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Resumo

A primeira parte deste projeto foi dedicada à síntese e caracterização de novos derivados de quitosana, focando-se na melhoria da estabilidade e capacidade de tamponamento das nanopartículas. Os derivados semi-sintéticos de quitosana foram sintetizados (CH-DEAE15-PEG, QO-DEAE9 e QDDEAE50) e caracterizados por Ressonância Magnética Nuclear de hidrogênio, Infravermelho e Cromatografia de Permeação em gel. O aumento na estabilidade das nanopartículas foi realizado pela conjugação de peg através de ligação dissulfeto, visando melhorar a sua desmontagem no ambiente endossomal. As nanopartículas foram preparadas com o plasmídeo pEGFP e siRNA-TNF-alfa, foram caracterizadas por espalhamento de luz dinâmico (DLS) e Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET). As nanopartículas obtidas exibiram um aumento na estabilidade coloidal e apresentaram diâmetros variando de 50 nm a 300 nm. A citotoxicidade dos polímeros foi avaliada frente a linhagem celular de fibroblastos L929, os resultados mostraram viabilidade celular maior que 80%. A capacidade hemolítica dos derivados (CH-DEAE15, CH-DEAE15-PEG) foi avaliada frente aos eritrócitos humanos causando uma hemólise (~ 5%) na maior concentração testada (2,0 g.L-1). Com base nestes resultados, a próxima etapa do projeto é realizar os estudos in vitro e in vivo usando as nanopartículas sintetizadas. O estudo in vitro será realizado através do bloqueio do fator de necrose tumoral (TNF) alfa (TNF-a) e do receptor ligante, ativador do fator nuclear kappa beta. Os estudos in vivo serão realizados utilizando o modelo de inflamação de artrite induzida em camundongos com anticorpo monoclonal anti-colagénio de tipo II. (AU)

Resumo

A ativação do sistema renina angiotensina está implicada nas complicações associadas a hipertensão como, hipertrofia vascular e disfunção endotelial. Evidências sugerem que a citocina TNF-± é necessária para hipertrofia e fibrose cardíaca induzida pela angiotensina II. Além disso, TNF-± parece modular a atividade da ECA in vitro, mas pouco é conhecido sobre os efeitos do TNF-± sobre a atividade da ECA quando esta apresenta-se aumentada durante a hipertensão. Angiotensina II e TNF-± podem promover ativação do fator de transcrição NF-ºB por mecanismos envolvendo o aumento na formação de espécies reativas do oxigênio (ERO). Na hipertensão, ERO é o principal fator responsável pela ativação das metaloproteínases da matriz extracelular (MMP). As MMP são endopeptidases envolvidas no remodelamento vascular e sua inibição diminui a hipertrofia e disfunção vascular. A ativação das MMPs, especialmente MMP-2, parece estar relacionada ao aumento de NF-ºB na vasculatura de animais hipertensos. Adicionalmente, a ativação de MAP quinases, como c-jun N- terminal quinase (JNK), pode ocorrer em reposta ao TNF-± e angiotensina II e parecem estar envolvidos no aumento da expressão das MMP em células endoteliais. Contudo, ainda é incerto se a ativação da MMP-2 em animais hipertensos pode envolver a via TNF-±/ERO/NF-ºB e/ou JNK, e se esses mecanismos contribuem para as alterações morfofuncionais decorrentes do aumento da pressão arterial. Assim, a hipótese do presente projeto é que a inibição de TNF-± reverta as alterações morfofuncionais vasculares em animais 2-rins e 1-clipe (2R1C) por diminuir a atividade da ECA e a formação ERO atenuando a ativação de fatores de transcrição como NF-ºB e/ou MAP quinases como, JNK resultando em menor ativação da MMP-2 que está aumentada nesses animais hipertensos. Para avaliar essa hipótese serão utilizados animais sham e 2R1C que serão tratados com dois inibidores de TNF- ± (Etanercept e Pentoxifilina) em protocolos independentes. É possível que a pentoxifilina possua benefícios adicionais ao Etanercept por apresentar ações sobre a vasculatura como indicado por alguns autores. A pressão arterial dos animais será aferida semanalmente por pletismografia de cauda. A concentração de TNF-± será feita com o uso de um kit de ELISA. A atividade da ECA será avaliada por método de fluorímetria no plasma e aorta dos animais. Para detectar alterações nos fatores de transcrição e JNK será feito western blotting. O aumento de ERO será avaliado pelo método de DHE e lucigenina. A atividade/expressão das MMPs será observada in situ e por eletroforese pela tecnica de zimografia. (AU)

