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Avaliação da inflamação, estresse oxidativo e fluxo sanguíneo digital no desenvolvimento da laminite em ovinos com acidose ruminal subaguda

Processo:16/16631-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Clínica e Cirurgia Animal
Pesquisador responsável:Luiz Carlos Marques
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Jaboticabal. Jaboticabal, SP, Brasil
Assunto(s):Inflamação
Resumo
Considerando as implicações da acidose ruminal subaguda (ARS) e da laminite sobre o bem-estar e índices produtivos de ruminantes, adicionada à deficiência de informações sobre o estado inflamatório sistêmico desses distúrbios, este estudo tem por objetivo avaliar as relações entre as concentrações sanguíneas de agentes envolvidos na resposta inflamatória de fase aguda e no desencadeamento da laminite. Serão utilizadas oito ovelhas adultas, da raça Santa Inês, divididas em grupo tratado (GT, cinco animais, que receberão alta porcentagem de concentrado na dieta) e grupo controle (GC, três animais, alimentados com feno). Para a indução da ARS, as ovelhas do GT receberão dieta na qual serão incluídos ao volumoso, diariamente, 10% de alimento concentrado farelado até completar 80%, porcentagem a ser mantida até completar 30 dias experimentais. A acidose metabólica será avaliada pelo pH do fluido ruminal, fezes e urina, além da hemogasometria arterial. No soro sanguíneo, serão determinados os níveis de LPS, histamina, citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral alfa e interleucina 1 beta), proteínas de fase aguda (soro amilóide A e proteína ligadora de LPS), estresse oxidativo, metaloproteinases 2 e 9 e seus inibidores. O fluxo sanguíneo dos dígitos será estudado por ultrassonografia Doppler espectral das artérias digitais e por termografia infravermelha da região podal. (AU)

Alterações genéticas e transcriptômicas, inflamatórias e de estado oxidativo em tabagistas e em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica

Processo:15/10564-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Irma de Godoy
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesq. associados:

Suzana Erico Tanni Minamoto ; Renata Ferrari ; Mariana Gobbo Braz ; Camila Renata Corrêa

Assunto(s):Estresse oxidativoPneumologiaHábito de fumarExpressão gênicaMediadores da inflamaçãoDoença pulmonar obstrutiva crônica
Resumo
O tabagismo é uma doença crônica e a principal causa prevenível de morte no mundo e está relacionado a mais de 50 doenças, dentre elas a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). A DPOC é definida como doença prevenível e tratável com efeitos sistêmicos que podem contribuir para a gravidade do paciente. Além da inflamação crônica, a apoptose, a degradação de matriz extracelular e a resposta imune são eventos importantes na patogênese da DPOC. Caracterização dos marcadores de estresse oxidativo e inflamação em tabagistas e pacientes com DPOC leve/moderada e a diferença entre os dois grupos têm potencial para contribuir para o entendimento da fisiopatologia da doença. Em pesquisa desenvolvida no curso de doutorado intitulada "Associação entre estresse oxidativo, inflamação e manifestações sistêmicas em tabagistas e pacientes com DPOC leve e moderado" (Protocolo CEP 4415-2012), avaliamos 32 tabagistas ativos (carga tabágica e 10 anos/maço) sem DPOC e 32 tabagistas ativos (carga tabágica e 10 anos/maço) ou ex-tabagistas com DPOC leve/moderado de ambos os gêneros, selecionados de forma consecutiva, entre aqueles que fazem acompanhamento no Ambulatório de Pneumologia e Ambulatório de Cessação do Tabagismo da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP). Trinta e dois indivíduos não tabagistas constituíram o grupo controle do estudo. Os marcadores de estresse oxidativo estão aumentados e são similares em tabagistas ativos e pacientes com doença leve quando comparados aos controles; entretanto, o aumento do receptor do fator de necrose tumoral alfa - TNFR2 foi um marcador de DPOC precoce. Neste estudo não avaliamos as diferentes vias de expressão gênica e sua associação com a inflamação sistêmica e o estresse oxidativo no sangue periférico de tabagistas sem obstrução e com DPOC leve e moderado. A hipótese do atual estudo é que tabagistas e pacientes com DPOC leve/moderado apresentam alterações específicas na expressão de transcritos no sangue periférico, que permitam identificar diferenças entre tabagistas e pacientes com obstrução leve/moderada, e poderiam ser utilizados, futuramente, como marcadores genéticos de risco e de evolução da doença. A proposta atual irá analisar o material biológico (sangue venoso periférico) coletado no estudo de doutorado resumido acima. (AU)

