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Resumo

Técnicas baseadas em Engenharia Tecidual e na capacidade regenerativa do intestino, representam uma grande oportunidade como potenciais terapias alternativas para a Síndrome do Intestino Curto (SIC). O desenvolvimento de unidades organóides isoladas e capazes de produzir todas as linhagens celulares epiteliais representou um passo importante, sendo que uma promessa ainda maior reside no uso de células-tronco para gerar um intestino delgado a partir de Engenharia Tecidual (TESI, do inglês Tissue-Engineered Small Intestine). Técnicas recentes utilizam arcabouços artificiais tridimensionais e biodegradáveis, sobre os quais as unidades organóides podem se desenvolver, criando um cenário bastante promissor no que diz respeito ao tratamento da SIC. Contudo, as unidades organóides em crescimento, são dependentes de uma grande quantidade de energia, nutrientes e fatores de crescimento para serem funcionais. Portanto, formas de otimizar este processo fazem-se necessárias para o sucesso nesse tipo de tratamento, e a proteína R-Espondina1 recombinante humana (rhRSPO1), dado o seu potencial proliferativo em células tronco intestinais, juntamente com outros fatores peptídicos, como os rhVEGFs, pode ser uma peça chave. As proteínas RSPO compõem uma família de proteínas secretadas conhecidas por seus papeis importantes na proliferação, diferenciação e morte celular, induzindo a via de Wnt. Atualmente, sabe-se que a via de WNT/²-catenina é importante para manter o epitélio intestinal, regulando o processo de auto-renovação, que ocorre no eixo vilosidade-cripta, através dos ligantes canônicos de WNT, que funcionam como mitógenos de células progenitoras da cripta. Dentre as RSPOs, a RSPO1 tem esta capacidade mitogênica no epitélio intestinal, com efeitos desprezíveis na maturação e migração de células diferenciadas ao longo do eixo vilosidade-cripta. Por este motivo, a RSPO1, destaca-se das demais no que diz respeito ao seu potencial uso terapêutico na área de Medicina Regenerativa para regeneração de intestino. Este potencial vem sendo confirmado por diversos estudos que tem evidenciado o uso de RSPO1 em modelos animais em casos de mucosite intestinal induzida por quimioterápicos e Doenças Inflamatórias Intestinais. Além disso, Lgr4, um dos receptores da família Lgr ao qual RSPO1 liga-se, é coexpresso com RSPO1 em células-tronco, sendo detectável em todas as outras células progenitoras, confirmando a hipótese de que RSPO1 seria capaz de induzir a proliferação nestas células. Outros estudos demonstraram, ainda, que as células-tronco intestinais Lgr5+ isoladas podem ser mantidas in vitro e induzidas à propagar organóides continuamente. Dessa forma, futuras tentativas de reconstituir o tecido epitelial danificado por doenças ao longo do trato gastrointestinal provavelmente vão explorar a expansão ex-vivo dos epitélios de interesse, mediada por RSPOs. Portanto, o trabalho aqui proposto tem, por objetivo, dar continuidade à colaboração previamente estabelecida com o grupo da Prof. Tracy C. Grikscheit, da University of Southern California em Los Angeles e do Saban Research Institute do Children's Hospital Los Angeles, Califórnia, EUA, pelo ex-aluno de Doutorado (Gustavo G. Belchior), que iniciou a análise da atividade biológica das isoformas de rhVEGF sobre a cultura de unidades organóides murinas, visando à formação do TESI. No presente trabalho, será testada a atividade biológica da rhRSPO1, que foi produzida a partir de clones celulares HEK293 e CHO-DG44 superprodutores e purificada em nosso laboratório, sobre a cultura de unidades organóides murinas e a formação do TESI, individualmente ou combinada aos VEGFs. A proteína rhRSPO1 já está sendo produzida em nosso laboratório nos dois sistemas celulares (HEK293 e CHO-DG44), com atividade biológica in vitro demonstrada e purificação em andamento. A otimização do processo de purificação da rhRSPO1, que está em curso, deve levar à uma rhRSPO1 altamente purificada para ser utilizada neste projeto. (AU)

