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Resumo

Rifaximina é um antimicrobiano oral, intestino seletivo, com baixo nível de seleção para mutações de bactérias resistentes, não sistêmico e com efeitos adversos comparados ao placebo. É utilizado para o tratamento de encefalopatia hepática, diarreia dos viajantes, síndrome do intestino irritável, Clostridium difficile, colite ulcerativa e diarreia aguda. Rifaximina tem baixa solubilidade em água, portanto, requer administração em doses relativamente altas para o sucesso do efeito terapêutico. A complexação de fármacos que utilizam ciclodextrinas é bem-vinda neste aspecto, melhorando a solubilidade e, conseqüentemente, aumentando a taxa de dissolução de fármacos pouco solúveis. Este fato justifica novas pesquisas nesta área. Assim, este projeto visa (i) realizar a complexação da rifaximina a ciclodextrinas diferentes; (ii) estudar o complexo de inclusão formado por técnicas térmicas e espectroscópicas; (iii) avaliar a estabilidade do complexo formado e também (iv) testar o aumento da solubilidade da rifaximina através da nanonização por técnicas de moagem ou precipitação úmida ou obtenção de material amorfo. (AU)

Resumo

A colite ulcerativa é uma doença de caráter crônico que acomete as vias intestinais e atinge milhares de pessoas no mundo, reduzindo a qualidade de vida dos pacientes e onerando sistemas de saúde. Não se conhecem todas as causas que compõem a etiologia da colite ulcerativa, mas é sabido que a desregulação do processo inflamatório é essencial para a sua progressão. A inflamação é um processo associado à resposta do organismo a injúria e dano tissular e parte essencial da manutenção homeostática. Quando exacerbada ou demasiadamente prolongada, pode promover a gênese de diferentes doenças ou agravar outras já estabelecidas, como é o que ocorre na colite ulcerativa. Proteínas como a anexina A1 (ANXA1), uma proteína essencial para as ações anti-inflamatórias de glicocorticoides, e o receptor ativador de proliferador de peroxissomo gamma (PPAR gama), um receptor nuclear que modula o metabolismo e a inflamação, vêm sido estudados como alvos moleculares para o controle da inflamação. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado que a ANXA1 modula a síntese de PPAR gama e que este é um mediador das ações da ANXA1 na resolução da inflamação em macrófagos periféricos e micróglia. Como tanto a ANXA1 como o PPAR gama modulam a inflamação na colite ulcerativa, o objetivo do presente trabalho é investigar a correlação da ANXA1 com as ações do PPAR³ sobre a inflamação em um modelo de colite ulcerativa experimental e em modelos in vitro de inflamação. Para tanto, serão utilizados camundongos C57BL/6 selvagens e knockout para ANXA1, e também células Caco-2 e células RAW 264.7 transfectadas com iRNA para redução da expressão de ANXA1 ou PPAR gama. Os camundongos serão utilizados em um modelo de colite experimental por dextran sulfato de sódio (DSS), enquanto as linhagens celulares serão utilizadas em modelos de inflamação in vitro induzida por LPS. Tanto animais quanto células serão tratados com Ac2-26 (peptídeo mimético da ANXA1) ou pioglitazona (agonista de PPAR gama), bem como com bloqueadores de receptores, com o intuito de se verificar se a ANXA1 modula as ações anti-inflamatórias do PPAR gama e vice-versa. Dessa forma, almejamos elucidar por quais mecanismos ANXA1 e PPAR gama controlam a inflamação na colite ulcerativa, fornecendo embasamento para futuras pesquisas que visem buscar novos alvos farmacológicos para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais. (AU)

