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IV congresso sul americano de doenças trofoblásticas

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Izildinha Maestá
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Organização de Reunião Científica
Processo:14/11767-3
Vigência: 04 de dezembro de 2014 - 06 de dezembro de 2014
Assunto(s):Doença trofoblástica gestacionalGenéticaMola hidatiformeQuimioterapia

Imunoengenharia para o tratamento da leucemia linfóide aguda da criança

Beneficiário:
Instituição: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Pedro Otavio de Campos Lima
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/04412-4
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Linfócitos tNeoplasiasImunoterapiaTerapia genética
Resumo
A conduta adotada para o tratamento da leucemia linfóide aguda sofreu um avanço importante nas últimas décadas em parte devido à estratificação dos pacientes por grupos de risco. Houve também incorporação de novas ferramentas ao arsenal terapêutico, como o transplante alogênico de medula óssea. Há, todavia, um grupo de pacientes que apresentam um prognóstico bem desfavorável: aqueles com doença recidivante não responsiva à quimioterapia intensiva de resgate e ao transplante alogênico de medula óssea. Existe, assim, uma necessidade evidente de desenvolver novos tratamentos para estes pacientes. Dentre as opções alternativas sendo testadas com sucesso em ensaios clínicos, estão vários protocolos de imunoterapia do câncer que tentam capitalizar na reconhecida participação do sistema imunitário na imunovigilância antitumoral. O projeto aqui apresentado tem como objetivo desenvolver uma nova estratégia imunoterapêutica que prevê a modificação genética ex vivo dos linfócitos dos pacientes leucêmicos para conferir-lhes uma especificidade antitumoral adquirida. As atividades de pesquisa previstas abordarão os aspectos pré-clínicos que precederão um eventual ensaio clínico de fase I. Será caracterizado o fenótipo dos linfócitos modificados, sua capacidade proliferativa e sua função efetora in vitro. Modelos murinos serão usados para testar a eficácia antitumoral das células efetoras in vivo. A estratégia apresentada difere de forma importante das plataformas existentes e tem o potencial de ser mais eficaz. (AU)

Glutathione depletion sensitizes cisplatin and temozolomide resistant glioma cells in vitro and in vivo

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:14/20170-0
Vigência: 01 de novembro de 2014 - 30 de abril de 2015
Assunto(s):GliomaGlutationaNeoplasias
Resumo
Glioma é um tipo grave de tumor cerebral com um prognóstico pobre e poucas opções de tratamento. O protocolo de quimioterapia principal para este tipo de tumor é baseado em temozolomida (TMZ), tendo entretanto, sucesso limitado. A cisplatina é largamente usada no tratamento de vários tipos de tumores e, em associação com TMZ, também é utilizada no tratamento do glioma recorrente. No entanto, vários mecanismos de resistência celular a cisplatina restringir eficiência terapêutica. Nesse sentido, maior capacidade de reparo de DNA, altos níveis de glutationa e p53 funcional têm um papel fundamental na resistência à cisplatina. Neste trabalho, exploramos diversos mecanismos de resistência a cisplatina em glioma humano. Mostramos que a sobrevivência celular é independente do estado de p53 das células. E, em um ensaio de reativação da célula hospedeira através do plasmídeo tratados com cisplatina, não foi detectada diferença na capacidade de reparo do DNA. Nós demonstramos que as células U138MG tratados com cisplatina sofreram menos DNA quebras das fitas duplas e platination DNA. Interessantemente, as células resistentes realizada níveis mais elevados de glutationa intracelular. Assim, a pré-incubação com o inibidor da glutationa butionina sulfoximina (BSO) induziu a morte celular em massa, enquanto que o N-acetil-cisteína (NAC), um precursor da síntese de glutationa, melhorou a resistência ao tratamento com cisplatina. Além disso, BSO sensibilizados células de glioma para TMZ sozinho ou em combinação com cisplatina. Além disso, utilizando um modelo in vivo, a combinação de BSO, cisplatina e TMZ activado a caspase 3-7 via apoptótica. Notavelmente, o tratamento combinado não levar a efeitos colaterais graves, enquanto causando um enorme impacto sobre a progressão do tumor. De fato, observou-se um aumento de 3 vezes notável na taxa de sobrevivência em comparação com outros tratamentos de regime. Assim, a concentração de glutationa intracelular é um marcador molecular potencial de resistência a cisplatina no glioma, e o uso de inibidores de glutationa, tais como BSO, em associação com a cisplatina e TMZ parece ser uma abordagem promissora para a terapia de tais tumores devastadores. (AU)

