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Identificação de novos alvos envolvidos na quimioresistência tumoral

Beneficiário:Augusto Faria Andrade
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Local de pesquisa: Institut De Recherche En Cancerologie De Montpellier (França)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/06947-2
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 28 de fevereiro de 2015
Assunto(s):NeoplasiasSequenciamento de nova geração
Resumo
A quimioresistência tumoral é um fator importante para o fracasso de muitas formas de quimioterapia. Ela afeta pacientes portadores de uma variedade de tumores, tanto hematológicos quanto tumores sólidos, incluindo mama, próstata, pulmão e tumores do trato gastrointestinal inferior. Diferentes vias celulares estão envolvidas no mecanismo de quimioresistência, e vários mecanismos podem ser ativados em diferentes tempos da progressão do câncer. Este projeto visa identificar novos alvos envolvidos na resistência contra as principais terapias já utilizadas no tratamento do câncer colorretal (5-FU, irinotecano, oxaliplatina e cetuximab), utilizando uma poderosa recente abordagem: o "screening de letalidade sintética". Iremos realizar a triagem da letalidade sintética em linhagens celulares: HCT116-s e HCT116-G7 (resistente ao irinotecano) e HCT116-s e HCT116-R2 (oxaliplatina resistentes), para identificar os mecanismos específicos de resistência à drogas, bem como uma possível via comum envolvendo a quimioresistência múltipla. Usaremos o screening para identificar genes cuja inibição confere sensibilidade às linhagens celulares resistentes. As mesmas células sensíveis e resistentes serão infectadas com um pool de shRNA retroviral a partir de uma biblioteca expressando milhares de diferentes shRNAs. Estas células transduzidas irão então ser cultivadas, na ausência ou presença da droga de interesse. As células que expressam o shRNAs de genes alvos envolvidos na sensibilidade ao fármaco serão depletadas em relação às células não tratadas. Em seguida, a quantidade relativa de shRNA será determinada pelo sequenciamento de nova geração. (AU)

Caracterização detalhada do biomaterial híbrido chitosana/policaprolactona

Beneficiário:Guinea Brasil Camargo Cardoso
Instituição: Faculdade de Engenharia Mecânica (FEM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Cecilia Amelia de Carvalho Zavaglia
Local de pesquisa: Texas A&M University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Biomédica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/08625-2
Vigência: 31 de agosto de 2014 - 30 de julho de 2015
Resumo
O tratamento de câncer abdominal apresenta como maior complicação a disseminação de células cancerígenas na cavidade abdominal, que causa um aumento na incidência de canceres primários, como carcinomatose peritoneal (CP). A incidência de carcinomatose peritoneal induz a necessidade de cirurgias na área, a qual infelizmente causa adesão peritoneal. Essas adesões podem causar infertilidade, dores, bloqueios e aumenta o risco de falhas em cirurgias futuras. Existem alguns materiais disponíveis para o tratamento anti- adesão peritoneal. Uma pequena variedade desses produtos são aceitos pelo FDA para ser utilizado como barreira intraperitoneal, mas não oferecem qualquer possibilidade de alterações para controlar a libertação de fármacos , especialmente com foco casos de carcinomatose peritoneal .Com essa proposta o projeto atual possui como principal foco a pesquisa do biomaterial quitosana/policaprolactona como uma barreira para prevenir adesão intraperitoneal. Esse biomaterial será caracterizado pelo SEM, ângulo de contato, DSC, testes mecânicos (tração), testes in vitro com e sem estímulos mecânicos e ensaios in vivo. O maior foco é a investigação dessa estrutura promissora para atuar como um liberador de fármaco para um tratamento tópico quimioterápico em pacientes com carcinomatose peritoneal. (AU)

Efeito de desintegrinas encapsuladas em nanopartículas de quitosana sobre células de glioma maligno