Resumo

Considerada uma doença inflamatória a colite ulcerativa (UC- do inglês Ulcerative Colitis) é caracterizada por um processo crônico causando lesões da mucosa do cólon e esta correlacionada a um risco aumentado de carcinogênese. A doença envolve fatores ambientais e genéticos sendo conhecida como uma doença multifatorial. Estudos genéticos indicam a associação de variantes do gene Ahr (Aryl Hydrocarbon receptor) que codifica a proteína AHR, cuja função dá-se por meio da resistência ou suscetibilidade em relação às doenças inflamatórias intestinais, como a colite. O modelo de estudo experimental mais eficiente da colite ulcerativa tem sido realizado por meio da ingestão de sulfato sódico de dextrana em animais suscetíveis a inflamação. Os camundongos selecionados geneticamente para alta (AIRmax) ou baixa resposta (AIRmin) inflamatória aguda ao Biogel subcutâneo, além de camundongos BALB/c e C57Bl/6 apresentam comportamentos distintos à ingestão de DSS. Durante o processo seletivo dessas linhagens houve a fixação de alelos d e b1 do gene Ahr em AIRmax e AIRmin, respectivamente, determinando uma diferença na susceptibilidade à carcinogênese de cólon. Esse polimorfismo genético está associado ao alelo Ahrd codificando o receptor de baixa afinidade e ao alelo Ahrb1 que codifica o receptor de alta afinidade. Assim, estudaremos a relação direta entre a resposta ao DSS e a presença dos alelos Ahrd e Ahrb1 em animais selecionados para AIR com estes alelos fixados. (AU)

Resumo

Rifaximina é um antimicrobiano oral, intestino - seletivo, com baixo nível de seleção para mutações bacterianas resistentes e não sistêmico com efeitos adversos comparados ao placebo. É utilizado para o tratamento de encefalopatia hepática, diarreia dos viajantes, síndrome do intestino irritável, Clostridium difficile, colite ulcerativa e diarreia aguda. A rifaximina, até então, não possui métodos analíticos padronizados em compêndios oficiais. Esse fato justifica novas pesquisas na área. O objetivo deste projeto é (i) o desenvolvimento e (ii) validação de método analítico para a quantificação de rifaximina em comprimidos por eletroforese capilar, bem como realizar (iii) estudo de degradação forçada do produto farmacêutico em meios ácido, básico, oxidativo, neutro e fotolítico e (iv) avaliar os possíveis produtos de degradação por eletroforese capilar. Os resultados serão publicados em revista internacional e divulgados em evento científico. Esta pesquisa oferece um tema atual, limpo, inovador e extremamente importante para a área de controle de qualidade de fármacos e medicamentos. (AU)

Resumo

A presente proposta solicita a ida do Prof. Luciano Bachmann ao Grupo de Biofotônica e Tecnologias da Saúde da Université de Reims Champagne-Ardenne (URCA), Reims - França sob supervisão do Prof. Cyril Gobinet. O Prof. Luciano Bachmann e o Prof. Cyril Gobinet colaboram na área de pesquisa sobre "diagnóstico de câncer por imageamento espectral de tecidos". As duas equipes participaram de um programa de mobilidade Franco-Brasileiro COFECUB/USP (edital 2012) com dois anos de duração, onde o Prof. Cyril Gobinet era membro do lado Francês do programa e o Prof. Luciano o coordenador do lado Brasileiro. Tem-se como objetivo associar as imagens hiperespectrais de microespectroscopia de Infravermelho (µ-FTIR) das amostras de cólon (Colite Ulcerativa e Doença de Chron) com imagens de patologia. A análise numérica visa identificar padrões espectroscópicos característicos destes processos inflamatórios via análise de cluster K-means; e por fim empregar uma metodologia de análise discriminante neste grupo de amostras para avaliar a efetividade da técnica em diagnóstico de processos inflamatórios. (AU)