Resumo

A incidência de câncer tem crescido nas últimas décadas. O desenvolvimento de novos estudos em prevenção e tratamento para estas doenças tem motivado inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo. Mesmo assim, o conhecimento sobre etiologia ainda é escasso e tratamentos já estabelecidos são conhecidos por causar vários efeitos colaterais em pacientes, especialmente nas gônadas. As mulheres submetidas à quimioterapia podem desenvolver disfunção das gônadas, tornarem-se inférteis e exibirem menopausa iatrogênica ou induzida. Para esses pacientes, as biotecnologias reprodutivas, como a criopreservação e transplante de tecido ovariano, são uma fonte interessante para auxiliar na retomada da função das gônadas e recuperar a fertilidade. Dessa forma, os objetivos deste projeto de estágio são: 1) realizar imunohistoquímica e western blotting em tecido mamário e ovariano de gerbil, obtido a partir dos experimentos desenvolvidos durante o doutorado na UNESP e; 2) participar em um novo projeto extra, elaborado pelo GYNE / IREC / UCL e ganhar experiência em técnicas como criopreservação de tecidos, avaliação de ultraestrutura com microscopia eletrônica de transmissão (MET), tomografia computadorizada de raios X, cultura de tecido in vitro e in vivo com tecido ovariano humano e bovino após criopreservação. Para a glândula mamária do gerbil e tecido ovariano, já obtidos na UNESP, será desenvolvida a imuno-histoquímica de dupla marcação para alguns marcadores não disponíveis em nossa instituição e já desenvolvidos no IREC, como Cx43 e KI67. Pretende-se também realizar a técnica de western blotting no tecido da glândula mamária do gerbil para a detecção da proteína EZH2 e Esr-1. Além dessa complementação do projeto de doutorado, será desenvolvido um experimento para estabelecer um protocolo de vitrificação do tecido ovariano. Primeiramente, um teste será realizado em ovários bovinos, que serão descongelados, cultivados in vitro e transplantados para camundongos Nude. Como segunda parte do experimento, biópsias ovarianas humanas serão obtidas de pacientes para comparar o novo protocolo de vitrificação a um método de congelamento lento. Posteriormente, os fragmentos de tecido aquecidos ou descongelados serão xenotransplantados para camundongos Nude durante 6 meses. A avaliação do tecido ovariano enxertado incluirá tomografia computadorizada de raio-X para certificar a perfusão de crioprotetor antes da vitrificação; imuno-histoquímica para proliferação (KI67), apoptose (TUNEL e caspase-3 activa), vascularização (CD-34) e detecção de antígenos de maturação de vasos (±-ASMA); e MET para integridade de membrana e avaliação de lisossomos. O desenvolvimento de todas as técnicas aqui propostas deve contribuir para a melhoria das nossas capacidades laboratoriais e consequentemente a qualidade e visibilidade das publicações. Permitirá também o estabelecimento de um novo campo de pesquisa em nosso grupo, como a morfologia do trato reprodutivo feminino. (AU)

Resumo

Esta proposta é dividida em duas partes principais, conforme determinado pelas proteínas de interesse: (1) cristalização e determinação da estrutura carreador mitocondrial de piruvato humano; (2) caracterização estrutural do complexo VDAC2-Bak da membrana externa mitocondrial humana por crio-microscopia eletrônica de partícula única.(1) O transporte ativo de piruvato glicolítico através da membrana mitocondrial interna (IMM) humana envolve duas subunidades carreadoras, MPC1 e MPC2, associadas em uma estrutura heterotípica oligomérica de 150 kDa. Nosso grupo demonstrou que a MPC2 humana homodimérica pode promover o transporte eficiente de piruvato em proteolipossomas reconstituídos in vitro. É importante notar que os requisitos funcionais derivados e as características cinéticas se assemelham aos já demonstrados para o transporte de piruvato em extratos mitocondriais. Nossos resultados estabelecem a estrutura inicial para explorar o papel independente da MPC2 na homeostase e doenças relacionadas à desregulação do metabolismo do piruvato. No entanto, para a desrição das base moleculares do transporte de piruvato, a determinação da estrutura atômica da MPC2 humana torna-se de grande importância. Neste contexto, propõe-se continuar a nossa colaboração bem sucedida com o Laboratório de Proteínas de Membranas (MPL), a fim de cristalizar MPC2 e coletar dados de difração de raios-X usando instalações de última geração e abordagens experimentais. A experiência adquirida trará benefícios na area de fronteira da biologia estrutural de proteínas de membrana.(2) Também conhecidas como porinas mitocondriais, VDACs (voltage-dependent anion-selective channel) são as proteínas integrais mais abundantes na membrana externa mitocondrial e considerada um novo alvo para medicamentos anti-cancer. Bak (Bcl-2-homologous antagonist/killer) pertence aos membros pro-apoptóticos da família de proteínas Bcl-2 e é constitutivamente integrada na membrana externa mitocondrial. Em células saudáveis, VDAC2 e Bak estão formam um complexo onde Bak aparece inativado ou reprimido. Os mecanismos de associação e dissociação do complexo VDAC2-Bak estão intimamente relacionados com a via apoptótica mitocondrial. Estudos demonstraram que a interferência neste complexo induz a morte celular programada em melanoma, um tipo de câncer com alta resistência às quimioterapias tradicionais e onde a deficiência homozigótica VDAC2 é letal para embriões de camundongo. Embora haja uma compreensão razoável do mecanismo regulatório de Bak, pouco se sabe sobre as funções do complexo VDAC2-Bak. Este projeto visa estabelecer bases para a investigação estrutural do complexo formado por VDAC2 e Bak e obter informações estruturais pelo método crio-microscopia eletrônica (Cryo-EM) por análise de partículas únicas. Para isso, as linhas celulares heterólogas serão estabelecidas para a produção de VDAC2 e Bak recombinantes, visando a subsequente purificação do complexo alvo. Após a purificação, as condições de investigação para o complexo por Cryo-EM serão inicialmente definidas pela técnica de coloração negativa (negative staining) e, em seguida, preparada em gelo amorfo). A obtenção de imagens do complexo puro permite o processamento pela técnica de Análise de Partículas Únicas. O modelo estrutural do complexo contribuirá na elucidação de como Bak interage estruturalmente com VDAC2, abrindo caminho para futuros estudos de utilização do complexo como alvo terapêutico. (AU)