Efeito do tratamento in vitro do ácido eicosapentaenóico e do oxipurinol no crescimento de células musculares (C2C12) e células tumorais MAC16

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Local de pesquisa: Deakin University, Geelong Waurn Ponds (Austrália)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/12340-3
Vigência: 31 de outubro de 2014 - 30 de outubro de 2015
Assunto(s):Estresse oxidativoÁcido eicosapentaenoico
Resumo
Caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de peso, devido a perda de massa muscular, acompanhada ou não de perda de tecido adiposo. Essa síndrome ocorre em várias doenças como, câncer, AIDS, insuficiência cardíaca e doenças pulmonares. A perda de peso involuntária acontece na maioria dos pacientes com câncer, incluindo a perda de musculatura esquelética. Câncer associado com perda de musculatura esquelética (câncer caquexia) é muito comum, com aproximadamente 20% das mortes relacionadas ao câncer atribuídas a síndrome do câncer caquexia. Essa síndrome é uma complicação muito séria, pois a perda de peso durante o tratamento contra o câncer é associada com aumento dos efeitos adversos da quimioterapia, menores ciclos completos de quimioterapia e diminuição nas taxas de sobrevivência. Os danos oxidativos e altos níveis de espécies reativas de oxigênio ocorre em vários tipos de câncer. Nos pacientes com câncer caquexia são encontradas baixas atividades de enzimas antioxidantes como a da Superóxido dismutase, catalase e da glutationa peroxidase. Por outro lado, altos níveis de xantina oxidase é encontrado causando o estresse oxidativo. O Oxipurinol é um inibidor não competitivo da XO, animais caqueticos tratados com oxipurinol mostraram ter menor perda tecidual e apresentaram melhora na função cardíaca. O Ácido eicosapentaenoico (EPA)é um ácido graxo ómega-3, encontrado em óleo de peixe e em algumas algas. Ele é considerado um agente antioxidante, e estudos com animais caqueticos tratados com EPA mostraram aumento da atividade da SOD, desenvolvimento mais lento de alguns tipos de câncer e aumentaram ganho de peso. Em pacientes com cancer a suplementação com EPA melhora a qualidade de vida. Apesar de as investigações anteriores com tratamento com EPA e oxipurinol em animais e humanos terem mostrado resultados positivos, os mecanismos responsáveis por esses achados anteriores necessitam de investigações futuras. O objetivo desse projeto é realizar experimento in vitro com condições controladas para avaliar o efeito do tratamento com EPA e oxipurinol no crescimento das células tumorais, indutoras de caquexia, MAC16 e das células musculares C2C12. (AU)

Criopreservação de sêmen humano em meio test Yolk buffer ou meio sintético suplementado com fosfolipídio e antioxidante: ensaio clínico controlado

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rosana Maria dos Reis
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/13477-2
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):CriopreservaçãoAntioxidantes
Resumo
A criopreservação terapêutica de sêmen, eletiva ou em procedimentos médicos como a radioterapia, quimioterapia ou cirurgia invasiva, e também nos tratamentos de reprodução assistida, é de primordial importância. No entanto, os métodos convencionais de criopreservação induzem danos ao espermatozoide, associados com a perda de motilidade e aumento de fragmentação da cromatina espermática. O meio crioprotetor convencional à base de gema de ovo (Test Yolk Buffer) contêm aditivos de origem animal, o que o configura como menos seguro do ponto de vista de biossegurança, e seu mecanismo de ação ainda não é totalmente compreendido. Sob esse aspecto, a nova formulação crioprotetora sintética proposta neste projeto pode, potencialmente, contribuir para a obtenção de informações precisas acerca da ação dos crioprotetores na célula espermática e para o desenvolvimento de estratégias mais seguras para a criopreservação de sêmen. O objetivo deste projeto consiste em comparar dois meios para a criopreservação de sêmen humano, o convencional e o sintético suplementado com fosfolipídio e antioxidante, em relação à motilidade progressiva dos espermatozoides e fragmentação do DNA espermático. Paralelamente, será avaliada a interação dos lipídios presentes nos meios crioprotetores com a membrana plasmática dos espermatozoides. Será realizado um ensaio clínico controlado, com alocação aleatória do sêmen do mesmo indivíduo para dois grupos paralelos: controle (Test Yolk Buffer) e estudo (ANTIOX-PC). Serão avaliados parâmetros quantitativos (espermograma) e qualitativos (TUNEL) das amostras de sêmen, antes e após a criopreservação, em 63 pacientes voluntários recrutados no Ambulatório de Infertilidade do Setor de Reprodução Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia do HC-FMRP-USP. (AU)

