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Papel do GDF-15 na meteastase de tumores caninos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Renee Laufer Amorim
Anfitrião: Robert B. Rebhun
Local de pesquisa: University of California, Davis (UC Davis) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:15/25468-0
Vigência: 21 de julho de 2016 - 20 de julho de 2017
Resumo
GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15) é um membro da família TGF-beta; também chamado de MIC-1, PDGF-², PLAB, PDF e NAG-1. Seu papel no câncer não é claro, tendo sido descrito como um supressor tumoral e um oncogene. GDF-15 foi estudado em diferentes tumores do homem in vivo e in vitro, mas na medicina veterinária há um único artigo publicado (Yamagushi et al., 2008) que descreve a expressão deem tecido canino normal (pulmão, fígado e rim), e seu papel em cultura de células de osteossarcoma. Além do papel controverso no câncer, GDF-15 é um gene que é ativado pela ação de antiinflamatórios não esteroidais (NSAID). O uso de NSAIDs aumenta os níveis de transcrito de GDF-15, tendo um papel importante na quimioterapia. Os objetivos dessa pesquisa são: a avaliação da expressão de GDF-15 em culturas celulares de carcinoma mamário de cadela e melanoma; o papel dos NSAID na regulação genica e proteica de GDF-15 e sua relação com migração celular e potencial metastático. O estudo será divido em duas fases, in vitro e ex vivo, utilizando culturas celulares de amostras de tumores e tumores de ocorrência natural. O projeto será desenvolvido no laboratório do Dr Rebhun, no Center for Companion Animal Health, na University of California Davis, Davis/California/USA. Dr Rebhun já trabalha com essa proteína, com alguns resultados preliminares, sendo sua principal área de pesquisa oncologia comparada e translacional, com foco em biologia e tratamento de neoplasias metastáticas. (AU)

Composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina em modelo de xenotransplante de adenocarcinoma de cólon humano: modificação da via ATM/ATR e da resposta oxidativa com potencial proteção ao dano oxidativo ao DNA aos tecidos normais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade São Francisco (USF). Campus Bragança Paulista. Bragança Paulista, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Denise Gonçalves Priolli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/07981-2
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2018
Assunto(s):Neoplasias colorretaisEstresse oxidativo
Resumo
A terapia mais utilizada no câncer colorretal, que guarda grande importância devido à alta frequência e incidência atual, é a ressecção cirúrgica associada a tratamento neo e/ou adjuvante. Entretanto, os tratamentos com antineoplásicos apresentam potencial de indução de efeitos mutagênicos em células normais. Novos quimioterápicos são postos à disposição visando à redução da toxicidade. Antineoplásicos, de forma ideal, levariam a remissão completa dos tumores e ao mesmo tempo forneceriam proteção às células normais. Desta forma, surge a opção dos flavonoides como agentes antitumorais desejáveis, já que embora seus mecanismos celulares e moleculares sejam em parte desconhecidos, têm demonstrado atividade antitumoral, assim como efeitos protetores em células normais. Entre suas possíveis ações protetoras estão incluídos capacidade antioxidante, eliminadores diretos de radicais, agentes quelantes de ions de metais, inativadores de carcinógenos, enquanto sua atividade antitumoral parece relacionada à modulação da expressão de genes e de reparação do DNA, modulação hormonal, inibição de enzimas e indução de apoptose. É conhecido que os efeitos biológicos dependem da estrutura química dos flavonoides naturalmente encontrados, de tal forma que alterações nestes compostos geram moléculas bioativas. A modificação de sua estrutura também influencia a eficiência da absorção. A quercetina-3-rutinosídeo pode ser transformada em quercetina-3-glicosídeo pela quebra da molécula de ramnose pela alpha-L-ramnosidase, resultando em aumento significativo de sua biodisponibilidade, já tendo sido demonstrada sua ação antitumoral. O principal objetivo do presente estudo, realizado em modelos in vitro, in vivo e ex vivo, por meio de métodos morfológicos, moleculares e analíticos é investigar o composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina para a)modificar a expressão de genes da via ATM e resposta oxidativa em adenocarcinoma de cólon, b) proteger do dano oxidativo ao DNA os tecidos normais (rim, baço, fígado) em modelo in vivo de adenocarcinoma de cólon, c) melhorar o conhecimento sobre a via de sinalização ATR/ATM. Espera-se, desta forma, demonstrar a atividade antitumoral do composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina no adenocarcinoma de cólon, sua resposta protetora em órgãos-alvo normais (fígado, baço e rim) e melhorar o conhecimento sobre o envolvimento do composto na via de sinalização ATM/ATR no adenocarcinoma de cólon. (AU)