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa que mais atinge a população mundial, atrás apenas da doença de Alzheimer. É caracterizada principalmente pelo desenvolvimento de sintomas envolvendo prejuízos motores, como rigidez muscular, tremor, bradicinesia e instabilidade postural, com progressão para demência e prejuízos cognitivos. O desenvolvimento desses sintomas está relacionado a neurofisiologia molecular da doença, associada principalmente à degeneração dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta. O tratamento crônico com levodopa, o precursor dadopamina, inicialmente gera uma redução da manifestação dos sintomas motores na grande maioria dos pacientes. Após 5-10 anos de tratamento surgem complicações motoras incapacitantes na forma de movimentos involuntários anormais ou discinesia. Estudos sugerem o envolvimento de vias inflamatórias que exacerbam a morte celular na fisiopatologia da DP e na discinesia. O fenômeno neuroinflamatório pode se manifestar de forma aguda ou crônica sendo caracterizado pela ativação combinada de células do sistema nervoso centralcomo neurônios, micróglia, astrócitos e leucócitos. Alguns dos principais fatores próinflamatórios que se mostraram elevados em pacientes portadores da DP, com dadosreproduzidos em modelos animais são a enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-±), as interleucina 1² (IL-1²) e interleucina 6 (IL-6) presentes no estriado e substância negra pars compacta, entre outras regiões do sistema nervoso central. Dados do grupo demonstram que o desenvolvimento e a manifestação das discinesia pode estaracompanhado de uma resposta inflamatória. Demonstramos que neurotransmissor atípico óxido nítrico (NO) participa da discinesia induzida por levodopa. O NO modula a expressão de COX-2, que por sua vez pode modula a liberação de citocinas pró-inflamatórias. O presente projeto baseia-se na hipótese que há um processo inflamatório no estriado lesionado de animais hemiparkinsonianos, exacerbado pelo tratamento crônico com levodopa. Existempoucos estudos que analisam a contribuição do toll-like receptor 4 (TLR-4) no sistema nervoso central em condições patológicas. A literatura aponta sua participação em ±-sinucleopatites e o aumento da expressão de receptores TLR em outros modelos de DP produzidos por toxinas. Visando os benefícios oriundos do melhor entendimento dos mecanismos imunomodulatórios dependentes da via de sinalização deste receptor, nossa proposta é estudar o papel da via de sinalização do receptor TLR-4 na discinesia induzida pelo tratamento crônico com L-DOPA no modelo experimental de parkinsonismo induzido pela administração unilateral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) em camundongos. (AU)

Resumo

A próstata em seres humanos é uma glândula alobular, enquanto em ratos é dividida em quatro lóbulos com funções e características morfológicas distintas. Diversos fatores como hábitos alimentares, agentes infecciosos, variações hormonais, traumas físicos ou refluxo urinário, podem causar lesões prostáticas, porque alteram características e funções da próstata, podendo levar ao câncer de próstata, doença que acomete grande parte da população masculina mundialmente. Os pesticidas organofosforados, como o diclorovinil dimetil fosfato (DDVP), podem atuar como desreguladores endócrinos mimetizando hormônios e perturbando a homeostase do organismo. Muitas moléculas pró-inflamatórias, tais como interleucinas (1 e 6), TNF± e NFkB, podem contribuir para o desenvolvimento do câncer. Dessa forma, estudar os marcadores moleculares da inflamação é fundamental para a compreensão do processo de carcinogênese prostática. Assim, o presente trabalho tem como objetivo avaliar expressão do TNF± na próstata de ratos submetidos à indução química por MNU associada ao praguicida diclorvós. (AU)