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, que demonstraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar o mecanismo de ação em nível molecular de dois isômeros estruturais, BFD-3A e BFD-4A, planejados racionalmente por LBDD para atuarem na MDMX e por SBDD para atuarem na proteína BRAF (importante alvo terapêutico em melanomas). O projeto identificará o mecanismo de ação molecular na MDMX, e também na proteína PDL1, uma vez que já foram identificados o efeito destes compostos no sistema imune. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)

Resumo

A angiogênese tumoral tem sido objetivo de estudo para diferentes tipos de neoplasias em humanos e animais. Está relacionada intimamente com a progressão tumoral e metástase. A neoplasia mamária canina (NMC) possui alta prevalência especialmente em locais onde a prática da esterilização eletiva dos animais é pouco frequente, como no Brasil. A cadela portadora de neoplasia mamária é modelo experimental para o câncer de mama na mulher e o estudo da NMC se faz importante não somente para a espécie como para melhor compreensão da neoplasia em diferentes espécies. A terapia anti-angiogênica apresenta destaque em medicina e vem sendo estudada em medicina veterinária. Na mulher portadora de câncer de mama pesquisadores vem estudando o papel e a resposta à terapia anti-angiogênica. Na cadela, esta terapia para NMC ainda apresenta escassos resultados. Visando estudar o papel da terapia anti-angiogênica, se propõe com esta pesquisa, tratar, analisar e estabelecer o perfil das respostas obtidas ao tratamento de cadelas portadores de tumores de mama. Além disso, objetiva-se avaliar uma possível influência da terapia sobre a linfangiogênese tumoral, resposta esta nunca avaliada em nenhuma espécie, visando benefícios à espécie canina e ao ser humano. (AU)

Resumo

Introdução: O carcinoma de células epidermóides de cabeça e pescoço (CCECP) é o sexto tipo de câncer mais comum no mundo. O diagnóstico tardio, associado ao aparecimento de tumores secundários resultam em uma sobrevida de apenas 35% em cinco anos, apesar dos avanços terapêuticos. Esses dados mostram que é necessário desenvolver novas estratégias para melhorar o diagnóstico precoce, o prognóstico e estabelecer terapias efetivas. Uma das possibilidades é a identificação de biomarcadores, como as células-tronco tumorais (CTT), que possuem potencial de autorrenovação e diferenciação. Inúmeras evidências têm comprovado que as CTT atuam na iniciação e progressão do tumor, nas metástases, na resistência a rádio e quimioterapia. Outro biomarcador que está sendo muito estudado é o micro-RNA (miRNA), pequenos RNAs não codificantes que regulam pós-transcricionalmente a expressão de genes alvos, levando a inibição ou superexpressão das proteínas. Os miRNAs regulam a proliferação celular, diferenciação, migração, apoptose, sobrevida, morfogênese e carcinogênese. Expressão alterada de miRNAs pode levar a inibição de genes supressores de tumor ou superexpressão de oncogenes e ao desenvolvimento do câncer. Estudos recentes têm demonstrado que os miRNAs também regulam as CTT, no entanto, pouco se sabe sobre o perfil de expressão e o papel dos miRNAs sobre essas células. Objetivos: O projeto tem como objetivo geral identificar possíveis biomarcadores para CCECP, que poderão ser utilizados como novos alvos terapêuticos, por meio da avaliação da expressão de miRNAS reguladores do ZEB1, envolvidos no processo de EMT, em CTT e em células tumorais não tronco, isoladas de CCECP. Os objetivos específicos do presente projeto são: 1) Avaliar a expressão dos miRNAs miR-101, miR-139, miR-153, mir-200 e mir-205, reguladores do ZEB1, envolvido na regulação do processo de EMT, em CTT CD44+/ALDH1+ e em células tumorais não tronco ALDH1-/CD44-, obtidas de culturas primárias de CCECP; 2) Comparar os níveis de expressão dos miRNAs entre as duas populações de células, visando identificar diferenças que possam estar relacionadas com a agressividade tumoral; 3) Realizar a análise funcional, in vitro, dos dois miRNAs que apresentarem maior diferença na expressão, em CTT CD44+/ALDH1+, para confirmação de seu papel regulador do ZEB1. Metodologia: As CTT e células tumorais não-tronco serão obtidas de cinco amostras frescas de CCECP primários, submetidas a cultivo celular. As células serão separadas por Citometria de fluxo (FACSAria II - Becton Dickinson), utilizando o marcador de superfície celular CD44 e, por meio da atividade da ALDH1, que será detectada pelo kit do ensaio Aldefluor (Stem Cell Technologies). As CTT, marcadas positivamente para ALDH1+/CD44+ e, as células tumorais não-tronco, marcadas negativamente (ALDH1-/CD44-), serão submetidas a avaliação do potencial tumorogênico, por meio da capacidade de formação de colônias de esferas tumorais e de invasão e migração, em Matrigel. Após estas etapas as células serão multiplicadas e submetidas a extração do RNA total, para análise do perfil de expressão do gene ZEB1 e dos cinco miRNAs preditos, por qRT-PCR. Dois miRNAS serão selecionados para análise funcional, empregando-se a técnica de transfecção de miRNA, seguido da análise da expressão dos miRNAs por qRT-PCR. Também será avaliada a expressão gênica e proteica do gene ZEB1, por qRT-PCR e Western Blot, respectivamente. Todos os resultados serão avaliados por análise estatística apropriada. Resultados esperados: Espera-se que o presente estudo possa contribuir para identificação de biomarcadores para o CCECP, por meio da expressão de miRNAs em CTT, que poderão ser utilizados no diagnóstico, prognóstico e também como novos alvos terapêuticos para novos medicamentos. (AU)

