ácidos graxos serão adicionados às culturas por 24 h. As células serão empregadas para estudos de citotoxicidade dos ácidos graxos por citometria de fluxo (a fim de se determinar as concentrações ideais para este modelo), e para os estudos de expressão gênica por RT-PCR em tempo real. (AU)

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O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia de células B, até o presente momento descrito como incurável, caracterizado por uma disfunção de múltiplos órgãos devido ao resultado da infiltração da medula óssea por células malignas e dano sistêmico de proteínas circulantes monoclonais. Apesar do considerável progresso no entendimento da biologia do MM, a base molecular desta doença permanece aberta ao debate. A identificação de novos marcadores moleculares pode auxiliar na determinação do prognóstico dos pacientes com câncer e na escolha da terapia mais adequada, contribuindo para a melhora das taxas de sobrevida destes pacientes. Dados prévios mostraram que a hipermetilação dos genes DCC ou TGFBR2 está significativamente correlacionada ao pior prognóstico dos pacientes acometidos com MM. Contudo, até onde investigamos a participação das proteínas codificadas por estes genes no processo de tumorigênese do MM ainda não foi esclarecida. Portanto, este estudo visa compreender melhor o papel destas proteínas nesta patologia por meio de ensaios de silenciamento (RNAi - shRNA) ou de superexpressão (pcDNATM3.1) destes genes em linhagens celulares de MM (RPMI-8226, SK-MM2, SKO-007 e U266) e, assim, elucidar a contribuição destas proteínas em diferentes aspectos celulares, tais como, proliferação celular, adesão, invasão, ciclo celular e apoptose. Desta forma, estes dados podem prover evidências diretas do papel que estes genes desempenham na biologia do MM e, além disto, sugerir que terapias direcionadas a estas proteínas podem afetar o subconjunto de pacientes com pior prognóstico desta doença. (AU)

Resumo

O glioblastoma (GBM), astrocitoma grau IV OMS, é o tumor cerebral primário maligno mais freqüente em adultos. Caracterizado por ser um tumor altamente resistente à terapia, e visto o prognóstico desfavorável dos pacientes com glioblastomas quanto ao tratamento atual, novas abordagens terapêuticas são necessárias. Uma abordagem atrativa é o emprego de antígenos tumorais como alvos específicos visando estimular o sistema imune do paciente. Um pré-requisito para o sucesso dessas estratégias é a existência de genes que são exclusivamente ou preferencialmente expressos em tecidos malignos quando comparados com tecidos normais. Antígenos câncer-testículo (CTA) são considerados como potenciais candidatos para o desenvolvimento de vacinas, uma vez que são expressos em vários tumores e a expressão em tecidos humanos está quase limitada às células germinativas do testículo e células trofoblásticas, considerados sítios imunoprivilegiados. Aliados ao fato de que muitos dos achados presentes na gametogênese e placentação, como migração, invasão, escape imunológico, resistência à apoptose e indução da angiogênese são os mesmos que conferem aos tumores seu potencial de malignidade, é de grande importante compreender a função celular destes CTAs nas células tumorais. Assim a partir da análise funcional de quatro genes CTAs validados com alta expressão em glioblastomas, não expressos em tecido normal de cérebro pretende-se: analisar em diferentes culturas de linhagens celulares de GBM a superexpressão e o silenciamento de quatro genes CTAs; verificar se há correlação com a expressão destes genes em linhagens célulares de GBM quanto a proliferação, apoptose, invasão, migração e alteração ciclo celular. (AU)

Resumo

O interesse crescente no estudo da função do tecido adiposo se deve não apenas à preocupação com a obesidade e suas conseqüências metabólicas, mas também pelo reconhecimento de que os adipócitos integram uma larga gama de processos homeostáticos. Apesar de serem muitos os trabalhos que mostram os efeitos de ácidos graxos (AG) sobre o metabolismo sistêmico e o consenso de que o alto consumo de AG saturados está associado com riscos cardiovasculares e resistência à insulina, ainda é incipiente o conhecimento sobre o efeito local/tecidual de diferentes AG (saturados e insaturados) com ação anti ou pró-inflamatória. Uma melhor compreensão acerca dos efeitos e dos mecanismos envolvidos na ação destes AG em adipócitos terá impacto direto na elucidação de questões relacionadas à obesidade e doenças associadas, bem como no desenvolvimento de novas terapias que tenham como alvo vias intracelulares localizadas em adipócitos. Este projeto tem como objetivo determinar o efeito de diferentes AG sobre a adipogênese e as repercussões da ação destes sobre a funcionalidade dos adipócitos, com ênfase na diferença regional dos diferentes coxins adiposos (subcutâneo e visceral). A adipogênese será avaliada por estudo de diferenciação de pré-adipócitos da linhagem celular 3T3-L1, seguido de análise da expressão de fatores transcricionais adipogênicos e do conteúdo lipídico. A funcionalidade dos adipócitos, por estudo da função secretória e metabólica destas mesmas células (recém-diferenciadas), sendo a resposta secretória avaliada pela expressão de adipocinas e proteínas (inflamatórias e da via de sinalização da insulina) tais como a leptina, adiponectina, resistina, PAI-1, IL-6, MCP-1, IL-10, IL-1beta, e TNF-alfa; IRS-1, AKT, IRbeta e GLUT4; e a resposta metabólica, pelos testes de captação de glicose, lipogênese, oxidação de AG a CO2 e lipólise pelos adipócitos. Estes estudos serão também investigados em cultura primária de adipócitos extraídos de coxim adiposo visceral e subcutâneo de camundongos. Os AG que serão investigados incluem AG saturados (ácido palmítico [PA, C16:0]), mono insaturados (ácido palmitoleico [PE, C16:1 n-7 e PE, C16:1 n-9]) e , e poli insaturados (ácido docosa-hexaenoico [DHA, C22:6 n-3] e ácido eicosapentaenoico [EPA, C20:5 n-3]). (AU)

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