Resumo

Este estudo analisou os efeitos da suplementação de carboidratos e glutamina sobre a imunidade salivar após o exercício em uma altitude simulada de 4500 m. Quinze voluntários realizaram exercício de 70% do VO2pico até a exaustão e foram divididos em três grupos: hipoxia placebo, hipoxia 8% maltodextrina (200 mL / 20min) e hipoxia após seis dias de glutamina (20 g / dia) e 8% de maltodextrina ML / 20 min). Todos os procedimentos foram randomizados e duplamente cegos. A saliva foi coletada em repouso (basal), antes do exercício (pré-exercício), imediatamente após o exercício (pós-exercício) e duas horas após o exercício. Análise de Variância (ANOVA) para medidas repetidas e teste post hoc de Tukey foram realizados. A significância estatística foi estabelecida em p <0,05. SaO2% reduzido quando se compara a linha de base versus pré-exercício, pós-exercício e após a recuperação para os três grupos. Houve também uma redução de SaO2% no pré-exercício versus pós-exercício para o grupo de hipóxia e um aumento foi observado no pré-exercício versus recuperação para ambos os grupos de suplementação e entre o pós-exercício e os três grupos estudados. Houve aumento do fluxo salivar após o exercício versus recuperação no grupo Hipóxia + Carboidratos. A imunoglobulina A (IgA) diminuiu do grupo basal versus pós-exercício para o grupo Hipóxia + glutamina. A interleucina 10 (IL-10) aumentou a partir do exercício pós-exercício e após a recuperação no grupo Hipóxia + Carboidratos. A redução do fator de necrose tumoral alfa (TNF-±) foi observada a partir da linha de base versus pós-exercício e após recuperação para o grupo Hypoxia + Carboidratos; Uma menor concentração foi observada no pré-exercício versus pós-exercício e recuperação. O TNF-± apresentou uma redução da linha de base versus pós-exercício para ambos os grupos de suplementação e uma menor secreção entre a linha de base versus a recuperação e o pré-exercício versus pós-exercício para o grupo Hipóxia + Carboidratos. Cinco horas de hipoxia e exercício não alteraram IgA. Os carboidratos, com maior eficiência que a glutamina, induziram respostas anti-inflamatórias (AU)

Resumo

À medida que os indivíduos envelhecem as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) se tornam as principais causas de morbidade, incapacidade e mortalidade em todas as regiões do mundo. Entre as DCNT, destaca-se a obesidade, a qual está associada à inflamação sistêmica crônica de baixo grau, mesmo na ausência de doença manifesta, sendo frequentemente acompanhada por um aumento dos níveis de marcadores inflamatórios e adipocinas. Adicionalmente, a inflamação sistêmica de baixo grau parece aumentar com a idade. Por outro lado, a prática regular do exercício físico exerce um efeito protetor contra as doenças associadas a esse tipo de inflamação, e também nos sintomas relacionados à síndrome metabólica e à sarcopenia. Este efeito do exercício em longo prazo no organismo pode ser descrito como uma resposta anti-inflamatória induzida por uma sessão aguda de exercício, mediada pela interleucina-6 (IL-6), que é produzida e liberada pela contração das fibras musculares. O aumento da concentração plasmática de IL-6 estimula indiretamente a síntese de citocinas anti-inflamatórias como a interleucina-10 (IL-10) e, consequentemente, ocorre a inibição da produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-±). Na literatura há poucos estudos avaliando a resposta inflamatória no treinamento concorrente em diferentes periodizações do treinamento físico em mulheres acima de 50 anos com sobrepeso e/ou obesidade. Portanto, devido aos benefícios a curto, a médio e em longo prazo que a prática dos exercícios físicos apresenta no metabolismo dos indivíduos, ressaltando a resposta das interleucinas, juntamente com a melhoria dos componentes da aptidão física, e da capacidade funcional para a prática das atividades cotidianas, e consequente melhoria da qualidade de vida relacionada à saúde, pretende-se com este estudo analisar no treinamento concorrente, o efeito de diferentes periodizações do treinamento físico sobre parâmetros imunológicos, metabólicos, ponderais e de qualidade de vida relacionada à saúde em mulheres com obesidade. (AU)