Resumo

No Brasil, a leishmaniose visceral (LV) é causada pelo protozoário Leishmania infantum, cuja patologia apresenta-se de modo disseminado, crônico e potencialmente fatal. Entretanto, um fato interessante na LV é que a maioria dos indivíduos infectados permanecem assintomáticos. Sabe-se que fatores inerentes ao hospedeiro e ao parasito contribuem para o desenvolvimento da doença, mas quais e como esses fatores controlam a evolução da infecção para formas assintomáticas, brandas ou graves permanecem pouco elucidados. Diante disso, acreditamos que uma análise molecular comparativa de leucócitos de pacientes com a doença ativa, tratados (curados), assintomáticos e indivíduos saudáveis, bem como do genoma do parasito isolado de pacientes com formas brandas ou graves, refratários ou não ao tratamento convencional fornecerá dados e insights para elucidar os mecanismos da interação parasito/hospedeiro que permeiam as diferentes consequências da infecção. Assim, esse projeto tem por objetivo desenvolver uma análise molecular integrada da LV por meio da genômica funcional (RNA-seq) do hospedeiro e da genômica estrutural e comparativa do parasito (WGS, whole-genome sequencing), ambas confluindo para integração de dados que sejam úteis como novos alvos terapêuticos e de drogas. Nossos resultados preliminares de RNA-seq de leucócitos de pacientes com LV e de WGS de isolados clínicos de L. infantum mostram que esta proposta além de inovadora é altamente promissora. Por meio de análise de RNA-seq de leucócitos de sangue de pacientes com a LV antes e após o tratamento, indivíduos assintomáticos e indivíduos saudáveis identificaremos assinaturas transcricionais (genes e RNAs não codificantes) relacionadas à imunopatogênese da LV. O dual RNA-seq permitirá identificar transcritos de Leishmania a partir do transcriptoma dessas amostras. Para complementar esse perfil de assinaturas transcricionais do hospedeiro, também pretendemos desenvolver uma metodologia de estimulação antigênica de sangue total para análise de RNA-seq. A genômica estrutural de mais isolados clínicos por WGS identificará a ploidia e somia cromossômica, bem como as variantes genéticas (CNVs e SNPs). Na análise de genômica comparativa identificaremos genes e/ou regiões genômicas de L. infantum associadas à gravidade da doença e à resistência aos quimioterápicos convencionais; essa análise também fornecerá grande contribuição para a biologia das linhagens brasileiras do parasito. Por fim, em consonância com o propósito da modalidade JP/FAPESP, este projeto visa estabelecer uma nova linha de pesquisa no Departamento de Genética e Evolução (DGE) do CCBS/UFSCar, completamente inédita, já que nenhuma das linhas de pesquisa do DGE estuda qualquer aspecto das leishmanioses. (AU)