Transporte de 5-fluorouracil por nanotubos de carbono funcionalizados com anticorpos contra receptores de fatores de crescimento epidérmico (EGFR e HER2)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ramon Kaneno
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/26729-2
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Assunto(s):Nanotubos de carbonoNeoplasias colorretais
Resumo
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo mais prevalente de câncer no mundo, com frequentes complicações metastáticas muitas vezes associadas ao desenvolvimento de resistência adquirida aos fármacos. Uma das estratégias terapêuticas utilizadas no tratamento de pacientes que não respondem bem à quimioterapia convencional é a imunoterapia baseada na aplicação de anticorpos monoclonais cetuximab ou panituximab, ambos dirigidos ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Em alguns casos observa-se associação da resistência aos anticorpos com a ocorrência de mutações do gene KRAS, em outros a resistência está associada à superexpressão de HER2, um receptor da família do EGFR. Assim, este projeto foi elaborado para testar a hipótese de que o uso conjunto de anticorpos anti-EGFR e anti-HER será capaz de reduzir o escape das células tumorais e que a associação com fármacos antitumorais tornará mais efetiva sua eliminação. Com esse propósito, nosso objetivo é utilizar nanotubos de carbono de paredes múltiplas para o transporte de 5-fluorouracil (5-FU), endereçando esses nanocarreadores para as células de câncer colorretal recobrindo-os com anticorpos contra os receptores para fator de crescimento epidérmico EGFR (ErbB-1) e HER2 (ErbB-2) Os nanocarreadores serão testados in vitro quanto a sua interação e internalização por diferentes linhagens de células tumorais (um resistente aos anticorpos e duas sensíveis). A interação e o potencial de internalização serão avaliados por microscopia confocal e citometria de fluxo, enquanto a atividade citotóxica pela técnica de MTT e indução de apoptose/necrose (por citometria de fluxo) e a avaliação do efeito do construto sobre o ciclo celular das células testadas. (AU)

Avaliação de biomarcadores da angiogênese no desenvolvimento do câncer e resposta ao tratamento

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/04403-8
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Assunto(s):Expressão de proteínasNeoplasiasExpressão gênicaAngiogênese
Resumo
Introdução: A angiogênese é um dos principais processos envolvidos no desenvolvimento do câncer. Em vista disto, é importante identificar biomarcadores angiogênicos que podem auxiliar no diagnóstico precoce do câncer, prognóstico, terapia e na elaboração de estratégias de sua prevenção. Objetivos: O presente projeto tem como objetivo identificar marcadores angiogênicos em câncer de cabeça e pescoço (CCP), câncer de tireoide (CT) e carcinoma hepatocelular (CHC) por meio da: 1) Avaliação da expressão de RNA mensageiro (RNAm) de genes envolvidos no metabolismo de Fase I (CYPs e Oxigenases) e de Fase II (antioxidantes) e do gene VEGFA em CCP e em tecidos normais adjacentes; 2) Analise do efeito inibitório da atorvastatina no estresse oxidativo em linhagem SCC-15 de CCP; quantificar a expressão de RNAm e proteína de VEGFA nas culturas tratadas e não tratadas com atorvastatina; avaliar o efeito da inibição do estresse oxidativo na expressão gênica e proteica de VEGFA e na angiogênese e invasão celular in vitro; 3) Detecção, em estudos de linhagem celular de CHC (HepG2 e SNU-182) e amostras de tecido fresco, o envolvimento dos miRNAs (hsa-miR-612, hsa-miR-1255a, hsa-miR-206, hsa-miR-874, hsa-miR-1, hsa-miR-15b) na regulação do gene VEGFA; 4) Avaliação da expressão dos miRNAs hsa-miR-140-5p, hsa-miR-187-5p e dos genes VEGFA e NFE2L2 em linhagem celular de CT (linhagem K1), e em amostras humanas de carcinoma de tireoide e de hiperplasia, comparando com as amostras dos tecidos adjacentes e verificar, pela tecnica de tranfecção celular, o envolvimento dos miRNAs no silenciamento dos genes VEGFA e NFE2L2; 5) Identificação CTT em CCP de pacientes submetidos à cirurgia; aplicar os quimioterápico Cetuximabe e o Docetaxel, utilizado, in vitro, nas CTT e verificar a viabilidade celular em relação ao tempo de exposição ao quimioterápico; comparar o grau de resistência das CTT sem a aplicação do quimioterápico com as CTT expostas ao quimioterápico e avaliar a expressão dos genes CD44, CD133 e ALDH1 relacionados com CTT e dos genes TrkB, EGF, EGFR e KRAS relacionados com a angiogênese, em tumores de cabeça e pescoço de acordo com o tempo de exposição. Materiais e Métodos: A metodologia envolverá cultura primária de tumores CCP, CHC e CT e, de linhagens celulares (SCC-15, HepG2, SNU-182, K1). As células das culturas primárias de tumores CCP serão tratadas com os quimioterápicos Cetuximabe e Docetaxel e, submetidas à análise de viabilidade celular pelo ensaio MTS, de apoptose por citometria de fluxo, expressão gênica e proteica de CD44, CD133, ALDH1, TrkB, EGF, EGFR, KRAS. As células da linhagem SCC-15 serão tratadas com Atorvastatina para avaliação da geração intracelular de espécies reativas de oxigênio (EROs) e os efeitos do estresse oxidativo na angiogênese, avaliando o potencial de formação de vasos e de invasão celular utilizando o kit Cellinvasionas. As células das culturas primárias de CHC e linhagens HepG2 e SNU-182 serão submetidas a transfecção para mimetizar os miRNAs miR-206, miR-1255a e miR-612 e, inibir os miR-874, miR-1 e miR-15b e avaliação da expressão do gene VEGFA. As células das culturas primárias de CT e da linhagem K1 serão transfectadas com os miRNAs hsa-miR-140-5p, hsa-miR-187-5p para silenciamento dos genes VEGFA e NFE2L2. Os resultados serão avaliados por análise estatística em programas específicos. Os dados serão redigidos em artigos científicos e publicados em revistas de alto impacto na literatura, proporcionando inovação tecnológica, biomarcadores eficientes, colaborando significativamente no prognóstico, diagnóstico e tratamento do câncer. (AU)