Resumo

O fenômeno conhecido como "programming" sugere que estímulos, aplicados durante o início do desenvolvimento fetal, podem alterar o metabolismo da prole, aumentando o risco de doenças na sua vida adulta. Estudos demonstraram que ratos adultos, proles de ratas com doença periodontal (DP) apresentam diversas alterações patológicas, como por exemplo, resistência insulínica (RI), uma das principais características do diabetes tipo 2. Entretanto, estudos que investigaram os efeitos da lesão periapical (LP) materna sobre à saúde da prole são escassos. A LP é caracterizada como uma inflamação no ápice da raiz dental ocasionada geralmente a partir de infecção por bactérias advindas do sistema de canal radicular. Esta patologia está associada com o aumento de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa), que pode estimular serinas quinases, incluindo IkB quinase (IKK) e c-Jun amino-terminal kinase (JNK), as quais atenuam o sinal insulínico contribuindo com a RI. Nesse contexto, torna-se fundamental investigar se a LP materna também promove RI em sua prole, tal como observado na DP materna. Em vista disso, os objetivos deste estudo serão avaliar em ratos adultos, proles de ratas com LP: 1) glicemia; 2) insulinemia; 3) sensibilidade à insulina; 4) concentração plasmática de TNF-alfa; 5) grau de fosforilação em tirosina da pp185 (IRS-1/IRS-2) em músculo gastrocnêmio (MG) e tecido adiposo branco (TAB) periepididimal; 6) grau de fosforilação em serina do IRS-1 em MG e TAB; 7) conteúdo de IRS-1 em MG e TAB; 8) grau de fosforilação de JNK e IKKalfa/beta em MG e TAB; 9) conteúdo de JNK e IKKalfa/beta em MG e TAB. Para tanto, ratas Wistar (2 meses de idade) serão distribuídas em três grupos: 1) ratas controle (CN); 2) ratas com uma LP induzida em primeiro molar superior direito (LP1); 3) ratas com quatro LPs induzidas em primeiros e segundos molares superiores e inferiores do lado direito (LP4). A LP será induzida empregando-se broca em aço carbono dotada de esfera na extremidade com 0,1 mm. Após 30 dias da exposição pulpar, as ratas de todos os grupos serão colocadas para acasalamento. As ratas prenhas serão separadas em caixas individuais. Quando os filhotes machos de todas as ratas completarem 75 dias, realizar-se-ão os experimentos. A análise estatística será feita por análise de variância (ANOVA), seguida pelo teste de Tukey. O nível de significância adotado será de 5%. (AU)

Resumo

A pré-eclâmpsia (PE) é uma síndrome específica da gestação, caracterizada por intensa reação inflamatória sistêmica, que contribui significativamente para a patogênese da doença. Monócitos de gestantes pré-eclâmpticas encontram-se ativados endogenamente e produzem níveis elevados das citocinas inflamatórias interleucina-1beta (IL-1²) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-±) detectados no plasma e expressam ativação do fator de transcrição nuclear NF-kB e do complexo molecular NLRP3 inflamassoma, responsáveis pela liberação de citocinas inflamatórias biologicamente ativas. Associação entre hiperuricemia, maior produção de radicais livres derivados do oxigênio e produção elevada de TNF-± por monócitos de gestantes portadoras de PE sugerem a participação do ácido úrico como mediador da resposta inflamatória. Além disso, o estímulo in vitro de monócitos com ácido úrico induz ativação do inflamassoma NLRP3 e a produção de níveis elevados de IL-1². A silibinina é o principal componente ativo da silimarina, um complexo polifenólico derivado de frutos e sementes de Silybum marianum e possui importantes atividades anti-inflamatórias e anti-oxidantes. Esse flavonóide exerce efeito inibidor sobre o fator de transcrição NF-kB, essencial para a expressão de citocinas inflamatórias e outras moléculas mediadoras da inflamação. Portanto, o presente projeto tem por objetivo investigar se a silibinina tem efeito modulador sobre o inflamassoma NLRP3 e o fator de transcrição nuclear NF-kB em monócitos estimulados in vitro com urato monossódico (MSU) obtidos de gestantes portadoras de PE e de gestantes normotensas. Monócitos de sangue periférico obtidos de 20 gestantes com PE e de 20 gestantes normotensas no terceiro trimestre da gestação serão cultivados na presença ou ausência de silibinina e de MSU. A ação da silibinina sobre o fator NF-kB será avaliada por meio da determinação da proteína p65 do NF-kB em extrato nuclear das células por ensaio imunoenzimático, além da expressão gênica de NF-kB e TNF-± por RT-qPCR. A ação moduladora da silibinina sobre o inflamassoma será determinada pela expressão gênica do receptor NLRP3, caspase-1e IL-1² por RT-qPCR. (AU)