Ação in vitro de derivados semi-sintéticos de curcumina na expressão do oncogene E6 de HPV de alto risco

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Paula Rahal
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/04395-2
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Papilomavírus humanoPapillomavirus humano 16
Resumo
Os Papilomavírus Humanos (HPVs) são vírus de DNA pertencentes à família Papillomaviridae. Os HPVs com tropismo por tecido mucoso são divididos em dois grupos, de baixo e de alto risco oncogênico, os de baixo risco levam ao desenvolvimento de lesões intra-epiteliais benignas, enquanto os HPVs de alto risco estão associados a cânceres genitais e de cabeça e pescoço. No entanto, o principal tipo tumoral relacionado ao HPV é o câncer cervical, sendo encontrado o DNA viral em mais de 96% dos casos. A oncoproteína E6 de HPV de alto risco é uma das principais proteínas envolvidas no processo de carcinogênse decorrente da infecção. A E6 liga-se à proteína p53 e a degrada, evitando que a célula infectada entre em apoptose, o que contribui para proliferação celular descontrolada. Os tratamentos tradicionais contra o HPV envolvem cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Entretanto, esses tratamentos causam efeitos colaterais e a reincidência é frequente. Dessa forma, compostos naturais têm sido utilizados na busca por drogas que inibam a expressão viral. Nesse contexto, pesquisas são realizadas visando o tratamento do câncer com a curcumina, uma substância que apresenta propriedades anti-inflamatória, imuno-modulatória, antioxidante, anti-angiogênica, quimioprotetora, anti-proliferativa e antimicrobiana. Foi observado que esse fitoterápico diminui o nível de RNAm de E6 e restaura o nível da proteína p53 em células de linhagens de carcinoma cervical positivas para HPV. No entanto, a curcumina apresenta baixa biodisponibilidade e rápido metabolismo e excreção. Uma estratégia promissora para driblar esses obstáculos é a busca por derivados sintéticos de curcumina que consigam superar essas limitações e aumentar a eficácia terapêutica desse fitoterápico. Assim, o objetivo desse projeto é analisar in vitro a ação de diferentes derivados semi-sintéticos de curcumina sobre a expressão do oncogene viral E6 de HPV 16 e do gene alvo (p53) em linhagens de carcinoma cervical HPV 16 positivas. Para isso, a viabilidade das células incubadas com os compostos em diferentes concentrações será analisada por ensaio MTT. A avaliação da expressão do RNAm de E6 e p53 será realizada por qPCR e a determinação da expressão da proteína p53 será obtida por Western Blotting, respectivamente. Dessa forma, esse trabalho será capaz de demonstrar qual derivado semi-sintético de curcumina apresenta maior eficácia na inibição da degradação da proteína p53. (AU)

Obtenção de nanopartículas ferromagnéticas por síntese hidrotérmica assistida por microondas para aplicação em magneto-hipertermia

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Engenharia (FEG). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Guaratinguetá. Guaratinguetá, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alexandre Zirpoli Simões
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia de Materiais e Metalúrgica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/16993-1
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):Micro-ondasMateriais cerâmicos
Resumo
Uma variedade de procedimentos clínicos tem sido desenvolvida para a terapia do câncer durante o último século. O câncer é caracterizado pelo crescimento desordenado de células, que se aglomeram de modo a formar os tumores. O tumor pode ser benigno ou maligno. Em ambos os casos as células multiplicam-se desordenadamente, entretanto, no benigno o crescimento é lento e localizado, dificilmente representando risco de vida, enquanto no maligno é rápido e incontrolável, podendo se espalhar para outras regiões do corpo, fenômeno denominado metástase. O tratamento clássico do câncer inclui a retirada total do tumor e tecidos adjacentes em combinação com a quimioterapia, imunoterapia ou tratamento por radiação. O desenvolvimento da hipertermia trouxe um impulso adicional à terapia do câncer, sendo que para o fígado tratamentos como radioterapia e cirurgia são limitados. Quando aliada a quimioterapia ou radioterapia, potencializa os efeitos destes tratamentos. No tratamento pela hipertermia, nanopartículas ferromagnéticas de composição Yƒ3Fe5-xAlxO12 (x entre 1,6 e 1,7) são introduzidas nos tumores e aquecidas por indução através de um campo magnético variável em temperatura moderada (41-43 °C). Essas nanopartículas são conhecidas por possuírem propriedades físicas interessantes, entre elas alta magnetização de saturação e temperatura de Curie controlável, características que fazem destas partículas particularmente interessantes para o uso em hipertermia. O foco deste projeto é sintetizar e caracterizar nanopartículas ferromagnéticas de Yƒ3Fe5-xAlxO12 (x entre 1,6 e 1,7) usando a técnica hidrotérmica assistida por microondas. Esta técnica mostra-se mais eficiente e econômica, gerando nanopartículas mais homogêneas e cristalinas em menores temperaturas durante síntese se comparado com outros métodos que utilizam autoclaves convencionais. Este projeto tem como objetivo estudar as condições necessárias para que as nanopartículas possam ser utilizadas no tratamento do câncer de fígado por hipertermia. (AU)