Resumo

A combinação terapêutica de cisplatina e metformina vêm se mostrando bastante efetiva no tratamento do câncer, especialmente quando se trata do câncer de pulmão. A metformina, um fármaco hipoglicemiante comumente utilizado para o tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2, mostrou ao longo dos anos relevante redução da incidência e da mortalidade por câncer e, por isso, passou a ser estudada como um possível tratamento contra a doença. Diversos estudos demonstram a efetividade da combinação entre metformina e diversos outros quimioterápicos, inclusive cisplatina. Esta efetividade está possivelmente relacionada ao aumento dos mecanismos de apoptose, redução da progressão tumoral e, em células de câncer de pulmão, à capacidade de reverter a resistência das células tumorais à cisplatina, fator limitante neste tipo de tratamento. Apesar disso, os mecanismos moleculares que envolvem a ação da metformina sob a cisplatina ainda não estão esclarecidos. Por este motivo, o presente trabalho tem como objetivo realizar uma análise proteômica de células de câncer de pulmão A549 submetidas a esta combinação terapêutica, identificando proteínas que têm sua expressão modificada através da técnica SILAC (Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture). (AU)

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Glioblastomas (GBM) representam cerca de 77% dos tumores malignos que acometem o sistema nervoso central (SNC) e ainda hoje, apesar dos avanços em quimioterapia, radioterapia e neurocirurgia, possuem um prognóstico muito limitado. A existência de barreiras fisiológicas, especialmente barreira hematoencefalica (BBB), representa o principal obstáculo que limita a passagem de concentrações adequadas de muitos fármacos destinados ao seu combate. Por suas vantagens anatômicas, uma estratégia proposta para o fornecimento de agentes terapêuticos para o SNC consiste no uso da via nasal de administração, uma vez que ela evita a passagem pela BBB permitindo que o fármaco atinja o parênquima cerebral através de canais perineurais. Paralelamente, o entendimento do comportamento molecular das células tumorais aliado as pesquisas em biofísica, química e farmacologia sugerem que a terapêutica desta patologia deve englobar a abordagem de alvos múltiplos, ou seja, interferência em diferentes vias de sinalização de maneira simultânea, minimizando assim, a adaptação e resistência das células tumorais. A nanotecnologia vem integrar essas áreas de pesquisa fornecendo ferramentas tecnológicas que poderão proporcionar a entrega seletiva de fármacos, facilitar sua internalização ou ainda, conferir a liberação controlada do agente terapêutico no alvo intracelular. Seguindo este raciocínio, este projeto de pesquisa propõe o design racional de nanoparticulas multifuncionais combinando: a utilização dos polímeros alginato e quitosana, que apresentam propriedades mucoadesiva e a capacidade de interagir com constituintes do muco; a associação dos fármacos cetuximabe, um anticorpo monoclonal que atua no receptor de fator de crescimento epidermal inibindo a produção de fatores pró-angiogénicos e ácido alfa-ciano-4 hidroxicinamico (CHC), molécula capaz de inibir a atividade dos transportadores responsáveis pelo efluxo de ácido lático para o meio extracelular ocasionando a acidose das células tumorais; e as vantagens anatômicas da cavidade nasal quando se deseja atingir o SNC, possibilitando desta maneira, um futuro mais favorável a terapêutica dos GBM. (AU)

Resumo

O III encontro científico intitulado "Busca por compostos ativos para as doenças causadas por protozoários - Do conhecimento tradicional à síntese estrutural" será realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, nos dias 21, 22 e 23 de junho de 2017.O encontro reunirá pesquisadores do estado de São Paulo, das mais importantes universidades paulistas (UNESP, USP, UFABC e UNIFESP), também haverá participação de pesquisadores da Inglaterra (Universidade de Portsmouth) e Portugal (Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto e Instituto de Higiene e Medicina Tropical da Universidade Nova de Lisboa). Assim, o encontro objetiva sensibilizar os participantes sobre a importância das doenças negligenciadas no Brasil, assim como as atualidades da terapêutica destas doenças. Também demonstrará como a biodiversidade brasileira aliada ao conhecimento tradicional representa uma poderosa ferramenta na busca racional de moléculas mais ativas e menos tóxicas aos hospedeiros.Profissionais da área de biotecnologia demonstrarão os principais avanços na área dos nanomedicamentos, e como estes podem e devem ser aplicadas na terapia das doenças infecciosas e parasitárias. Além disso, outros palestrantes abordarão alguns aspectos sobre os principais avanços efetuados até o presente momento na quimioterapia das leishmanioses, doença de Chagas e malária.O evento também será um importante fórum para troca de experiências e colaborações entre os mais diversos grupos participantes. (AU)