Resumo

O objetivo do presente estudo é avaliar o efeito de uma nova medicação intracanal a base de nanopartículas de prata (AgNP), desenvolvida por pesquisadores da Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP), sobre fibroblastos humanos. Para isto, fibroblastos derivados de ligamento periodontal serão obtidos a partir de dentes humanos hígidos, extraídos por indicação ortodôntica, e expandidos pela técnica de explante. Após a confluência, as células serão plaqueadas na densidade de 20.000 células por poço, em placas de 24 poços e deixadas aderir por 24 h. As culturas serão, então, expostas a AgNP, Ca(OH)2, associação de AgNP+Ca(OH)2 e Clorexidina (CHX), em três concentrações distintas (1x, 2.5x e 5x), a partir da concentração inibitória mínima (CIM) determinada em estudo microbiológico prévio realizado por nosso grupo de pesquisa. Culturas expostas apenas ao veículo (água ultrapura) servirão como Controle. Serão avaliados os seguintes parâmetros: 1) viabilidade celular, em 1, 3 e 7 dias; 2) morfologia celular, em 3 dias; 3) estresse oxidativo (produção de NO), em 1 e 3 dias, 4) genotoxicidade, em 3 dias e 5) expressão gênica das citocinas pró-inflamatórias: fator de necrose tumoral alfa (TNF-±) e interleucina 1 (IL-1) e de colágeno tipo I. Os dados quantitativos serão submetidos aos testes de aderência à curva normal e homogeneidade de variâncias para a seleção do teste estatístico adequado (alpha=5%). (AU)

Influência do H2S na resposta imunoinflamatória e na perda óssea periodontal: estudo em ratos

Processo:16/24094-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de abril de 2017 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Daiane Cristina Peruzzo
Beneficiário:
Instituição-sede: Sociedade Regional de Ensino e Saúde Ltda. Faculdade São Leopoldo Mandic (SLMANDIC). Centro de Pesquisas Odontológicas São Leopoldo Mandic
Assunto(s):Perda do osso alveolarDoenças periodontaisSulfeto de hidrogênioModelos animais
Resumo

Halitose é uma condição atribuída principalmente à presença de compostos sulfurados voláteis (CSV), que incluem o sulfeto de hidrogênio (H2S), metil mercaptana (CH3SH) e o dimetil sulfeto (CH3)2S, que emanam da cavidade bucal. Estudos tem demonstrado que os CSV podem estar diretamente envolvidos na patogênese da doença periodontal, entretanto essa associação ainda é controversa. Desta forma, o objetivo deste estudo é avaliar o efeito agudo e crônico do H2S, na resposta imunoinflamatória e na perda óssea alveolar em ratos, com e sem doença periodontal induzida. Para isso, 60 ratos serão divididos em 2 grupos (teste - 30 ratos que serão submetidos a exposições diárias ao H2S; e, controle - sem exposição) e cada grupo será subdividido em 3 (n=10), de acordo com o tempo de eutanásia (3 h, 3 dias e 14 dias). Todos os animais terão umdos seus primeiros molares (aleatoriamente escolhidos) submetidos à colocação de umaligadura para o desenvolvimento da doença periodontal, em um delineamento de boca-dividida. Após a eutanásia dos animais, será coletada a porção marginal da gengiva ao redor dos dentes com ligadura e de seus respectivos contralaterais, para posterior avaliação da expressão dos genes, por meio de PCR tempo real. Será analisada a expressão dos seguintes genes relacionados à resposta imunoinflamatória e ao metabolismo ósseo: IL-1² (interleucina-1²), IL-6 (interleucina-6), RANK (receptor do fator nuclear kapa B), RANKL (ligante do RANK), OPG (osteoprotegerina), SOFAT (fator osteogênico secretado por células T ativadas); ICTP (telopeptídeo carboxiterminal de colágeno tipo I de ligação cruzada); e TNF-± (fator de necrose tumoral alfa). Após a remoção do tecido gengival, as mandíbulas serão removidas, coradas e fixadas para posterior análise morfométrica. Após a coleta dos dados estes serão avaliados quanto à sua distribuição por meio do teste de Shapiro-Wilks e a equivalência das variâncias será testada por meio do teste de Levene. De acordo com a distribuição de normalidade dos dados, serão realizados testes paramétricos ou não paramétricos. Para todos os testes será adotado nível de significância de 5%. (AU)

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