Novas abordagens para superar as deficiências do tratamento de leishmaniose: concepção de modelo de leishmaniose visceral in vitro baseado na tecnologia de organs-on-a-chip e avaliação de estratégias para reverter resistência ao antimônio

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/23832-7
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2018
Assunto(s):Leishmania
Resumo
A leishmaniose é causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania responsáveis por um amplo espectro de doenças distribuídas por todo o mundo. Devido sua alta incidência e mortalidade, a leishmaniose visceral é considerada pela Organização Mundial da Saúde como uma das principais doenças dos últimos tempos. A quimioterapia das leishmanioses consiste em um limitado número de fármacos disponíveis, incluindo antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e miltefosina, os quais apresentam importantes limitações como baixa eficácia, administração parenteral obrigatória na maioria dos casos, baixa tolerabilidade, alto custo, além de falhas terapêuticas muitas vezes relacionadas à parasitas resistentes. Desta forma, o desenvolvimento de novas alternativas e estratégias quimioterápicas para o controle da leishmaniose se torna evidente. A triagem de fármacos ativos contra Leishmania in vitro e in vivo é limitada em número e alcance, sendo muitas vezes cara e laboriosa, sem mencionar a presente preocupação ética sobre o bem-estar animal. Além disso, os modelos experimentais atuais são baseados principalmente em modelos animais, o qual pode ser inadequado quando é feita a conversão para humano. Consequentemente, novas tecnologias para predizer eficácia e toxicidade de candidatos a fármacos em humanos durante estágios pré-clínicos são necessários. O advento da tecnologia organs-on-a-chip tem possibilitado a geração de réplicas relevantes de modelos de doenças humanas em que a eficácia e metabolismo fármacos, assim como sua interação com diferentes órgãos, podem ser determinados simultaneamente. Este projeto tem o objetivo de desenvolver um dispositivo organs-on-a-chip capaz de simular infecções humanas por Leishmania chagasi, com a finalidade de se testar a eficácia, toxicidade e metabolismo de candidatos a fármacos leishmanicidas. Com o objetivo de melhorar a eficácia do arsenal terapêutico atualmente disponível para o tratamento de leishmaniose, nós também propomos a avaliação de reversão de resistência ao antimônio em Leishmania resistente submetida ao tratamento combinado com tamoxifeno, fármaco com propriedades leishmanicidas e atividade inibitória nos transportadores da família ABC. (AU)

Explorando o papel de Nrf2 e ciclio circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/25016-2
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2018
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparação de DNANeoplasiasRitmo circadiano
Resumo
Diferentes tipos de câncer estão entre as principais causas de morbidade de mortalidade ao redor do mundo. O principal fator limitante no tratamento contra o câncer é a resistência a quimioterápicos. Vários são os mecanismos que comandam a resistência a drogas e muitos deles podem ser tecido ou droga específica. Uma vez que diferentes vias podem contribuir proporcionalmente para quimiorresistência, é fundamental identificar reguladores moleculares desses fatores de resistência, para neutraliza-los afim de obter uma melhor eficácia terapêutica. Glioma e melanoma são tipos de canceres particularmente agressivos. Temozolomida (TMZ) e cisplatina estão entre os quimioterápicos mais utilizados para tratar glioma e melanoma metastático. Entretanto, quimioterapia tem sucesso limitado pela resistência e como consequência esses tipos de tumores permanecem incuráveis. Nesse projeto, pretendemos investigar a mediadores moleculares da resistência à TMZ e cisplatina em linhagens celulares de glioma e melanoma. Nós formulamos a hipótese de que o fator transcricional antioxidante NRF2 e o ritmo circadiano podem ser mediadores centrais na resistência a essas drogas. Assim, primeiramente iremos gerar linhagens knockout e com expressão constitutiva do gene NRF2 usando o sistema de edição do genoma CRISPR/Cas9. Nessas células iremos avaliar, usando modelos in vitro e in vivo, importantes mecanismos de resistência como capacidade de reparo de DNA, níveis intracelulares de glutationa. Também iremos investigar o papel do ciclo circadiano na sobrevida celular em células tratadas com TMZ e cisplatina. Para essa parte do projeto, iremos gerar linhagens tumorais expressando promotores dos genes clock fusionada com o gene repórter luciferase a fim de facilmente monitorar e controlar o ciclo circadiano. Essas linhagens celulares irão ser empregadas para a análise de uma série de fatores de resistência a TMZ e cisplatina e avaliar se esses fatores são regulados pelos ciclo circadiano. Ferramentas moleculares inovadoras e modelos in vivo únicos serão utilizados como fruto de uma intense colaboração internacional com pesquisadores de grupos de pesquisa no Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, EUA, e Erasmus University, Rotterdam, Holanda. Como consequência desse projeto esperamos que sejamos capazes de desenhar e implementar protocolos pré clínicos mais adequados e eficientes para eventualmente possam servir de base para protocolos clínicos para pacientes com glioma ou melanoma. Assim, esse projeto irá contribuir para aprimorar nosso conhecimento sobre Resistencia a quimioterápicos em células de glioma ou melanoma o que por sua vez será fundamental para futuros protocolos clínicos para esses pacientes. (AU)