Avaliação antitumoral da formulação lipossomal DODAC com o composto fosfoetanolamina sintética em células tumorais de mama humana

Beneficiário:
Instituição: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/02344-1
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):ApoptoseNeoplasias mamárias
Resumo
O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais letal para as mulheres em todo o mundo, apesar das diversas abordagens convencionais como a radioterapia, quimioterapia e a terapia hormonal. A resistência de células tumorais a quimioterapia constitui um importante obstáculo clínico para o sucesso da terapia do câncer. A Fosfoetanolamina sintética é uma molécula fosforilada artificialmente, o que a torna diferente das moléculas atuais por seu nível de absorção de aproximadamente 90%, com propriedades antiinflamatórias e pró-apoptóticas. Nosso grupo tem desenvolvido diversos experimentos associando a Pho-S com as vesículas lipossomais e os resultados são plenamente satisfatórios quanto à eficácia da formulação lipossomal, sendo no futuro uma nova alternativa no tratamento de tumores. Neste projeto o objetivo é avaliar os efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos in vitro da formulação lipossomal DODAC com a Fosfoetanolamina sintética em linhagem tumoral de mama humana, MCF-7. Os efeitos de citotoxicidade da Fosfoetanolamina nas linhagens tumorais serão avaliados pela viabilidade celular pelo teste colorimétrico MTT e a detecção da IC50%, pela produção de radicais livres lipoperoxidados (LPO), das alterações nas vias de morte celular por citometria de fluxo. As alterações intraestruturais por microscopia eletrônica de varredura e confocal a laser. Marcação das vesículas lisossomais e do potencial elétrico mitocondrial por sonda rodamina-123. O arranjo do citoesqueleto pela marcação com faloidina e da quantificação das células em senescência pela coloração com ²-galactosidase. (AU)

Efeito antitumoral da associação de paclitaxel a uma nanoemulsão lipídica que se liga a receptores da lipoproteína de baixa densidade (LDL), em linhagens derivadas de adenocarcinoma pancreático humano

Beneficiário:
Instituição: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carmen Guilherme Christiano de Matos Vinagre
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/12064-6
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Neoplasias
Resumo
O adenocarcinoma pancreático é um dos tipos de câncer humano, mais letais e continua sendo a quarta causa de morte por câncer e a segunda entre as doenças malignas do trato gastrointestinal nos Estados Unidos. Sua natureza altamente agressiva e os sintomas pouco específicos levam ao diagnóstico tardio e à resistência à quimioterapia e radioterapia disponíveis. Partindo da constatação de que algumas linhagens de células neoplásicas expressam um maior número de receptores de lipoproteína de baixa densidade (LDL), vários estudos mostraram que nanopartículas lipídicas artificiais que se ligam aos receptores de LDL podem ser utilizadas como transportadores de quimioterápicos em vários tipos de neoplasias. Com isso, o tratamento poderia ser mais direcionado poupando o tecido normal. O objetivo do presente estudo é avaliar o efeito antitumoral da associação nanoemulsão-paclitaxel em linhagens celulares derivadas de adenocarcinoma pancreático humano. Para isso, serão utilizados ensaios de proliferação celular e de apoptose: concentração inibitória (IC50) e capacidade inibitória da proliferação celular, teste de viabilidade e proliferação celular e determinação da viabilidade celular pelo ensaio do MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2yl)-2,5-difenil brometo de tetrazolina). (AU)

Análises in vitro da citotoxicidade das lignanas extraídas da Piper cubeba em câncer de colo de útero