Resumo

Rhodococcus equi é conhecido como bactéria gram-positiva, intracelular, oportunista, relacionada com infecções piogranulomatosas em animais domésticos, selvagens/silvestres e humanos. Recentemente, tem sido descrito como um patógeno emergente para pacientes imunossuprimidos, particularmente acometidos pela síndrome da imunodeficiência humana adquirida (Aids). Nas últimas décadas, a patogenicidade de R. equi tem sido atribuída a presença de proteínas associadas a virulência (Vap) codificadas em plasmídios. Até o momento, três níveis de virulência eram reconhecidos: linhagens virulentas (VapA), de virulência intermediária (VapB) e avirulentas. Linhagens VapA são consideradas a principal causa de pneumonia supurativa e colite ulcerativa em potros, enquanto estirpes VapB têm sido predominantemente identificadas em linfonodos de suínos (com e sem linfadenite) e em humanos imunossuprimidos, notadamente com Aids. Isolados avirulentos são identificados no solo de animais de produção (principalmente de bovinos e equinos), no ambiente de parques e jardins de entretenimento humano, bem como em humanos, com e sem Aids. Curiosamente, vários pacientes humanos com rodococose não tem histórico de contato com animais de produção (bovinos, equinos, suínos e pequenos ruminantes). Assim, recentes evidências suportam que o consumo de carne de animais de produção contaminados com as fezes ou conteúdo dos linfonodos pode ser uma via de transmissão alternativa do patógeno para os humanos. Em 2015, um novo tipo de plasmídio associado a virulência foi reconhecido denominado "tipo-bovino" ou VapN, descrito em linfonodos de bovinos e em humanos. Com efeito, a presença de VapN em linfonodos e/ou fezes de bovinos poderia explicar, em parte, a rodococose em pacientes humanos sem histórico de contato com animais de produção ou ambiente de fazendas, posto que a infecção desses pacientes poderia ocorrer em razão da contaminação da carne dos bovinos com o conteúdo dos linfonodos ou das fezes no momento do abate. Nesse contexto, muitos isolados de R. equi de humanos e de animais considerados "avirulentos" em estudos posteriores poderiam ser VapN. Devido a recente descrição de VapN, não existem estudos em outros países - tampouco no Brasil - que avaliem o impacto desse novo tipo de perfil plasmidial na patogenicidade de R. equi em bovinos e em humanos. Com efeito, o presente estudo pretende investigar a ocorrência de marcadores de virulência plasmidial (vapN ou "tipo bovino", vapA e vapB) em linhagens de Rhodococcus equi isoladas de linfonodos e das fezes de bovinos de abatedouro e de humanos com rodococose, com e sem Aids. (AU)

Resumo

Atualmente, a microbiota intestinal tem sido amplamente investigada, principalmente considerando a densidade e a diversidade dessa população microbiana e suas complexas interações. Estudos indicam que diversas células bacterianas influenciam processos imunológicos, nutricionais e inclusive fisiológicos no hospedeiro. O uso de métodos independentes de cultivo, baseados na diversidade apresentada pelo gene 16S RNA, possibilitou a análise da composição da microbiota intestinal e a sua relação com alguns distúrbios de saúde. Esse trabalho tem como objetivo investigar o efeito de microrganismos potencialmente benéficos na composição da microbiota fecal e na resposta imune, através da quantificação de mRNA, em diferentes estágios da colite quimicamente induzida em camundongos e investigar os possíveis mecanismos associados. A colite será induzida quimicamente, pela administração de dextran sulfato de sódio a 3%, e serão investigados dois estágios da colite: aguda (14 dias) e crônica (28 dias). Os animais serão distribuídos aleatoriamente em cinco grupos (n=10): Grupo C: Animais sadios que não receberão os produtos em estudo. Grupo CL: Animais com colite e que não receberão os produtos em estudo. Grupo CLC: Animais com colite e que receberão uma mistura de cepas probióticas (E. faecium CRL 183, L. helveticus 416 e B. longum ATCC 15707). Grupo CLP: Animais com colite e que receberão uma mistura de cepas isoladas das fezes de cada animal doador (tratamento individualizado). A composição da microbiota intestinal será investigada por técnica independente de cultivo (qPCR) antes, durante e após a ingestão dos microrganismos em estudo. Ao final de cada fase da colite, os animais serão eutanaziados e o cólon será removido para avaliar possíveis repostas inflamatórias utilizando mRNA (transcrição de genes dos mediadores inflamatórios). (AU)