Beneficiário:Charlene Priscila Kiill
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Palmira Daflon Gremião
Local de pesquisa: University of Southern California (USC) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:13/26805-5
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2015
Assunto(s):NanopartículasGlioblastomaIntegrinasQuitosana
Resumo
Glioblastoma multiforme (GBM), o glioma mais maligno e invasivo, e é responsável por 15% de todos os tumores cerebrais. O tratamento atual para GBM envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia com temozolomida. Além disso, os tumores recorrentes são resistente à quimioterapia. Portanto, há uma necessidade crítica de novas e eficazes terapias para GBM. Recentemente, investigações demonstraram que as desintegrinas se ligam especificamente a certas integrinas na superfície das células de glioma e, assim, inibe a sua interação com a matriz extracelular (MEC), resultando no bloqueio da motilidade celular e capacidade invasiva. A terapia-alvo com a desintegrina é uma estratégia promissora para bloquear a via de sinalização das integrinas. Apesar de o efeito benéfico das desintegrinas, a liberação de proteínas para o cérebro continua sendo um grande problema, principalmente devido à dificuldade em penetrar através da barreira hematoencefálica. Para superar esses problemas, iremos desenvolver um sistema de liberação de fármacos que promova a passagem da desintegrina para o cérebro, bloqueando assim as vias de sinalização da integrina, resultando em um bloqueio de motilidade celular e invasão do glioblastoma. Durante a fase de investigação na Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, sob a supervisão do Professor Dr. Florence Hofman, as nanopartículas de quitosana encapsuladas com desintegrina serão avaliados in vitro utilizando diferentes linhagens celulares de GBM , e in vivo no modelo de xenotransplante intracraniano de glioblastoma. (AU)

Efeito do tratamento in vitro do ácido eicosapentaenóico e do oxipurinol no crescimento de células musculares (C2C12) e células tumorais MAC16

Beneficiário:Laís Rosa Viana
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Local de pesquisa: Deakin University, Geelong (Austrália)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/12340-3
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2015
Assunto(s):Estresse oxidativoÁcido eicosapentaenoico
Resumo
Caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de peso, devido a perda de massa muscular, acompanhada ou não de perda de tecido adiposo. Essa síndrome ocorre em várias doenças como, câncer, AIDS, insuficiência cardíaca e doenças pulmonares. A perda de peso involuntária acontece na maioria dos pacientes com câncer, incluindo a perda de musculatura esquelética. Câncer associado com perda de musculatura esquelética (câncer caquexia) é muito comum, com aproximadamente 20% das mortes relacionadas ao câncer atribuídas a síndrome do câncer caquexia. Essa síndrome é uma complicação muito séria, pois a perda de peso durante o tratamento contra o câncer é associada com aumento dos efeitos adversos da quimioterapia, menores ciclos completos de quimioterapia e diminuição nas taxas de sobrevivência. Os danos oxidativos e altos níveis de espécies reativas de oxigênio ocorre em vários tipos de câncer. Nos pacientes com câncer caquexia são encontradas baixas atividades de enzimas antioxidantes como a da Superóxido dismutase, catalase e da glutationa peroxidase. Por outro lado, altos níveis de xantina oxidase é encontrado causando o estresse oxidativo. O Oxipurinol é um inibidor não competitivo da XO, animais caqueticos tratados com oxipurinol mostraram ter menor perda tecidual e apresentaram melhora na função cardíaca. O Ácido eicosapentaenoico (EPA)é um ácido graxo ómega-3, encontrado em óleo de peixe e em algumas algas. Ele é considerado um agente antioxidante, e estudos com animais caqueticos tratados com EPA mostraram aumento da atividade da SOD, desenvolvimento mais lento de alguns tipos de câncer e aumentaram ganho de peso. Em pacientes com cancer a suplementação com EPA melhora a qualidade de vida. Apesar de as investigações anteriores com tratamento com EPA e oxipurinol em animais e humanos terem mostrado resultados positivos, os mecanismos responsáveis por esses achados anteriores necessitam de investigações futuras. O objetivo desse projeto é realizar experimento in vitro com condições controladas para avaliar o efeito do tratamento com EPA e oxipurinol no crescimento das células tumorais, indutoras de caquexia, MAC16 e das células musculares C2C12. (AU)

Modulação das células natural killer sobre a diferenciação e função de células dendríticas: estudo dos mecanismos envolvidos e implicações no câncer