Produção de anticorpos monoclonais murinos reconhecedores de células tumorais prostáticas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andrei Moroz
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/21884-0
Vigência: 01 de maio de 2016 - 28 de fevereiro de 2017
Assunto(s):Neoplasias da próstataBiofármacosAnticorpos monoclonais
Resumo
O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais diagnosticado e a segunda causa de mortes por câncer entre os homens na América e nos países da Europa Ocidental. No Brasil, o número de novos casos de CaP estimado para o ano de 2014 foi de 68.800. A forma mais letal do CaP é aquele resistente a castração, para o qual os tratamentos disponíveis conferem sobrevida média de 24 meses, mas não há terapias curativas efetivas. Por isso, tratamentos adjuvantes associados aos tratamentos de quimioterapia e radioterapia têm grande importância e, dentre eles, se destaca à imunoterapia passiva que faz uso de anticorpos monoclonais, ferramentas que também tem importante papel para o diagnóstico e estadiamento da doença. Neste sentido, este projeto tem por objetivo a produção e caracterização de um painel de anticorpos monoclonais murinos, diferencialmente dirigidos contra células tumorais prostáticas humanas. Inicialmente, será realizada a imunização subtrativa com ciclofosfamida em camundongos BALB/C (linhagem celular RWPE-1 usada como tolerógeno e linhagem LNCaP como imunógeno). Após todas as etapas clássicas da obtenção dos clones de hibridomas, os anticorpos, depois de produzidos, terão sua classe e subclasse determinada e serão testados em blocos de tecidos tumorais prostáticos humanos, armazenados em serviço de patologia, com a finalidade de se comprovar a sua utilidade diagnóstica e de estadiamento. Além disso, reações de western blotting serão realizadas para se determinar o peso molecular aproximado da proteína identificada. Finalmente, serão caracterizadas as possíveis atividades antitumorais diretas dos dois melhores anticorpos obtidos. (AU)

Identificação de proteínas relacionadas à resistência a quimioterapia em células tumorais circulantes de pacientes com câncer de cólon localmente avançado

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ludmilla Thomé Domingos Chinen
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/16952-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 31 de dezembro de 2018
Assunto(s):Biologia celular
Resumo
A incidência de câncer colorretal foi de aproximadamente 1,36 milhão de novos casos, causando 694 mil mortes no mundo em 2012. Estudos têm demonstrado que as células tumorais circulantes (CTCs) podem estar envolvidas no processo de metastatização. Desta forma, seu isolamento constitui uma estratégia potencial para o acompanhamento clínico, como método não invasivo. O presente estudo tem como objetivos: 1) Usar a Tecnologia ISETTM (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) para isolar CTCs do sangue periférico de pacientes com câncer de cólon localmente avançado (estádio III), contar estas CTCs e, assim, correlacionar seus níveis com exames de imagem e sobrevida livre de progressão; 2) Analisar nas CTCs marcadores de resistência a drogas (TYMS, ERCC1, DPD, TIMP-1), de transição epitélio-mesênquima e invasão (MMP-2, MMP-9, TGF-beta), de proliferação (Ki-67) e de dormência (beta-galactosidase) e correlacionar com resposta a terapia e sobrevida livre de progressão; 3) Verificar a expressão de RNAm dos mesmos genes observados por imunocitoquímica nas CTCs e de fatores de transcrição indutores de transição epitélio-mesênquima (TEM) e sua correlação com resposta ao tratamento; 4) Verificar se há relação do seu perfil de expressão gênica das plaquetas, isoladas simultaneamente às CTCs dos pacientes com tumores de cólon com o do tumor de origem (por análise de prontuário e dados da literatura); 5) Identificar os muito bons e muito maus respondedores a tratamento e sequenciar seu RNAm (CTCs e plaquetas) no intuito de identificar novos alvos terapêuticos; 6) Quantificar, simultaneamente às CTCs dos pacientes com tumores de cólon incluídos neste estudo, neutrófilos e linfócitos e ver se há correlação entre as taxas destas células e sobrevidas livre de progressão. Serão analisadas as amostras de 50 pacientes. As amostras serão coletadas antes da cirurgia (baseline), após a cirurgia e antes da quimioterapia adjuvante (1º follow-up), após o fim da quimioterapia adjuvante (2º follow-up) e a cada 6 meses até recorrência da doença. As CTCs serão caracterizadas em todos os momentos por imunocitoquímica com anticorpos específicos para os marcadores acima citados. Todas as reações terão um controle negativo (sangue de indivíduos sadios) e controle positivo (este mesmo sangue, acrescido de células tumorais de cólon mantidas em cultura). Espera-se por meio deste trabalho, compreender melhor os mecanismos de recidiva, metástase e resistência ao tratamento em pacientes com câncer de cólon localmente avançado, por meio da análise da CTCs, de proteínas de resistência e fatores de transcrição indutores de TEM e microêmbolos tumorais circulantes. Espera-se, por meio da análise molecular das plaquetas e pela quantificação de neutrófilos e linfócitos, sermos capazes de identificar novos biomarcadores sanguíneos prognósticos que possam direcionar os clínicos para a melhor escolha terapêutica. Espera-se ainda, apontar novos alvos terapêuticos, por meio da análise de expressão gênica das plaquetas e das CTCs, que possam ser usados no desenvolvimento de novos fármacos. Espera-se, também, conseguir um melhor entendimento da biologia tumoral, além de uma validação, em outra população, de estudos realizados previamente em nosso laboratório com as proteínas TYMS e ERCC1, também relacionadas à resistência a quimioterapia. (AU)