Resumo

Os astrocitomas são os tumores cerebrais primários mais comuns em adultos e são classificados em astrocitoma difuso de baixo grau (grau II), astrocitoma anaplástico (grau III) e glioblastoma multiforme (grau IV). O glioblastoma multiforme (GBM), tumor cerebral primário mais comum e letal em adultos, é caracterizado pela alta invasividade e resistência à rádio e quimioterapia. A proteína Holliday Junction-Recognizing Protein (HJURP) é altamente expressa nos casos de GBM e estudos do nosso grupo apontaram que a HJURP está envolvida em processos de reparo do DNA, estabilidade e segregação cromossômica e modulação dos mecanismos de apoptose e senescência. Pesquisas do nosso laboratório mostraram que células superexpressoras de HJURP apresentam maior taxa de proliferação e capacidade clonogênica e menor estresse replicativo. Por outro lado, a redução de HJURP promoveu aumento nos níveis de apoptose em linhagens celulares de GBM, enquanto que células não tumorais não são significativamente afetadas. O objetivo da pesquisa é verificar o impacto do silenciamento da HJURP na capacidade de proliferação e manutenção do estresse replicativo em células de GBM. Para isso, serão analisadas linhagens celulares que expressam um short hairpin RNA (shRNA) dirigido para HJURP e determinadas a curva de proliferação, os níveis de expressão de HJURP e a quantificação da ativação de RPA (marcador de estresse replicativo) e de quebras na dupla-fita de DNA após tratamento com camptotecina, droga que inibe a topoisomerase e causa estresse replicativo. (AU)

Resumo

Desenvolver, em escala de bancada, formulação lipossomal peguilada contendo o fármaco antineoplásico doxorrubicina. Os lipossomas serão produzidos via planejamento experimental e caracterizados físico-quimicamente com relação ao número de lamelas, tamanho, estabilidade, eficiência de encapsulação e perfil de liberação. Os resultados serão comparados com o medicamento de referência Caelyx®, fabricado pela Janssen-Cilag. Serão feitos estudos de escalonamento do processo de fabricação da formulação lipossomada da bancada para a escala industrial, com todo o mapeamento de risco, cálculos de scaling-up e determinação de métodos de controle em processo e de produto acabado. (AU)

Resumo

Os tecidos adultos de um indivíduo são renovados por células-tronco que se multiplicam e se diferenciam. Alterações envolvendo a regulação da auto-renovação são eventos que podem desencadear o desenvolvimento de câncer, assim como o neuroblastoma; uma neoplasia maligna neuroepitelial com origem em células-tronco precursoras do sistema nervoso simpático. As células-tronco cancerígenas (CSC) que estão presentes na massa tumoral, são definidas como células tumorais auto-renováveis capazes de iniciar a formação de tumores e sustentar o crescimento tumoral. Outra característica marcante das CSC é sua resistência às terapias anticâncer convencionais, como quimio e radioterapia. Nesse projeto, será estudado o papel do sistema nitrérgico na manutenção de CSCs na massa tumoral do neuroblastoma e a resistência à tratamentos quimioterápicos proporcionadas por diferentes regulações nesse sistema. O óxido nítrico (NO) é molécula chave do sistema nitrérgico. Essa molécula gasosa é produzida dentro do ciclo citrulina-NO, onde a argininosuccinato sintase (ASS) é uma enzima essencial, uma vez que é a passo limitante no fornecimento de substrato L-arginina para a síntese de NO pela enzima NO sintase (NOS). Em 2012, Profª Lameu e colaboradores descreveram que a inibição da ASS e da NOS mantém as células-tronco neurais num estado proliferativo e indiferenciado, enquanto que o fornecimento de substrato interrompe a produção de NO e leva a diferenciação neural, mostrando a importância da sinalização do NO no balanço entre células no estado indiferenciado e diferenciado, pelo menos para as células-tronco normais. Desta forma, nossa proposta é estudar o papel dessas enzimas-chave do ciclo citrulina- NO na manutenção das CSCs de neuroblastoma, bem como, investigar a influência desse sistema na resistência de neuroblastoma a quimioterápicos. (AU)

Resumo

O câncer de próstata é a segunda neoplasia mais freqüente entre homens no Brasil e é caracterizado por não apresentar sintomas em seus estágios iniciais, sendo diagnosticado em seu estágio avançado, o que muitas vezes dificulta o tratamento. Alguns fatores relacionados podem intensificar sua agressividade, como por exemplo, a superexpressão do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) em alguns subtipos de tumores de próstata. Neste contexto, a inibição do EGFR auxilia no combate da neoplasia, função essa atribuída ao anticorpo monoclonal quimérico IgG1 (cetuximabe) que se liga à porção externa do EGFR, inibindo a proliferação celular, angiogênese e metástase, além de promover a apoptose. Dentre as formas de tratamento destacam-se a braquiterapia, a radioterapia e a quimioterapia utilizando o docetaxel, o qual apresenta vantagem de sobrevivência em pacientes com câncer de próstata metastático resistentes à terapia antiandrogênica. No entanto, a formulação comercial apresenta efeitos colaterais, como febre, anemia, retenção de líquidos, hipersensibilidades, mialgias, mucosite, neuropatias periféricas e toxidade a pele e unhas. Deste modo, justifica-se a pesquisa por carreadores alternativos para docetaxel, como as nanodispersões líquido-cristalinas, que possuem características de alta biocompatibilidade e possibilidade de liberação sustentada, representando uma alternativa promissora para a veiculação deste fármaco. Neste contexto, estratégias de funcionalização da nanoestrutura com anticorpos monoclonais, como o cetuximabe, podem ter o benefício de permitir a liberação sítio específico do fármaco encapsulado, com possível redução de efeitos colaterais. Deve-se considerar ainda que o docetaxel pode agir em sinergismo com o cetuximabe, justificando a terapia em combinação. Por essa razão, a presente proposta visa avaliar o potencial de nanodispersões liquido-cristalinas funcionalizadas com cetuximabe para a veiculação de docetaxel no tratamento de câncer de próstata, com avaliação em modelos de linhagens celulares PC-3 e DU145. (AU)