Efeitos da inibição do TNF-alfa sobre as hipertrofia vascular associada à hipertensão renovascular

Processo:16/17484-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Elen Rizzi Sanchez
Beneficiário:
Instituição-sede: Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP). Campus Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Fator de necrose tumoral alfaEstresse oxidativoHipertensão renovascularAngiotensina II
Resumo
A ativação do sistema renina-angiotensina (SRA) influencia nas complicações associadas a hipertensão como, hipertrofia vascular e disfunção endotelial. O modelo experimental de hipertensão 2-rins e 1-clipe (2R1C) apresenta ativação do SRA e consequentemente, aumento de AngII. Neste sentido, é um bom modelo experimental para avaliar os efeitos da AngII e do SRA. Evidências sugerem que a citocina TNF-± é necessária para hipertrofia e fibrose cardíaca induzida pela Angiotensina II (AngII). Entretanto, não existem evidencias da interação entre TNF-± e AngII na hipertrofia vascular. Ang II e TNF-± podem aumentar a formação de espécies reativas do oxigênio (ERO). Na hipertensão, ERO é o principal fator responsável pela ativação das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs). Essas proteases degradam a matriz extracelular promovendo o remodelamento cardiovascular. Assim, a hipótese do presente projeto é que a inibição de TNF-± reverta as alterações morfofuncionais vasculares em animais 2R1C por diminuir a formação de ERO e atividade gelatinolítica que está aumentada nesses animais hipertensos. Para avaliar essa hipótese serão utilizados animais sham e 2R1C que serão tratados com um inibidor de TNF-± (Pentoxifilina). Os animais serão operados e após duas semanas de cirurgia serão randomizados em quatro grupos experimentais: (I) Sham, (II) 2R1C, (III) Sham+Pentoxifilina e (IV) 2R1C+Pentoxifilina. A pressão arterial dos animais será aferida semanalmente por pletismografia de cauda. A hipertrofia vascular será avaliada em cortes de aorta corados com hematoxilina e eosina. Nesses cortes, serão avaliados a área de secção transversal (AST), a razão média por lúmen (M/L) e o número de células. O aumento de ERO será avaliado pelo método de DHE em cortes de aorta previamente fixados em Tissue Tek. A atividade das MMPs será observada por zimografia in situ. (AU)

Efeito da inibição do fator de necrose tumoral-alfa e da interleucina-1 na via eruptiva de molares de ratos

Processo:16/09264-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Paulo Sergio Cerri
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesq. associados:

Estela Sasso Cerri

Assunto(s):Erupção dentáriaHistologia oralReabsorção ósseaImuno-histoquímica
Resumo
Durante a erupção dentária ocorre degradação dos tecidos da via eruptiva, dentre eles a lâmina própria e osso situados entre o germe dentário e a mucosa oral. A degradação da via eruptiva depende de uma cascata complexa de eventos celulares e moleculares que ocorrem em sítios e períodos específicos. Sabe-se que o TNF-± e a IL-1 são citocinas envolvidas com a osteoclastogênese e a ativação de metaloproteinases da matriz (MMPs). Assim, picos na expressão destas citocinas devem ocorrer durante a erupção dentária. O propósito deste estudo é avaliar os efeitos do Infliximab (bloqueador do TNF-±) e da Anakinra (competidor do Receptor recombinante para IL-1) na imunoexpressão de TNF-± e IL-1 na lâmina própria durante a erupção de molares de ratos. Considerando que o TNF-± e a IL-1 são moléculas sinalizadoras importantes para os processos de remodelação tecidual e reabsorção óssea, pretendemos avaliar se o Infliximab e a Anakinra causam atraso no processo eruptivo. Além disso, pretendemos investigar se este atraso pode estar associado a interferência destes mediatores na osteoclastogênese e/ou no processo de degradação da via eruptiva. Serão utilizados 96 ratos com 6 e 12 dias que serão distribuídos em 4 grupos (n=24 ratos por grupo): GC (grupo controle) - os ratos receberão soro fisiológico; GINF - os ratos receberão diariamente 5mg/kg de Infliximab (anti-TNF-± - Remicade® - Janssen Biotec.); GANK - os ratos receberão diariamente 5mg/kg de Anakinra (anti-IL-1 - Kineret® - SOBI); GINF+ANK - os ratos receberão diariamente 5mg/kg de Infliximab + 5mg/kg de Anakinra. Os ratos com 6 dias receberão os tratamentos durante 3 e 5 dias; os ratos com 12 dias serão tratados durante 4 dias. Após 24 horas da última injeção, a eutanásia dos ratos será realizada. Com auxílio de um estereomicroscópio, as maxilas serão analisadas e as imagens serão capturadas. Fragmentos da mucosa oral serão congelados para detecção do TNF-± e IL-1 por meio do Western blot. As hemimaxilas contendo o 1º molar serão imersas em solução fixadora. Para microscopia de luz (n=60; 5 ratos/grupo/período), os fragmentos serão fixados em formaldeído a 4% (pH 7,2) por 48 horas. Após a descalcificação, os fragmentos serão desidratados e incluídos em parafina. Os cortes contendo a via eruptiva do 1º molar serão corados com hematoxilina e eosina (HE) para análise morfológica. Alguns cortes serão submetidos as reações imuno-histoquímicas para a detecção de TNF-±, IL-1, IL-6, RANKL, OPG, MMP-1 e MMP-9. O número de células imumarcadas (para cada reação imuno-histoquímica) na lâmina própria será computado. Os cortes serão também submetidos à reação histoquímica para fosfatase ácida tartarato resistente (TRAP), usado como marcador de osteoclastos, e o número de osteoclastos TRAP-positivos na superfície óssea será computado. Cortes corados com picro-sirius red serão usados para estimar o conteúdo de colágeno birrefringente na lâmina própria. Os dados serão analisados usando one-way ANOVA com o teste post-hoc Kruskal-Wallis ou teste de Turkey (nível de significância pd0,05). A fim de verificar se o Infliximab e/ou Anakinra interferem com o processo de reabsorção óssea e degradação dos componentes da matriz extracelular da lâmina própria, será conduzida a análise ultraestrutural de osteoclastos e células da lâmina própria. Para este propósito, alguns espécimens (n=3/grupo/período) serão fixados com glutaraldeído/formaldeído, descalcificados e processados para inclusão em Araldite. Os cortes semifinos corados com azul de toluidina serão obtidos e as áreas de interesse (via eruptiva do 1º molar) serão cuidadosamente selecionadas para a análise ultraestrutural. Os cortes ultrafinos serão examinados ao microscópio eletrônico de transmissão (TECNAI). (AU)

Participação do TNF-alfa na geração cardíaca de espécies reativas de oxigênio e na redução da biodisponibilidade de óxido nítrico induzida pelo consumo crônico de etanol

Processo:16/11883-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Carlos Renato Tirapelli
Beneficiário:
Instituição-sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Fator de necrose tumoral alfaCoraçãoÓxido nítricoEspécies de oxigênio reativasEtanol
Resumo
A cardiomiopatia alcoólica é uma doença causada pelo consumo excessivo de etanol e pode levar à disfunção cardíaca progressiva e insuficiência cardíaca. O consumo de etanol está associado ao aumento da produção sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). A ativação dos receptores R1 do TNF-alfa (TNFR1) induz aumento da atividade da enzima NAD(P)H oxidase com consequente aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ERO), como o ânion superóxido (O2-), que induz peroxidação lipídica, oxidação proteica e ativação de vias intracelulares associadas à inflamação, hipertrofia e remodelamento cardíaco. Além disso, o O2- pode reagir com o óxido nítrico (NO), levando à geração de peroxinitrito (ONOO-), uma molécula com alta capacidade oxidante. No coração, o NO desempenha importante papel fisiológico controlando o fluxo sanguíneo coronariano e a contratilidade da musculatura cardíaca, e a redução de sua biodisponibilidade está relacionada a necrose miocárdica e insuficiência cardíaca. A produção cardíaca fisiológica do NO ocorre pela ação da NO sintase endotelial (eNOS) e a NO sintase neuronal (nNOS), ambas formas constitutivas da enzima. O receptor TNFR1 modula negativamente a atividade da eNOS e sua ativação pelo TNF-alfa associa-se à redução da biodisponibilidade do NO. Apesar de bem estabelecida a relação entre consumo de etanol e aumento da produção sistêmica de TNF-alfa, não há estudos que avaliam os mecanismos e a participação dessa citocina na toxicidade cardíaca induzida pelo consumo de etanol. A hipótese deste estudo é a de que o consumo de etanol aumente a produção de TNF-alfa que, via receptores TNFR1, irá promover ativação da NAD(P)H oxidase com consequente aumento da produção de ERO e da peroxidação lipídica e redução da biodisponibilidade de NO e da expressão das isoformas constitutivas da NOS. (AU)