Avaliação de microemulsões catiônicas como sistemas capazes de aumentar a retenção cutânea e citotoxicidade de fármacos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luciana Biagini Lopes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/04913-9
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2017
Vinculado ao auxílio:13/16617-7 - Sistemas nanoestruturados tópicos para co-localização de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos na pele e mama, AP.JP
Assunto(s):PeleQuimioterápicos
Resumo
Considerando-se a elevada incidência mundial de tumores cutâneos e de mama, e a insuficiência de alternativas terapêuticas eficazes e auto-administráveis capazes de localizar agentes ativos nesses tumores (e sítios propensos ao seu desenvolvimento) enquanto limitando sua exposição sistêmica e incidência de efeitos adversos, propomos o desenvolvimento de nanocarreadores tópicos catiônicos para a co-localização de agentes ativos na pele e mama. Devido à diversidade de fatores relacionados ao desenvolvimento e progressão de tumores, propomos desenvolver microemulsões contendo combinações de agentes anti-proliferativos, citotóxicos e moduladores de receptor de estrógeno que, por serem capazes de atuar em vias diversas, promovam a potencialização dos efeitos preventivos ou terapêuticos contra tumores. A carga positiva dos sistemas será conferida por peptídeos anfifílicos catiônicos capazes também de facilitar a transposição de barreiras biológicas. Formulações selecionadas terão seu tipo de estrutura interna, tamanho de partícula, potencial zeta e propriedades reológicas caracterizadas. Em seguida, será estudado como sua composição influencia a permeabilidade cutânea, modula o transportador de efluxo glicoproteína-P (que é expresso na pele e tem papel importante no transporte transdérmico de seus substratos) e afeta o transporte dos ativos na/através da pele. Formulações capazes de maximizar a co-localização de combinações específicas de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos serão selecionadas para subsequente avaliação do efeito citotóxico em linhagens celulares tumorais, em equivalentes cutâneos de câncer e em modelos de câncer de mama in vivo. (AU)

Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Felipe Domingues Passero
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/17623-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):ErgosterolLeishmaniaPatologia
Resumo
A leishmaniose é uma doença endêmica em 98 países sendo considerada negligenciada pela Organização Mundial da Saúde. Causada por protozoários parasitos do gênero Leishmania sp. e transmitida por vetores, a doença pode apresentar formas clínicas que variam de lesões simples que podem desaparecer espontaneamente até a forma visceral, a qual acomete órgãos internos e leva à morte se não tratada. O tratamento ainda é utilizado com antimoniais pentavalentes e anfotericina B, os quais causam uma série de efeitos secundários, além disso, relatos de resistência a esses fármacos têm sido constantemente publicados. Estes fatos demonstram que é necessário o desenvolvimento de fármacos alternativos para a quimioterapia das leishmanioses. Nesse sentido, o reposicionamento de fármacos se mostra como uma importante estratégia para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a leishmaniose, pois fármacos já liberados para o uso em humanos podem ser reutilizados, diminuindo tempo de desenvolvimento e custos empregados para o desenvolvimento de novos fármacos. Leishmania sp. possui como um dos principais lipídios o ergosterol, cuja rota metabólica é complexa e envolve uma série de enzimas, as quais, se corretamente bloqueadas poderão suprimir a produção do ergosterol, e portanto, a viabilidade de parasitos. Considerando estes aspectos, o presente projeto objetiva reposicionar fármacos com ação em enzimas inibidoras de esteróis na leishmaniose. Para isso, os fármacos anti-hiperlipidêmicos rosuvastatina e pravastatina, os antifúngicos voriconazol, tiaconazol, fenticonazol, naftifina, nistatina e o antidepressivo mianserina serão obtidos comercialmente, e seus potenciais contra formas promastigotas de L. (L.) amazonensis, L. (L.) chagasi e L. (V.) braziliensis serão avaliados. O potencial citotóxico dos fármacos serão avaliados em macrófagos J774. Em um próximo passo, macrófagos da linhagem J774 serão infectados com as espécies listadas acima, os fármacos serão adicionados, e o potencial contra formas amastigotas será demonstrado utilizando o índice de infecção. O nível de óxido nítrico e peróxido de hidrogênio serão avaliados no sobrenadante e/ou ambiente intracelular destas células. Alterações ultraestruturais em formas promastigotas e amastigotas intracelulares submetidas ao tratamento serão avaliadas através de microscopia eletrônica de transmissão. Dependendo do tipo de alteração observada, será empregada metodologias específicas para avaliar possível mecanismo de ação do fármaco em Leishmania sp. Considerando que estes fármacos são capazes de inibir diferentes componentes da via bioquímica de formação do ergosterol, sugere-se que estes possam inibir o crescimento do parasito no interior dos macrófagos, o que de fato, poderá indicar novas estratégias de tratamento, podendo revolucionar a atual quimioterapia. (AU)

Papel da proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular na biogênese de exossomos secretados pelas células de câncer colorretal