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As neoplasias de células B são responsivas a quimioterapia, mas uma parcela desses pacientes apresenta reincidência e uma resposta ineficaz aos tratamentos disponíveis. As imunoterapias se desenvolveram como forma alternativa de tratamento para o câncer, culminando com uma tecnologia inovadora, na qual células do sistema imune podem ser geneticamente modificadas com receptores de antígenos quiméricos (Chimeric Antigen Receptors - CAR). Estas células executam um reconhecimento específico das células cancerígenas independente de complexo de histocompatibilidade. Diferentes tipos de CARs foram desenvolvidos para reconhecer antígenos específicos das células tumorais. Usualmente, células T modificadas com CAR anti-CD19 tem sido aplicadas com sucesso em pacientes com neoplasias de células B, como a Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) e o Linfoma de Burkitt (LB). Essa abordagem demonstrou resultados promissores em ensaios clínicos. Embora, diversos grupos no exterior tem demonstrado a eficiência desse tratamento em ensaios clínicos, torna-se importante a implantação desta tecnologia terapêutica no Brasil, bem como a geração de um modelo murino de neoplasia linfoide de células B, que será de fundamental importância para determinar o potencial terapêutico das células T-CAR-CD19 em modelos xenogênicos. (AU)

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A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é o principal câncer em crianças. Diversos trabalhos mostram que as interações entre blastos leucêmicos e células estromais da medula óssea (MO) contribuem para resistência da LLA à quimioterapia. Em trabalho anterior, verificamos que células leucêmicas secretam diversas proteínas, entre elas a IGFBP7, que juntamente com seus ligantes (insulina, IGF-1 e IGF-2) estimulam células do estroma da MO a produzirem asparagina, criando uma dinâmica contrária a ação da L-asparaginase (medicamento quimioterápico utilizado no tratamento da LLA). Todavia, resultados preliminares nos levam a crer que a IGFBP7 possa estar atuando de forma autocrina e independente do estroma, na promoção da resistência da LLA aos quimioterápicos. O IGFBP7 foi inicialmente descrito como fator de adesão, capaz de interagir com componentes da matriz extracelular. Posteriormente verificou-se interação do IGFBP7 com integrinas. As integrinas participam da resistência a drogas na LLA, de forma que a ativação de integrinas pode ser um dos mecanismos de resistência desencadeado pelo IGFBP7. Partindo de resultados preliminares, este projeto propõe caracterizar o mecanismo pelo qual IGFBP7 promove resistência à dexametasona em células leucêmicas. Mais especificamente, pretende-se submeter células de LLA à presença ou ausência de IGFBP7, para então: (1) identificar "gene sets" alterados, (2) verificar ativação das vias de transdução de sinal de insulina/IGFs e integrinas (AKT, ERK, IRS, FAK, src), (3) avaliar a translocação nuclear do receptor de glicocorticoides (GR) e (4) verificar se a neutralização ou o silenciamento da integrina B1 interfere na proliferação e resistência à dexametasona dependentes de IGFBP7. (AU)

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) pode ser definida, na maior parte das vezes, como um conjunto de doenças de caráter esporádico e que representa a falência na maturação de células mieloides, com expansão da forma imatura da linhagem no sangue, medula e outros tecidos. Das diversas alterações genéticas que podem resultar na doença, a mutação no gene FLT3 na forma de duplicações internas em tandem (do inglês, ITD, Internal Tandem Duplicação) aparece em cerca de 30% dos casos e é ligada a um prognóstico pobre, com menores chances de remissão e maiores taxas de recaída.Dentre as novas drogas pesquisadas para o tratamento da LMA com FLT3-ITD, os inibidores de tirosina quinase de destacam. Quisartinib e midostaurin, por exemplo, mostraram ação anti-tumoral substancial com resultados clínicos significativos. Porém, os mesmos também demonstraram que quando usadas como monoterapia, essas drogas são incapazes de manter ou mesmo alcançar a remissão completa. Assim, pesquisas de novas classes de drogas, possivelmente usadas em terapia combinada com quimioterápicos clássicos ou com inibidores de tirosina quinase apresentam alta relevância.Uma dessas novas classes é a dos mitocans, um grupo de drogas capazes de agir na mitocôndria interrompendo a produção de energia pela célula, aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio e ativando a cadeia intrínseca de apoptose. Nesse estudo, o mitocan alfa-tocoferol é usado no tratamento de células MV4;11, linhagem modelo para LMA com FLT3-ITD, no intuito de demonstrar sua ação mitocondrial em células leucêmicas, potencializando sua chance de futuro uso no tratamento da doença em questão. Assim os objetivos principais do projeto são: 1)Encontrar a dose efetiva (ED 50) do mitocan alfa-tocoferol na apoptose de células MV4,11.2)Analisar o potencial de membrana mitocontrial de células MV4,11 tratadas com mitocan alfa-tocoferol para avaliar hipótese de que o efeito pró-apoptótico do alfa-tocoferol em células tumorais da linhagem MV4,11 se dá pela despolarização da membrana mitocondrial.3) Analisar ativação de caspases 3 e 9 através do método Western Blot em células MV4,11 tratadas com alfa-tocoferol.4) Analisar fosforilação do receptor tirosina quinase FLT3 em células MV4,11 tratadas com alfa-tocoferol. (AU)