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Engenharia (FEIS). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Ilha Solteira. Ilha Solteira, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Flávia Cristina Rodrigues Lisoni
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/11496-0
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):Cultura de célulasOncologia
Resumo
O carcinoma de colo de útero, também chamado de câncer cervical, é o segundo tipo de neoplasia mundialmente mais frequente em mulheres. A cada ano surgem cerca de 530 mil novos casos, sendo a quarta causa de morte em países em desenvolvimento, com aproximadamente 275 mil mortes por ano. O tratamento para câncer de colo de útero inclui cirurgia, terapia por irradiação e quimioterapia. Entretanto estes métodos são altamente invasivos, podendo causar lesões estéticas irrecuperáveis, com um significativo comprometimento funcional. Em função disso, algumas plantas vêm sendo utilizadas no tratamento do câncer e uma delas tem despertado interesse científico, a Piper cubeba, utilizada no tratamento fitoterápico de gonorréia, desinteria, sífílis, dores abdominais, diarréia, enterite, asma e tumores em geral. Em função da importância da atividade antitumoral das lignanas extraídas da Piper cubeba, incluindo seus elementos químicos, foi proposto o presente trabalho que tem como objetivo geral avaliar o potencial efeito citotóxico de lignanas nas células neoplásicas sobre a morfologia, citotoxicidade, proliferação e migração celular, observando como o fitoterápico age e como essas alterações podem participar do processo tumorigênico. Para isso será utilizada a linhagem de células tumorais de colo de útero, SiHa, após o tratamento com as lignanas cubebina, hinoquinina, dihidrocubebina, etilcubebina e metilcubebina, todas extraídas das sementes de Piper cubeba. Assim poderemos entender um pouco dos mecanismos e das interações desse fitoterápico na citotoxicidade, na proliferação e migração das células tumorigênicas. (AU)

Identificação de novos alvos envolvidos na quimioresistência tumoral

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Local de pesquisa: Institut De Recherche En Cancerologie De Montpellier (França)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/06947-2
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 31 de março de 2015
Assunto(s):NeoplasiasSequenciamento de nova geraçãoOncologia
Resumo
A quimioresistência tumoral é um fator importante para o fracasso de muitas formas de quimioterapia. Ela afeta pacientes portadores de uma variedade de tumores, tanto hematológicos quanto tumores sólidos, incluindo mama, próstata, pulmão e tumores do trato gastrointestinal inferior. Diferentes vias celulares estão envolvidas no mecanismo de quimioresistência, e vários mecanismos podem ser ativados em diferentes tempos da progressão do câncer. Este projeto visa identificar novos alvos envolvidos na resistência contra as principais terapias já utilizadas no tratamento do câncer colorretal (5-FU, irinotecano, oxaliplatina e cetuximab), utilizando uma poderosa recente abordagem: o "screening de letalidade sintética". Iremos realizar a triagem da letalidade sintética em linhagens celulares: HCT116-s e HCT116-G7 (resistente ao irinotecano) e HCT116-s e HCT116-R2 (oxaliplatina resistentes), para identificar os mecanismos específicos de resistência à drogas, bem como uma possível via comum envolvendo a quimioresistência múltipla. Usaremos o screening para identificar genes cuja inibição confere sensibilidade às linhagens celulares resistentes. As mesmas células sensíveis e resistentes serão infectadas com um pool de shRNA retroviral a partir de uma biblioteca expressando milhares de diferentes shRNAs. Estas células transduzidas irão então ser cultivadas, na ausência ou presença da droga de interesse. As células que expressam o shRNAs de genes alvos envolvidos na sensibilidade ao fármaco serão depletadas em relação às células não tratadas. Em seguida, a quantidade relativa de shRNA será determinada pelo sequenciamento de nova geração. (AU)

Efeito do tratamento com cetuximab em células-tronco tumorais de carcinoma epidermóide bucal

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Odontologia (FO). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fabio Daumas Nunes
Local de pesquisa: Queen Mary University of London (Reino Unido)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/12658-3
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de novembro de 2014
Assunto(s):CetuximabPatologia bucal
Resumo
O desenvolvimento, crescimento, recorrência e metástase de tumores sólidos, incluindo carcinoma epidermóide de boca (CEB), têm sido relacionados com a presença de uma pequena subpopulação de células iniciadoras tumorais. Estas células, também chamadas de células-tronco tumorais (CTT), direcionam o crescimento do tumor e são responsáveis pela agressividade tumoral bem como resistência à terapia. Uma das drogas quimioterápicas utilizadas no tratamento do CEB consiste no Cetuximab, a qual atua bloqueando a função do receptor da via de sinalização do fator de crescimento epithelial (EGF) nas CTT. Apesar de evidências relevantes sobre a participação das CTT no desenvolvimento tumoral, pouco se sabe em relação ao comportamento desta subpopulação celular em resposta a terapias específicas. O principal objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos do Cetuximab nas CTT e células tumorais não tronco (CTNT) isoladas de linhagens celulares obtidas de tumores frescos baseando-se na expressão de CD44 por meio de Fluorescence-ativated Cell Sorting (FACS), por meio da análise de suas taxas de crescimento, apoptose e perda de propriedades de células-tronco. (AU)