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carmen Veríssima Ferreira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:16/02770-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):Neoplasias colorretaisExossomosTransdução de sinal
Resumo
No ano de 2012 ocorreram mais de 14 milhões de novos casos de câncer em todo o mundo com aproximadamente 8,2 milhões de mortes. No Brasil, de acordo com a estimativa para o ano de 2015, a expectativa foi de 576 mil novos casos dessa doença e dentre este total, 33 mil casos afetariam cólon e reto. Essa neoplasia se origina em qualquer porção do cólon e do reto e em 75% dos casos está confinada à parede do cólon e é curável através de cirurgia associada com quimioterapia. Entretanto, em torno de 15-20% dos casos desenvolvem-se para metástases em outros órgãos reduzindo a eficiência dos esquemas terapêuticos atuais e reduzindo a sobrevida dos pacientes. Recentemente, grupos de pesquisa têm-se voltado ao estudo de mecanismos de aquisição de resistência a quimioterápicos através de estruturas vesiculares chamadas de exossomos. Exossomos deixaram de ser entendidos como reservatórios para proteínas indesejadas e passaram a ser considerados como importantes estruturas carreadoras de diversas biomoléculas como lipídeos, proteínas e fatores oncogênicos além de ser comprovadamente um meio de comunicação célula-célula. As proteínas fosfatases, sobretudo da família tirosina fosfatase são apresentadas como supressores tumorais, mas a proteína tirosina fosfatase de baixo peso molecular (LMWPTP) tem sido postulada como oncogênica e relacionada com a agressividade e resistência tumoral aos antineoplásicos. Dessa maneira, o objetivo geral desse projeto de pesquisa é averiguar se o nível de expressão LMWPTP está relacionado com a biogênese de exossomos em diferentes linhagens de células de câncer colorretal, além disto, avaliaremos se a LMWPTP pode ser um dos componentes carreados pelos exossomos. (AU)

Fatores preditores de morbidade pós-operatória e de demora para início da quimioterapia adjuvante para pacientes com câncer de ovário avançado tratadas por citorredução

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ricardo dos Reis
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/02443-5
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2017
Assunto(s):Neoplasias ovarianas
Resumo
Introdução: O câncer de ovário tem como tratamento padrão a cirurgia de citorredução primária seguida de quimioterapia adjuvante. Em casos específicos da doença, há outra possibilidade de intervenção cirúrgica: a citorredução de intervalo. Para ambas as formas de tratamento, as taxas de morbidade pós-operatória são bastante significativas. Assim, torna-se fundamental elucidar a diferença entre os fatores preditores para as complicações pós-operatórias nas citorreduções primárias e nas de intervalo. Objetivo: O presente projeto de pesquisa tem como objetivo identificar os fatores preditivos de morbidade pós-operatória em citorreduções primárias e de intervalo em pacientes com câncer de ovário avançado. Materiais e métodos: Estudo retrospectivo de uma amostra por conveniência de 200 mulheres com câncer de ovário avançado tratadas por meio de citorredução primária ou de intervalo no Hospital de Câncer de Barretos entre o período de julho de 2011 a julho de 2015. Todas as pacientes tratadas no período serão incluídas, à exceção daquelas já submetidas a tratamentos anteriores. Com base nos prontuários levantados junto ao Serviço de Arquivos Médicos do Hospital de Câncer de Barretos, serão avaliados dados clínicos, laboratoriais e radiológicos pré-operatórios, bem como os dados transoperatórios e pós-operatórios relacionados a complicações da citorredução e ao atraso no início da quimioterapia adjuvante. Resultados esperados: Identificar os fatores relacionados a complicações pós-operatórias e ao atraso da quimioterapia adjuvante. (AU)

O MCT1 como alvo terapêutico e mediador de resposta no tratamento de melanomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Céline Marques Pinheiro
Pesquisadores associados:Paula Comune Pennacchi; Rui Manuel Vieira Reis; Érica Aparecida de Oliveira; Fernanda Faião Flores; Daniel Onofre Vidal; Silvya Stuchi Maria-Engler; Vinicius de Lima Vazquez; Flavio Mavignier Carcano; Débora Kristina Alves Fernandes; Adhemar Longatto Filho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/25351-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2020
Assunto(s):MetabolismoMelanomaNeoplasiasQuimioterapiaRadioterapiaReprogramação celularTumorigênese
Resumo
No contexto da reprogramação metabólica das células tumorais (efeito de Warburg), várias proteínas apresentam a sua expressão aumentada, incluindo os transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Recentemente, o MCT1 foi identificado como o principal determinante para a sensibilidade ao 3-bromopiruvato (3-BP), um dos mais promissores inibidores do metabolismo glicolítico. Assim, além de um potencial alvo terapêutico, o MCT1 surge como um mediador de resposta a fármacos em câncer. O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e estudos demonstram que o BRAF é um dos oncogenes chave na tumorigênese destes tumores. Importante, mutações em BRAF induzem o efeito de Warburg, sendo que esta reprogramação do metabolismo energético tem sido apontada como uma possível estratégia para o tratamento de melanomas. Neste projeto, na sequência da pesquisa que tem sido desenvolvida pela candidata nos últimos 10 anos, pretende-se avaliar o potencial do MCT1 como alvo terapêutico, assim como mediador da resposta ao tratamento com 3-BP como agente antineoplásico para o tratamento de melanomas, utilizando para tal diversas abordagens desde a caracterização da expressão de MCT1 em amostras tumorais, passando por um rastreio de sensibilidade ao 3-BP de linhagens de melanoma e associação com a expressão de MCT1, e pela caracterização do efeito do Knock-Out de SLC16A1 (MCT1), sozinho ou combinado com tratamento com 3-BP, em características de agressividade tumoral. Este projeto conta com a colaboração de vários pesquisadores de outras instituições e ambiciona abrir novas perspectivas para o desenvolvimento de ensaios clínicos mais eficazes em melanomas. (AU)