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O tratamento tópico é estudado como uma alternativa promissora para a terapia do câncer de pele. Nosso grupo de pesquisa tem avaliado formas de aumentar a penetração cutânea de quimioterápicos fármacos de forma que os mesmos consigam atingir camadas mais profundas da pele Sabe-se que técnicas como a iontoforese e o ultrassom promovem a penetração cutânea tanto de pequenas como de macromoléculas. Entretanto, ambas as técnicas apresentam a formação de regiões de transporte localizado (LTR), o que restringi a eficácia destas técnicas. Em estudos recentes observamos que a iontoforese de dispersões contendo nanopartículas dedriméricas como carreadores de fármacos foi capaz de aumentar o transporte tópico dos mesmos para dentro da pele. Alguns trabalhos descritos na literatura têm utilizado dendrímeros para o desenvolvimento de cristais líquidos iônicos termotrópicos. Cristais líquidos termotrópicos são fases intermediárias entre a fase sólida e líquida de uma substância, cujo grau de organização molecular responde à variação de temperatura e pode responder a aplicação de correntes elétricas e ultrassom, alterando características como viscosidade, condutibilidade e relaxamento molecular. Essas características poderiam ser utilizadas para beneficiar a permeação de fármacos associados à iontoforese e ao ultrassom, porém nunca foram estudadas para este fim. Desta forma, este projeto propõe desenvolver formulações líquido-cristalinas dendriméricas e avaliar sua influência na eficiência da iontoforese e do ultrassom como promotores de absorção cutânea de um anticoporpo monoclonal, o cetuximabe. (AU)

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Introdução: A cisplatina é um agente antineoplásico altamente eficaz, no entanto, provoca importantes reações adversas (RAMs). Os marcadores farmacocinéticos potenciais devem ser estudados para prever ou prevenir as RAMs induzidas pela cisplatina e alcançar um melhor prognóstico. O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre RAMs e a cinética de excreção de cisplatina na urina de pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a quimioterapia com altas doses de cisplatina concomitante a radioterapia.Métodos: Os pacientes ambulatoriais com câncer de cabeça e pescoço receberam um primeiro ciclo de quimioterapia com cisplatina em altas doses (80-100 mg/m2), associado à radioterapia. As RAMs (reações hematológicas, renais e gastrintestinais) foram classificadas de acordo com sua gravidade, segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4, graus 0-4). A cinética da excreção de cisplatina na urina foi avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência em três períodos de tempo: 0-12, 12-24 e 24-48h após a administração de cisplatina. Para avaliar a relação entres as RAMs e a excreção de cisplatina na urina foram relizados o teste de correlação de Spearman e análise de regressão.Resultados: No total, foram estudados 59 pacientes com uma idade média de 55,6 ± 9,4 anos, sendo a maioria homens (86,4%), brancos (79,7%), com tumor de faringe em estágio avançado (66,1%). As RAMs mais frequentes observadas foram anemia (81,4%), linfopenia (78%), e náusea (64,4%); com predomínio de grau 1 e 2 de toxicidade. A média de excreção de cisplatina foi de 70.3 ± 64.4, 7.3 ± 6.3, e 5 ± 4 ¼g/mg de creatinina nos períodos de 0-12, 12- 24, e 24-48 h, respectivamente. As análises estatísticas mostraram que a quantidade de cisplatina excretada não apresentou influência na gravidade das RAMs. Conclusões: As RAMs mais frequentes foram anemia, linfopenia e náusea. A maioria das RAMs foram classificadas como grau 1 e 2 de toxicidade. O período em que foi observada a maior excreção de cisplatina foi 0-12h após a quimioterapia, e a excreção de cisplatina não foi capaz de prever as toxicidades do tratamento quimioterápico. (AU)

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