Avaliação dos efeitos do ácido hialurônico e do ácido poli-l-láctico na síntese de Colágeno Tipo I e processo inflamatório: estudo in vivo

Processo:16/11936-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Elizabeth Ferreira Martinez
Beneficiário:
Instituição-sede: Sociedade Regional de Ensino e Saúde Ltda. Faculdade São Leopoldo Mandic (SLMANDIC). Centro de Pesquisas Odontológicas São Leopoldo Mandic
Assunto(s):Biologia celularPeleÁcido hialurônico
Resumo
O envelhecimento é um processo biológico complexo envolvendo interações dinâmicas multifatoriais, com mudanças tridimensionais em todos os órgãos e sistemas. Na pele, em nível celular, devido ao envelhecimento, o processo de síntese e degradação da matriz extracelular se estabelece, porém com alterações no perfil e composição molecular, tendo assim como consequência as alterações anatômicas e clínicas que ocorrem ao longo do tempo. Diante disso, os preenchedores dérmicos passaram a ser amplamente utilizados para corrigir os traços do envelhecimento, bem como em patologias que envolvem a pele. Dentre os materiais disponíveis, destacam-se o ácido hialurônico (AH) e o ácido poli-L-láctico (PLLA), sendo ambos biocompatíveis e biodegradáveis, porém são potenciais causadores de reação inflamatória após a sua aplicação, apesar da baixa imunogenicidade. Portanto, considerando-se a alta demanda de indicação de uso dos materiais preenchedores, este trabalho tem como objetivo avaliar a síntese de colágeno do tipo I e a resposta inflamatória inicial, mediada pelo fator de necrose tumoral alfa (TNF- ±), interleucina (IL) 6 e IL-1, após a injeção intradérmica de AH e PLLA, em modelo animal, através de Western-blotting. (AU)

Efeito de adipócitos sobre a síntese de citocinas inflamatórias por osteoblastos

Processo:16/16884-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Cirurgia Buco-maxilo-facial
Pesquisador responsável:Márcio Mateus Beloti
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):AdipócitosCitocinasInflamaçãoOsteoblastosImplantodontia
Resumo
A interação (crosstalk) entre osteoblastos e adipócitos tem impacto sobre o processo de osteogênese, uma vez que essas células coexistem e interagem na medula óssea. Recentemente, nós observamos que adipócitos derivados de células-tronco mesenquimais (CTMs) de tecido adiposo inibem a diferenciação osteoblástica de CTMs derivadas de medula óssea por sintetizar e secretar uma citocina inflamatória, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-±) (Abuna et al., 2016). Tendo em vista a importância da interação entre osteoblastos e adipócitos para o processo de reparo ósseo, nós elaboramos a hipótese de que adipócitos, além de inibir a diferenciação osteoblástica via TNF-±, também regulam a síntese de citocinas inflamatórias por osteoblastos, o que poderia afetar o processo de osteogênese. Nesse contexto, o objetivo do presente projeto é investigar o efeito de adipócitos diferenciados a partir de CTMs derivadas de tecido adiposo sobre a expressão de citocinas inflamatórias em osteoblastos diferenciados a partir de CTMs derivadas de medula óssea em um modelo de co-cultura indireta de células. Para isso, CTMs serão obtidas de medula óssea e de tecido adiposo inguinal de ratos e cultivadas em meio de expansão até a subconfluência. Em seguida, as CTMs derivadas de medula óssea serão cultivadas em meio osteogênico e as derivadas de tecido adiposo, em meio adipogênico por 7 dias para induzir diferenciação osteoblástica e adipocítica, respectivamente. Entre os dias 7 e 10, osteoblastos serão mantidos em co-cultura indireta com adipócitos, utilizando transwells e, como controle, serão utilizadas culturas de osteoblastos crescidas na ausência de adipócitos pelo mesmo período. Aos 10 dias, será avaliada a expressão gênica das citocinas pró-inflamatórias, TNF-±, interferon gama (INF-³), interleucina 1 beta (IL1-²), IL17a, das citocinas anti-inflamatórias, IL4 e IL10, e dos marcadores osteoblásticos, RUNX2, osterix, fosfatase alcalina e osteocalcina, estes últimos para confirmar o efeito inibitório de adipócitos sobre a diferenciação osteoblástica, por PCR em tempo real. Os dados serão obtidos em triplicata (n=3) e submetidos ao teste não-paramétrico de Mann-Whitney, para dados independentes e duas amostras, para comparar osteoblastos crescidos na presença e na ausência de adipócitos (pd0,05). (AU)