Beneficiário:Maria Alejandra Clavijo Salomón
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Local de pesquisa: National Institutes of Health (NIH) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Processo:14/10290-9
Vigência: 31 de julho de 2014 - 30 de julho de 2015
Assunto(s):NeoplasiasCélulas dendríticas
Resumo
As células Natural Killer (NK) embora conhecidas por sua capacidade citotóxica, têm sido alvo de estudo nos últimos anos, aprofundando cada vez mais no seu papel como células moduladoras da resposta imune. Células dendríticas (DCs) por sua vez, sentinelas do sistema imunológico e ponte entre imunidade inata e adaptativa, são células amplamente estudadas em nosso laboratório e empregadas como estratégia terapêutica em pacientes com câncer. O papel da microbiota na ativação e função do sistema imune na resposta ao câncer tem sido explorado e, até hoje, é sabido que sua falta pode afetar a função de DCs e o tratamento quimioterápico ou imunológico contra o câncer. No entanto, o papel da microbiota sobre o papel modulador de células NK tem sido pouco explorado. DCs diferenciadas a partir de monócitos (Mo-DCs) derivados de indivíduos saudáveis na presença de células NK apresentam melhoras fenotípicas e funcionais enquanto que Mo-DCs diferenciadas na presença de fatores solúveis secretados por células NK apresentam detrimento de fenótipo e função, o que sugere que células NK modulam a diferenciação e a função de Mo-DCs por mecanismos diferentes, ainda inexplorados. Portanto, o intuito do presente projeto é investigar os mecanismos envolvidos na modulação exercida por células NK sobre a diferenciação e função de DCs, e explorar o papel da microbiota nas interações de células NK e DCs no contexto do câncer. (AU)

Avaliação dos potenciais preventivo e terapêutico da goniotalamina em modelos de câncer de cólon associado a colite e câncer de cólon esporádico

Beneficiário:Débora Barbosa Vendramini Costa
Instituição: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ronaldo Aloise Pilli
Local de pesquisa: Fox Chase Cancer Center (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/05189-7
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Transformação celular neoplásicaInflamaçãoColiteNeoplasias
Resumo
A relação câncer-inflamação é bem documentada, sendo que o desenvolvimento de 15 a 20% dos casos de câncer é precedido por inflamações crônicas. Entretanto, a maioria dos tumores sólidos apresentam uma habilidade paradoxal em recrutar células inflamatórias e regular positivamente mediadores inflamatórios, tais como citocinas, os quais auxiliam na progressão tumoral. Esse processo é definido como "tumor elicit inflammation (TEI)", e sugere-se que no câncer coloretal (CCR), TEI é induzida precocemente no processo de tumorigênese, particularmente pela indução de oncogenes decorrente do deterioramento da barreira epitelial e translocação de produtos microbianos para o tumor. O CCR é a segunda causa de morte por câncer nos Estados Unidos, apesar dos importantes avanços na detecção, cirurgia e quimioterapia. Drogas anti-inflamatórias aumentam a sobrevida nos casos de CCR, demonstrando a importância da inflamação para a progressão tumoral. Além da aspirina, nenhuma outra droga anti-inflamatória progrediu para estudos clínicos de prevenção ou terapia. Nesse sentido, essa proposta, a qual é parte do projeto de pós-doutorado "Mecanismo de ação da goniotalamina e derivados: uso de sondas fluorescentes e receptores de folato" visa estudar a goniotalamina (GTN), uma estiril-lactona com atividade anti-inflamatória e anticâncer em modelos de câncer de cólon associado a colite e câncer de cólon espontâneo. Estudos anteriores conduzidos pela proponente durante seu doutorado e pós-doutorado mostram que a GTN apresenta atividade antiproliferativa em células tumorais humanas, apresentando também atividades antitumoral e anti-inflamatória in vivo, sem sinais de toxicidade. Dessa forma, os dados anteriores justificam a investigação dos efeitos da goniotalamina e seu mecanismo de ação sobre processos inflamatórios que progridem a câncer e processos inflamatórios deflagrados pelo tumor, em modelos de carcinogênese induzida e espontânea. (AU)

Identificação de marcadores moleculares de resposta ao tratamento neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma de reto