Avaliação dos efeitos antitumorais de um novo fosfolipídio antitumoral análogo como inibidor da enzima CTP: citidililtransferase fosfoetanolamina em câncer de pulmão de não pequenas células

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Local de pesquisa: University of Groningen (Holanda)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/07341-0
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):Ciências da saúde
Resumo
O câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) é terapeuticamente limitado, e mesmo com o uso de pequenas moléculas inibidoras, ainda existem muitos pacientes resistentes aos quimioterápicos atuais. Este problema continua a ser um grande entrave no tratamento da doença avançada. A este respeito, é de extrema urgência e importância o desenvolvimento de novos compostos úteis, eficazes e seletivos para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. Uma classe interessante e inovadora de agentes terapêuticos, os fosfolipídios antitumorais, têm como alvo a membrana celular, afetando o turnover de membrana levando a indução de apoptose, em especial para células tumorais. Atualmente, nosso grupo está envolvido no desenvolvimento de um novo e potente inibidor da CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, um análogo dos fosfolipídios antitumorais. CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase catalisa o passo crucial da síntese de fosfatidiletanolamina, conhecida como a via de Kennedy, que utiliza fosfoetanolamina como substrato. A inibição desta enzima, resulta na parada do ciclo celular, além do comprometimento topológico dos domínios de proteínas transmembranares, em particular nas mitocôndrias, levando à indução de morte celular. Esta inibição, afeta a bioenergética celular e a sinalização de lipídios, desencadeando a apoptose. O atual estudo, tem como objetivo, elucidar o mecanismo antitumoral do novo análogo em linhagens celulares de NSCLC. Além disso, os efeitos terapêuticos serão avaliados em um modelo experimental ortotópico de câncer de pulmão, utilizando as células A549-luc, afim de, estabelecer a eficácia do novo agente antitumoral. (AU)

Estudo dos quimioterápicos radiossensibilizadores cisplatina e temozolomida veiculados em sistemas de liberação de fármacos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Harley Francisco de Oliveira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/09421-1
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2016
Assunto(s):NanotecnologiaOncologia
Resumo
Cisplatina e Temozolomida são efetivos medicamentos oncológicos, porém seu uso clínico é altamente limitado devido a toxicidade adversa. Estudos clínicos revelam aumento da atividade antitumoral quando há administração concomitante dos fármacos à radioterapia.O avanço tecnológico farmacêutico e o desenvolvimento de sistemas com maior potencial biológico favorece a absorção do fármaco pelo alvo quando associado a uma farmacocinética adequada. Esta ação minimiza os efeitos colaterais usualmente presentes que limitam a administração dos fármacos em doses acima das convencionais. No presente estudo pretende-se avaliar a ação dos quimioterápicos radiossensibilizadores Cisplatina e Temozolomida quando veiculados em sistemas de liberação de fármacos e associados ao fotossensibilizador ftalocianina de cloro-alumínio. (AU)

Desenvolvimento de nanocarreadores lipídicos sólidos funcionalizados com folato encapsulando quercetina para a terapia do câncer de bexiga