Resumo

O desenvolvimento de sistemas e de novas formulações de liberação modificada tem possibilitado a manipulação tanto de propriedades físico-químicas quanto farmacodinâmicas e farmacocinéticas, melhorando os efeitos terapêuticos e favorecendo a utilização clínica de diferentes moléculas. Dentre os vários sistemas carreadores, encontram-se as estruturas auto-organizadas na forma de micelas, como as constituídas por co-polímeros da classe dos poloxamers. Os poloxamers têm sido investigados como sistemas para liberação de fármacos por apresentarem a capacidade de, em soluções concentradas, formarem géis em temperaturas próximas à corporal (transição sol-gel), tornando-os bases eficazes para nanopartículas e complexos de inclusão, favorecendo a administração das formulações por diferentes vias e a capacidade de controlar a liberação de fármacos por longos períodos de tempo. O uso de poloxamers com diferentes características físico-químicas (como os poloxamers 407 e 403) é interessante no sentido de investigar as propriedades de sistemas híbridos como carreadores de fármacos e como a inserção de outros carreadores influenciariam na transição sol-gel, na estrutura micelar, nas propriedades reológicas e na razão de liberação do fármaco incorporado. Como aplicação direta, este projeto surgiu da necessidade de se disponibilizar possíveis novas estratégias terapêuticas e formulações para o tratamento de processos inflamatórios crônicos como artrite reumatóide e colite ulcerativa. Dessa forma, esta proposta envolve desde o preparo e caracterização físico-química até os estudos da atividade in vitro/in vivo de fármacos administrados pelas vias intra-articular e intra-colônica (naproxeno e budesonida, respectivamente). Para isso, os fármacos serão encapsulados em nanopartículas (naproxeno) ou complexados com ciclodextrinas (budesonida) e, posteriormente, dispersos em hidrogéis de co-polímeros termorreverssíveis, visando o desenvolvimento de sistemas híbridos nanoestruturados. (AU)

Resumo

Rifaximina é um antimicrobiano oral, intestino - seletivo, com baixo nível de seleção para mutações bacterianas resistentes e não sistêmico com efeitos adversos comparados ao placebo. É utilizado para o tratamento de encefalopatia hepática, diarréia dos viajantes, síndrome do intestino irritável, Clostridium difficile, colite ulcerativa e diarréia aguda. No mercado são encontrados comprimidos de rifaximina de 200 mg com o nome comercial FlonormTM. A forma cristalina presente na rifaximina e com absorção sistêmica mínima é a ±, sendo a forma amorfa significativamente diferente. A rifaximina, até então, não possui métodos de análise padronizados na maioria dos compêndios oficiais. Este fato justifica novas pesquisas nesta área. Assim, este projeto tem como objetivos realizar (i) a caracterização físico-química do fármaco; (ii) o desenvolvimento e a validação de metodologias analíticas para a rifaximina em matéria-prima e comprimidos, incluindo espectrofotometria na região do ultravioleta, espectroscopia na região do infravermelho, eletroforese capilar, cromatografia líquida e turbidimetria; (iii) a realização de estudo de estabilidade de curta duração; (iv) a realização de estudo de dissolução e (v) a obtenção de polimorfos de rifaximina e avaliação quanto as suas diferenças bem como dispor de (vi) técnicas de identificação qualitativa para a forma farmacêutica, matéria-prima e substância química de referência. Os resultados poderão ser utilizados na construção da monografia da matéria prima e do produto, comprimido de rifaximina, como também serão publicados em periódicos internacionais e divulgados em eventos científicos. Esta pesquisa contempla um tema atual, inovador e extremamente importante para a área de Controle de Qualidade de fármacos e medicamentos. (AU)

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