Beneficiário:Luisa Matos do Canto
Instituição: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Regina Rogatto
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:14/06323-9
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2017
Assunto(s):Terapia neoadjuvanteMetilação
Resumo
Tumores de cólon e de reto diferem não só quanto à localização, mas também quanto ao tipo e a frequência de alterações genômicas e epigenômicas, assim como genes e vias moleculares envolvidos no seu desenvolvimento. Para pacientes com tumores em estágio inicial, nos dois tipos de câncer, é recomendada a exérese tumoral por cirurgia, podendo ser indicada quimioterapia pós-cirúrgica. Entretanto, em estágios mais avançados a conduta de tratamento dessas neoplasias diverge, sendo a radioterapia ou radioquimioterapia neoadjuvante recomendada apenas para pacientes com tumores de reto em estágio II ou III. A resposta clínica ao tratamento é avaliada pela presença de tumor residual. Porém, apenas 25% a 50% dos pacientes que apresentam resposta clínica completa também apresentarão resposta patológica completa, sendo essa detectada apenas por cirurgia. Estudos moleculares tem sido realizados em carcinomas de reto para a busca de marcadores com o intuito de identificar pacientes respondedores ao tratamento neoadjuvante. Até o presente momento, o antígeno carcinoembriônico (CEA) é o único marcador utilizado na prática clínica como fator prognóstico de acompanhamento pós-cirúrgico nesses pacientes. Este projeto tem como objetivo avaliar os padrões de metilação e de alterações genômicas, assim como a expressão de transcritos em biópsias de pacientes diagnosticados com adenocarcinoma de reto submetidos à terapia neoadjuvante. Todas as biópsias foram coletadas previamente ao tratamento quimio- e ou radioterápico. A análise integrada dos dados genômicos, transcriptômicos e de metilação tem potencial para evidenciar drivers candidatos a marcadores de resposta à terapia e para revelar alvos terapêuticos mais eficazes para o tratamento de pacientes com câncer de reto. (AU)

Níveis de parasitemia em pacientes com Doença de Chagas submetidos a transplantes de órgãos, em uso de medicamentos imunossupressores e co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana

Beneficiário:Caroline Medeji Ricardo dos Santos
Instituição: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Aparecida Shikanai Yasuda
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/03966-6
Vigência: 01 de julho de 2014 - 31 de dezembro de 2014
Assunto(s):Doença de chagasReação em cadeia por polimerase (pcr)Reação em cadeia da polimerase em tempo real
Resumo
ResumoA doença de Chagas é atualmente uma infecção ativa em áreas urbanas de países endêmicos e não endêmicos. A migração de pessoas infectadas provenientes de áreas endêmicas para as grandes cidades gerou novas fontes de infecção, transmitidas por via congênita bem como através de sangue e derivados. Paralelamente, a reativação da tripanossomíase crônica foi registrada em pacientes com a forma crônicas da doença associada a comorbidades como Infecção HIV/aids (síndrome da imunodeficiência adquirida) ou imunossupressão por transplantes de órgãos ou quimioterapia para neoplasia e doenças auto-imunes. Considerando a alta morbi- mortalidade da reativação da doença de Chagas em pacientes imunodeprimidos, esse trabalho tem como objetivo analisar os níveis de parasitemia em pacientes imunodeprimidos (co-infecção HIV/Trypanosoma cruzi (T.cruzi), transplantes de órgãos e outras formas de imunossupressão), em comparação com pacientes não imunocomprometidos (doença de Chagas crônica). Os pacientes serão selecionados a partir da Divisão de Clínicas de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Enfermarias de Transplante e outras unidades do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Cerca de 120 pacientes serão incluídos, com base em pelo menos dois testes sorológicos positivos (ELISA , IFI ou testes de hemaglutinação indireta) para antígenos epimastigotas de T.cruzi. Pacientes com reativação ou doença aguda apresença exame microscópico direto positivo no sangue periférico ou creme leucocitário ou liquor ou outras amostras biológicas e/ou presença do parasito em amostra de biópsia poderão ser incluídos no grupo de pacientes com ou sem imunossupressão. Uma amostra de 10 ml de sangue total será coletada em 10 mL de Guanidina -HCl -EDTA pH 8,0. A extração de DNA será realizada por QIAmp DNA sistema Mini (Qiagen) e por PCR qualitativa, com iniciadores que amplificam kDNA, e PCR quantitativa, com iniciadores do DNA nuclear TCZ3/TCZ4, com o sistema Syber Green Advantage qPCR Premix. Constitui um desafio pesquisar a magnitude da parasitemia em doentes submetidos a transplantes de órgãos ou drogas imunossupressoras para o tratamento de doenças auto-imunes. Também será possível comparar esses resultados com os níveis de parasitemia observados em pacientes com co-infecção HIV/T. cruzi, cujo risco de reativação foi parcialmente estabelecido em estudos prospectivos na prática clínica. Portanto, com base na parasitemia detectada por PCR em tempo real, espera-se também estimar se outros pacientes imunossuprimidos não HIV estão sob risco de reativação. (AU)

Expressão de marcadores apoptóticos em linhagens de melanoma resistentes ao Vemurafenibe frente ao composto análogo da curcumina DM-1