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Priscyla Daniely Marcato Gaspari
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/24308-4
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):FolatoQuercetina
Resumo
O carcinoma da bexiga urinária (CB) é a segunda doença maligna mais comum do trato urinário sendo que no Brasil ocorrem cerca de 3167 óbitos por ano decorrem deste tipo de câncer. Atualmente as principais terapias do CB incluem a imunoterapia com BCG e quimioterapia. Porém a eficácia destas terapias é baixa, apresentam um alto índice de recorrência e vários efeitos adversos. Desta forma, há uma procura por novas estratégias terapêuticas como, por exemplo, o uso de compostos provenientes do metabolismo secundários de plantas, como a quercetina. A quercetina é um flavanóide que apresenta propriedades antioxidantes e anticarcinogênica atuando em diferentes mecanismos moleculares que são interessantes para a terapia do câncer. Porém, a aplicação destas moléculas no tratamento de CB pela via intravesical é um desafio, já que as moléculas apresentam baixa permeabilidade no urotélio e baixo tempo de residência do fármaco no local, devido ao esvaziamento e preenchimento periódico da bexiga, além de serem necessárias várias administrações, o que ocasiona alta incidencia de infecções e dores locais. Assim, uma estratégia para conseguir transpor estes desafios é a aplicação da nanomedicina, mais especificamente, dos sistemas de liberação sustentada. Este tipo de sistema além de apresentar uma liberação sustentada dos fármacos pode direcioná-los para células tumorais, aumentado, assim, a eficácia da terapia e diminuindo os efeitos adversos. Nesta linha, este projeto visa o desenvolvimento e caracterização de carreador lipídio nanoestruturado funcionalizado com folato como sistemas de carreamento de quercetina, visando a obtenção de um sistema alvo-específico para células tumorais. As partículas funcionalizadas serão preparadas pelo método de emulsão e sonicação e serão caracterizadas quanto ao diâmetro e potencial zeta por espectroscopia de correlação de fótons, a morfologia por microscopia de força atômica e a cristalinidade por calorimetria exploratória de varredura. Além disso, será avaliada a eficiência de encapsulamento e o perfil de liberação da quercetina. A eficácia dos sistemas nanoestruturados desenvolvidos será avaliada por ensaios de atividade antioxidante da quercetina livre e encapsulada, avaliação da citotoxicidade in vitro da quercetina livre e encapsulada em células de câncer de bexiga e avaliação da capacidade de internalização ("uptake") das nanopartículas em células de câncer de bexiga por imagens usando microscopia confocal de varredura a laser. (AU)

Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por PET e tratamento de tumores em hipóxia

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/27186-7
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):QuinazolinasHipoxia
Resumo
A hipóxia observada em tumores é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, sendo associada com resistência à quimioterapia e radioterapia convencionais. O tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia empregando compostos biorredutíveis, como nitro-derivados e hidroquinonas, explora o potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia devido à presença de enzimas redutases. No entanto, algumas limitações são observadas em relação aos compostos atualmente utilizados, tanto para o tratamento realizado com pró-farmacos biorredutiveis, quanto para o diagnóstico realizado por Tomografia de Emissão de pósitron (PET) empregando 18F. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de compostos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente, úteis no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina ou nitroimidazol, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. A adição do grupo flúor-etila será realizada nas últimas etapas da rota sintética para permitir a obtenção do derivado marcado com o isótopo radioativo 18F. Os compostos serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F), e terão sua atividade citotóxica avaliadas em modelos in vitro. Os compostos que apresentarem melhor desempenho serão sintetizados com a adição do 18F e submetidos ao ensaio de captação em células em hipóxia, para finalmente avaliação da biodistribuição in vivo. (AU)

Efeitos da hipóxia sobre as vias metabólicas do triptofano em gliomas

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Campa
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/16959-8
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2015
Assunto(s):TriptofanoGliomaAnóxiaMetabolismo
Resumo
A hipóxia é um fator comumente presente em tumores e é responsável por mudanças importantes no metabolismo de células tumorais, tendo papel fundamental nos processos de metástase e resistência à terapias. Por sua vez, o catabolismo do aminoácido triptofano tem sido alvo de crescente interesse na pesquisa sobre o câncer e parece ser um fator importante no mecanismo de imune escape tumoral. Apesar do grande volume de estudos que avaliam os efeitos da hipóxia sobre o metabolismo de outras macromoléculas, principalmente carboidratos, não há descrito nenhum estudo que avalie a influência da hipóxia tumoral sobre o catabolismo do triptofano. Dada a importância da hipóxia e do catabolismo do triptofano no desenvolvimento e progressão tumoral, tal abordagem pode elucidar alguns aspectos da fisiopatologia do câncer. O presente projeto visa estudar a influência da hipóxia nas diferentes rotas de metabolização do triptofano em gliomas, um dos tipos de tumores mais resistentes à quimioterapia. Para tanto, linhagens celulares de glioma humano A172 e T98G serão cultivadas sob condições de normóxia e hipóxia, com posterior avaliação dos produtos das vias metabólicas do triptofano, que serão analisados por espectrometria de massas do tipo Triplo Quadrupolo (LC-MS/MS) em protocolo que em validação pela doutoranda Ariane Rivellis Julio (FAPESP 2012/0764-8) em colaboração com o Prof. Dr. Ernani Pinto Junior. (AU)