Ações de toxinas fosfolipásicas isoladas do veneno da serpente Micrurus lemniscatus sobre a proliferação celular e a apoptose de astrócitos em cultura e os mecanismos envolvidos

Processo:15/04504-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Solange Castro Afeche
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Maria Regina Lopes Sandoval ; Durvanei Augusto Maria

Assunto(s):Fator de necrose tumoral alfaSinalização celularNo
Resumo
As fosfolipases A2 endógenas desempenham um papel fundamental na resposta inflamatória, em desordens neurodegenerativas, na apoptose e na senescência celular. Neurotoxinas com atividade de fosfolipase A2 (FLA2) (beta-neurotoxinas) são encontradas em venenos de serpentes das famílias Elapidaee Viperidae e podem levar à morte neuronal. Modelos de neurônios em cultura têm sido utilizados para caracterizar o mecanismo de ação dessas toxinas. Poucos trabalhos foram realizados utilizando as células gliais como modelo. As células da glia, em particular os astrócitos, são células que, diferentemente dos neurônios, permanecem com capacidade de proliferação e são essenciais na homeostasia e na defesa contra eventos patológicos que podem ocorrer no sistema nervoso central. Além disso, os astrócitos fazem parte das sinapses, e quando ativados por neurotransmissores, liberam gliotransmissores que modulam a transmissão sináptica. Os mecanismos de neurotoxicidade das toxinas FLA2 não estão totalmente esclarecidos e podem estar relacionados com a sua atividade enzimática, com a interação com um receptor próprio ou processos de internalização e até mesmo interação direta com a mitocôndria. O objetivo deste trabalho é caracterizar as ações de duas toxinas fosfolipásicas A2 isoladas do veneno da serpente Micrurus lemniscatus, Mlx-8 e Mlx-9, sobre a viabilidade, proliferação celular, fases do ciclo celular, indução de apoptose em astrócitos em cultura, além de investigar as vias de sinalização intracelulares envolvidas nos efeitos observados. A proliferação, as fases do ciclo celular e a viabilidade celular serão avaliadas por citometria de fluxo e ensaio de MTT. A liberação de TNF-alfa e a ativação do NFkB serão analisadas por imunoensaios. A apoptose será avaliada pela fragmentação do DNA, pela Anexina-V e pela expressão protéica de Bcl2, Bax, caspases 3 e 8 e Hsp-70. Será avaliada também a expressão proteica e do RNAm dos marcadores de proliferação: p53, p21, p27, Ki67e das ciclinas A e D, bem como do receptor PLA2R e da MAPK. A viabilidade e integridade mitocondrial serão analisadas através da determinação do potencial de membrana mitocondrial e da marcação com o fluorocromo rodamina-123. O estresse oxidativo será avaliado pela quantificação de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio por fluorimetria. Por fim, a internalização das toxinas na célula será analisada pela sua marcação com o fluoróforo Alexa-488 ou Alexa-568 e observação em microscopia confocal. (AU)

Mecanismos moleculares subjacentes à indução e repressão da expressão gênica mediada pelo TNF na caquexia