Análise de biomarcadores moleculares associados à quimiorresistência mediada por células tronco tumorais de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM). Hospital da Mulher Professor Doutor José Aristodemo Pinotti. Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sophie Françoise Mauricette Derchain
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/25056-4
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):BiomarcadoresExossomosNeoplasias mamáriasBiologia molecularQuimiorresistência
Resumo
Apesar dos avanços no conhecimento genético-molecular, o câncer de mama é o tipo de câncer mais comumente diagnosticado e com maior número de mortes em mulheres no mundo, devido principalmente ao processo metastático e à resistência ao tratamento. Após a quimioterapia, a via de resposta ao dano ao DNA (DDR) é ativada em resposta aos danos genotóxicos induzidos pelo tratamento, controlando a parada no ciclo celular ou ativando o reparo ao DNA. Estudos apontam que as células tronco tumorais (CSCs) podem promover a quimiorresistência através de DDR. Além disso, sabe-se que a transição epitélio-mesenquimal (EMT) pode gerar células com características de células tronco e regular o processo de quimiorresistência associada às CSCs. Os exossomos são microvesículas compostas por RNAs, miRNAs e proteínas que podem ser liberadas por diferentes tipos celulares, incluindo células tumorais e CSCs, e permitem a transferência do conteúdo de uma célula à outra. Sabe-se que as CSCs são capazes de formar tumores com fenótipo mais agressivo, com capacidade de migração, metástase, resistência ao tratamento e recorrência da doença. Até o momento, são escassos os estudos que determinam com clareza a interação dessas CSCs de mama com seu microambiente. Determinar as causas pelas quais um paciente não responde à quimioterapia, e assim poder guiar uma terapia mais adequada para cada paciente permanece um grande desafio na medicina moderna. Felizmente, o conteúdo genético presente no sangue circulante pode fornecer pistas e ajudar a mudar este cenário. Assim, pretende-se avaliar a possível transferência de miRNAs que regulem a quimiorresistência entre CSCs e células tumorais de mama derivados de exossomos a fim de compreender a complexidade da progressão e terapia do câncer de mama. (AU)

Envolvimento da ativação de PAFR frente à quimioterapia no fenômeno de repopulação de melanomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/26262-7
Vigência: 01 de abril de 2016 - 30 de junho de 2017
Assunto(s):Microambiente tumoralMelanomaOncologiaQuimiorresistência
Resumo
Um dos desafios encontrados no tratamento do câncer é o processo de repopulação tumoral, no qual células resistentes à terapia são capazes de proliferar e reconstituir novamente o tumor. Apesar de ser recorrente na clínica, contribuindo para a falha terapêutica, os eventos celulares e moleculares envolvidos neste fenômeno ainda são pouco elucidados, sendo necessário melhor compreendê-los, para que, futuramente, se possa prevenir o processo e aperfeiçoar o tratamento. No único modelo proposto até então, denominado Phoenix Rising, células apoptóticas decorrentes de quimioterapia ou radioterapia, provêm sinais proliferativos para as demais células tumorais, em um mecanismo dependente da ativação de caspase 3 e fosfolipase A2 (pLA2). Um dos subprodutos de pLA2 é o fator de ativação de plaquetas, PAF, um lipídeo bioativo relacionado com diversas funções fisiológicas. Em tumores, foi observado que a ativação do receptor de PAF, PAFR, está relacionada a processos que favorecem o crescimento tumoral e a geração de mestástases. Além disso, PAFR está envolvido em processos de reciclagem celular, como a fagocitose de células apoptóticas por macrófagos, induzindo a polarização destas células no sentido de um perfil imunossupressor. Resultados prévios do grupo mostram que células expostas à hipóxia são mais resistentes a morte celular induzida por cisplatina e que a utilização do antagonista de PAFR, WEB 2086, sensibiliza as células neste contexto, havendo efeito sinérgico quando combinado com cisplatina. Além disso, experimentos in vivo mostram que em áreas de hipóxia do tumor, há aumento da expressão de PAFR. Sabe-se que células tumorais em hipóxia são mais resistentes aos tratamentos e podem levar a repopulação tumoral. Assim, o objetivo do trabalho é avaliar se em condições de hipóxia/reoxigenação, privação de nutriente e exposição a insultos citotóxicos, a ativação de PAFR está envolvida no processo de repopulação tumoral, desencadeando mecanismos relacionados à sobrevivência tumoral (como autofagia) e à proliferação celular. (AU)

Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Adilson Kleber Ferreira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:16/05351-4
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Vinculado ao auxílio:15/18528-7 - Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase, AP.JP
Assunto(s):AntineoplásicosAutofagia
Resumo
O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês: Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis, continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão. A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana,. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês: structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão e, também, analisar os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão. Este objetivo se baseia em recentes estudos, que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos. Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas através de planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. (AU)