Sinalização por íons de cálcio em tripanossomatídeos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Docampo
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/13148-9
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):TrypanosomaBioquímica
Resumo
A regulação da homeostase intracellular de Ca2+ em tripanossomatídeos tem características bastante diferentes de mamíferos. Estes parasitas possuem compartimentos ácidos, os acidocalcisomas, que armazenam a maior parte do Ca2+ intracelular, além de armazenar grandes quantidades de polifosfatos. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstram que os acidocalcisomas possuem também receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R), usualmente presente no retículo endoplasmático (ER) de células de mamíferos. Este receptor tem papel central em toda sinalização de Ca2+ em mamíferos e está envolvido tanto na regulação de processos vitais como a fosforilação oxidativa quanto em processos de morte celular por apoptose ou necrose. Estas propriedades conferem a este receptor um grande potencial como alvo para quimioterapia. A proximidade entre o receptor IP3R e o canal mitocondrial de cálcio (MCU) facilita o trânsito de Ca2+ entre as duas organelas. Assim, propomos que o transporte de Ca2+ mitocondrial participa da sinalização para proliferação de tripanosomas tanto in vivo como in vitro via TbIP3R. A caracterização das vias de sinalização por Ca2+ em tripanosomas trará conhecimento novo sobre a biologia destes parasites, sobre a evolução de eucariotos, bem como indicará novos alvos para terapia de doenças parasitárias. Nossa meta principal é desenvolver conhecimentos sobre os mecanismos de homeostase de Ca2+ em tripanossomatídeos que fornecerão subsídios para o desenho de novos quimioterápicos contra doenças parasitárias. (AU)

Síntese e avaliação da atividade tripanocida da substância (-)-dihidrohinoquinina

Beneficiário:
Instituição: Reitoria. Universidade de Franca (UNIFRAN). Franca, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Viviane Rodrigues Esperandim
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/13447-6
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2015
Assunto(s):Doença de chagasIn vitro
Resumo
Em decorrência de migrações populacionais, a doença de Chagas, classicamente considerada uma doença rural, passou a atingir centros urbanos em que uma grande parcela da população é afetada, principalmente na América Latina. A despeito da doença de Chagas ter sido descoberta há mais de dez décadas, vários aspectos de seu controle, ainda se apresentam desafiadores. Os quimioterápicos correspondentes ao Trypanossoma cruzi, apresentam baixa eficácia e alta toxicidade com ênfase na fase crônica da doença de Chagas. As espécies vegetais contém uma rica fonte de substâncias com atividade tripanocida, o que torna as pesquisas na área de produto naturais uma das direções promissoras na busca de drogas eficazes na prevenção e tratamento da doença. A -(-) hinoquinina, lignana dibenzilbutirolactônica, exibe significativa atividade tripanocida em in vivo ou in vitro, sendo obtida por síntese parcial da cubebina, demostrando além atividade da atividade, a analgésica, anti-inflamatória e a antimutagênica, e antimicrobiana. O objetivo deste presente trabalho será avaliar o efeito da atividade citotóxica e tripanocida sobre as formas tripomastigotas e amastigotas da substância (-)-6,6'-dinitrohinoquinina obtida a partir da (-)-hinoquinina, que exibe atividade esquistossomicida, porém poucos estudos foram realizados referentes à atividade tripanocida. (AU)

Mecanismo de ação anticâncer e sua relação com a atividade hormonal de extratos e frações obtidos das folhas da Psidium guajava l

Beneficiário:
Instituição: Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Paulínia, SP, Brasil
Pesquisador responsável:João Ernesto de Carvalho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:14/01283-9
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):NeoplasiasTamoxifeno
Resumo
A pesquisa de princípios ativos em fontes naturais tem permitido a descoberta e o desenvolvimento de muitos quimioterápicos utilizados no tratamento de câncer. Atualmente cerca de 60% das drogas anticâncer são derivadas de produtos naturais, demonstrando o grande potencial destes produtos na pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento desse conjunto de doenças. O Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA - Unicamp), nos últimos anos, vem estudando a atividade de extratos e princípios ativos obtidos da Psidium guajava L. que revelaram potencial ação anticâncer em cultura de células tumorais humanas e em modelos experimentais com animais de laboratório. O atual projeto tem como objetivos avaliar o tipo de morte celular induzido pelos princípios ativos da goiaba por citometria de fluxo, avaliar a atividade anticâncer em modelos in vivo e a possível atividade estrogênica/antiestrogênica, comparativamente ao quimioterápico tamoxifeno. (AU)
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