Processo:16/08294-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 07 de julho de 2016 - 06 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Robson Francisco Carvalho
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Alexander Hoffmann
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of California, Los Angeles (UCLA) (Estados Unidos)
Assunto(s):Músculo estriadoBiologia de sistemasFatores de necrose tumoralRegulação da expressão gênicaCaquexiaSíndrome metabólica
Resumo
As citocinas pró-inflamatórias, tais como o Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF), tem sido implicado na patogênese de atrofia do músculo esquelético na caquexia, uma síndrome metabólica comumente associados com muitas doenças inflamatórias sistémicas crónicas tais como o câncer e o SIDA. Embora o aumento da regulação dos níveis de mRNA em resposta à sinalização de TNF tem sido extensivamente estudado no contexto da ativação imunitária, tal como nos macrófagos, os mecanismos que controlam o programa de repressão genética, o que é de particular relevância nas células do músculo esquelético, são ainda pouco compreendidos. Considerando que os ativadores transcricionais, mais proeminentemente NFºB são conhecidos para controlar a ativação do gene, os mecanismos para a repressão do gene podem não envolvem apenas proteínas de ligação de ADN que regulam a iniciação do mRNA, mas também os mecanismos que controlam a decomposição. Aqui propomos estudar a nível de todo o genoma, o efeito da sinalização pelo TNF em eventos metabólicos do RNA, que regulam programas de indução e repressão de genes em células musculares. Refinadas conjuntos de dados irá distinguir entre a síntese de mRNA e degradação mRNA, e uma abordagem de modelagem matemática será utilizado para obter parâmetros cinéticos e identificar os principais mecanismos de controle para cada uma das centenas de genes afetados. Este conhecimento vai ajudar a lançar luz sobre como a interação entre a sinalização pelo TNF e metabolismo do RNA leva a um programa de expressão de genes relacionados à atrofia muscular na caquexia associada ao câncer. O projeto também tem um objetivo metodológico, que consiste na criação de um fluxo de trabalho experimental e analítico para o perfil dinâmico da expressão gênica e do metabolismo do RNA em perda de massa muscular. (AU)

Investigação das atividades imunomoduladoras da proteína Anexina A1 na regulação inflamatória de doenças do sistema gastrointestinal: estudo em modelos experimentais in vivo e in vitro

Processo:16/02012-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Sonia Maria Oliani
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesq. associados:

Mauro Perretti ; Silvia Graciela CORREA

Assunto(s):CólonCitocinasFator de necrose tumoral alfaAnexina A1Inflamação
Resumo
A proteína anexina A1 (AnxA1) atua na resolução da inflamação e tem sido associada a proteção das mucosas gastrointestinais. Várias pesquisas têm mostrado o efeito protetor da AnxA1 na inflamação aguda, regulando o influxo de neutrófilos, monócitos e na desgranulação de mastócitos e em processos inflamatórios crônicos, atuando na resposta a infecções e neoplasias. Por essas razões, nossas investigações buscam avaliar o envolvimento dessa proteína na quebra da imunotolerância intestinal que resulta na retocolite ulcerativa (RU) e, ainda, na resposta do microambiente ao dano carcinogênico. Inicialmente, no modelo de colite induzida quimicamente, os objetivos são investigar a expressão da AnxA1 e produção de citocinas no cólon em camundongos selvagens (WT) tratados com anti-TNF-± neutralizante, enquanto os deficientes de AnxA1 (AnxA1-/-) serão utilizados para testar a mediação dessa proteína na ação do bloqueio do TNF-± durante a inflamação intestinal aguda. No câncer colorretal (CCR), a expressão da AnxA1 é desregulada, afeta o crescimento e a malignização dos tumores colônicos. Desse modo, os mastócitos, pela sua heterogeneidade e importância nesse cenário, serão avaliados quanto à produção de mediadores pró-tumorais em camundongos WT e AnxA1-/- expostos à carcinogênese química. Finalmente, utilizando um modelo in vitro, linhagens humanas de mastócitos e de células tumorais de cólon serão cocultivadas em hipóxia com adição do peptídeo Ac2-26 da AnxA1 para avaliar o efeito sobre a síntese de mediadores pró-tumorais. Nas investigações propostas, serão avaliados parâmetros clínicos, histopatológicos e moleculares, que possibilitarão um melhor entendimento do papel da AnxA1 na regulação do microambiente inflamatório intestinal e, possivelmente, resultar em contribuições efetivas para prevenção e aplicações terapêuticas. (AU)
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