As respostas dos ecossistemas a transformação urbana: o impacto da rápida urbanização sobre a demografia social em espécies ecologicamente significativas de insetos sociais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fábio Santos do Nascimento
Pesquisador responsável no exterior: Seirian Sumner
Instituição no exterior: University of Bristol. (Inglaterra)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Zoologia - Comportamento Animal
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/50990-0
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: NERC, RCUK
Assunto(s):Insetos sociaisUrbanizaçãoDemografiaImpactos ambientaisDoença de Chagas
Resumo
o Programa do Grupo de Cooperação Internacional em Biodiversidade (ICBG) objetiva o estudo de tópicos interdependentes na descoberta de fármacos, conservação da biodiversidade e crescimento econômicos sustentável (http://www.icbg.org/). Nosso projeto ICBG fornece um time com liderança interdisciplinar de físicos, farmacologistas, biólogos evolucionistas e químicos que irão descobrir e desenvolver agentes terapêuticos produzidos por bactérias brasileiras. O projeto objetiva estudar questões relacionadas aos seguintes problemas: 1) doenças fúngicas infecciosas, 2) cânceres do sangue, e 3) doença de chagas, todos dos quais requerem urgentemente novos agentes terapêuticos. Doenças fúngicas invasivas são um desafio para a saúde pública e agora matam mais pessoas do que malária ou tuberculose. Apesar de maiores investimentos em quimioterapia do câncer, este pode matar 8 milhões de pessoas no mundo este ano (13% de todas as mortes, WHO) e uma estimativa de 13 milhões em 2030. Doença de Chagas impõe um desafio especial ao Brasil, pois possui metade da população paciente do mundo (4 milhões), e a doença mata tanto quanto a tuberculose. O ICBG tem focado e separado plataformas "screening" para todas as três doenças que podem desenvolver todos os passos requeridos dos screens primários por meio de estudos-modelo in vivo em camundongos. O ICBG irá focar em bactérias simbiontes de insetos sociais como, por exemplo, formigas cortadeiras, pois estes organismos possuem bactérias simbiontes especializadas que produzem defesas químicas contra fungos patogênicos que ameaçam suas comunidades. O papel ecológico das defesas químicas produzidas pelas bactérias contra fungos patogênicos, mas mantendo os jardins de fungos benéficos e hospedeiros de insetos se adequa aos requerimentos terapêuticos para agentes anti-fúngicos, anti-câncer e anti-protozoários. A diversidade em nível populacional dos produtores bacterianos irá também fornecer variações múltiplas de uma família estrutural, a qual será útil como suporte de futuros estudos. Os esforços de novas descobertas serão extensivos na utilização de alta tecnologia e ferramentas genômicas. Bactérias serão micro-culturadas para estabelecimento de screens fenotípicos e prioridade de ativos serão re-culturados para screens secundários e de replicação. Todas as linhagens de bactérias serão genotipadas (16S) e arquitetura pipeline avançadas serão sequenciadas e sujeitas à análise bioinformática. Além disso, o ICBG produzirá esforços para catalogar a diversidade microbiana do Brasil, treinará cientistas brasileiros e dará suporte para o desenvolvimento de descobertas de medicamentos no país. (AU)

Impact of the circadian clock on the DNA repair capacity and drug sensitivity of normal and cancer cells: towards chronopersonalized chemotherapy

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Pesquisador responsável no exterior: Gijsbertus Theodorus Johannes van der Horst
Instituição no exterior: Erasmus University Rotterdam (EUR). (Holanda)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/50080-6
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Erasmus Universiteit Rotterdam
Assunto(s):QuimioterapiaProjetos SPRINT

Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por PET e tratamento de tumores em hipóxia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Pesquisadores associados:Emerson Soares Bernardes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/07893-6
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):Química médicaQuinazolinas
Resumo
A hipóxia, observada em tumores, é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, e sua ocorrência está associada com resistência aos métodos convencionais de tratamento, como quimioterapia e radioterapia. A utilização de compostos biorredutíveis (p.e. nitro-derivados e hidroquinonas) no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia é possível devido à existência de um potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia, em comparação às células presentes em regiões de normóxia. Atualmente, os pró-fármacos biorredutíveis e os radiofármacos marcados com 18F, os quais exploram as características existentes no microambiente hipóxico, apresentam ainda limitações que incentivam a busca por novas moléculas. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de novos compostos biorredutíveis e/ou 18F radiofármacos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. Os compostos biorredutíveis serão avaliados quanto ao efeito citotóxico frente a várias linhagens de células tumorais cultivadas sob hipóxia ou normóxia. Todos os compostos potencialmente úteis para o diagnóstico de tumores em hipóxia serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F) e posteriormente marcados com o isótopo radioativo 18F e avaliados em ensaios in vitro e in vivo (PET/CT). (AU)

Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Adilson Kleber Ferreira
Pesquisadores associados:Cristoforo Scavone; Liliana Marzorati; Marcio Henrique Zaim; Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto; Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/18528-7
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2019
Assunto(s):AntineoplásicosAutofagiaFosfoetanolaminaFosfatidiletanolaminasNeoplasias pulmonaresQuimioterapia
Resumo
O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês: Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis, continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão. A enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês: structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão e, também, analisar os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão. Este objetivo se baseia em recentes estudos, que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos. Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas através de planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. (AU)
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