Beneficiário:Gustavo Takashi Ikeda
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/09788-2
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Melanoma
Resumo
Tendo em vista os cânceres de pele existentes, o melanoma é o tipo menos frequente (4%) na população, entretanto é o que mais causa mortalidade, por ser potencialmente invasivo e metastático. É uma doença complexa pois possui uma enorme variedade de origens genéticas (mutações). Desse modo, compreender os diversos mecanismos moleculares da patologia torna-se crucial para o aprimoramento das intervenções terapêuticas. Os pontos vinculados às transformações genéticas são vários, entretanto o mais recorrente (90%) é a alteração do aminoácido da posição 600 do BRAF (troca de uma valina por um ácido glutâmico), gerando a proteína BRAF mutada (BRAFV600E). A mutação V600E na proteína BRAF, que é um elemento da via de MAPK, atua na ativação constitutiva desta via. Portanto, a compreensão dos componentes desta via e a elucidação dos novos mecanismos, são importantes para desenvolvimento de novos agentes antitumorais. O agente Vemurafenibe (PLX4032) é um fármaco aprovado pela FDA em 2011, com o potencial de inibir o domínio quinase da mutação BRAFV600E, tornando inviável o prosseguimento da via MAPK, assim comprometendo o desenvolvimento e progressão da doença. Apesar dos bons resultados obtidos em pacientes com esse agente, a resistência associada a ele costuma ocorrer após 3 a 6 meses de tratamento, propiciando a ativação de outras vias de sinalização à jusante, como as vias MAPK-dependente (mutações secundárias em NRAS e MEK), bem como MAPK-independente (ativação da via PI3K-AKT-mTOR), entre outros. Buscas por novas terapias tem sido o foco de pesquisas contra o quadro da quimiorresistência. Entre elas, combinação de tratamento, como Dabrafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) juntos, tem mostrado resultados muito mais proeminentes se comparados com ensaios isolados, provando a eficácia terapêutica de protocolos com terapias combinatórias. Além disso, a procura por agentes antitumorais que se restringem aos tecidos tumorais sem efeitos adversos é outro vértice da pesquisa que tem chamado atenção. O composto DM-1 (sodium 4-[5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo- penta-1,4-dienyl]-2-methoxy-phenolate), um análogo da curcumina, possui essas características biológicas, salientando-se o fato de que em baixas concentrações, sua atividade antitumoral é potencialmente efetiva. O composto DM-1 atua como agente antitumoral, antiproliferativo e pró-apoptótico, tanto em monoterapia, quanto em terapia combinatória com outros quimioterápicos, aumentando a eficácia do tratamento e reduzindo os efeitos colaterais. Desta forma, a associação de diversos agentes antitumorais mostra-se como alternativa para superação da quimiorresistência do melanoma. (AU)

Estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares da caquexia: avaliação dos efeitos do fator Walker (FW) e da leucina em cultura celular de miotúbulos (células C2C12)

Beneficiário:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/16115-1
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):LeucinaMetabolismo proteicoCaquexiaSinalização celularCarcinoma 256 de Walker
Resumo
Pacientes com câncer perdem peso involuntariamente, e freqüentemente apresentam o estado de câncer-caquexia. A taxa de sobrevivência e a resposta à quimioterapia são menores nestes pacientes, evidenciando a relação da perda de peso com o prognostico da doença. Nos pacientes com câncer-caquexia, há intensa mobilização de substratos dos tecidos da carcaça do hospedeiro ocorrendo, preferencialmente, depleção de proteína muscular em função da redução da síntese e/ou aumento da degradação protéica. Alem das vias lisossomal e dependente de cálcio para o catabolismo protéico, o principal sistema de perda de peso induzida pelo câncer é a via ubiquitina-proteossomo. Esta via proteolítica é considerada a principal via de degradação de proteínas especificas, como as contrateis do músculo esquelético, na vigência do câncer. O aumento na expressão da via ubiquitina-proteossomo, no câncer-caquexia, pode ser atribuído ao fator indutor de proteólise (PIF), produzido pelo tumor. Dessa forma, temos por principal interesse elucidar o mecanismo molecular de sinalização, em particular no músculo esquelético, que ocorre durante o processo de câncer-caquexia. A relação entre desarranjo do tecido hospedeiro e crescimento de tumor será avaliada associando-se aos efeitos da suplementação de leucina, uma vez que este aminoácido é utilizado, dentre outros processos, como fonte energética e síntese pelo músculo esquelético, alem da sinalização celular. A leucina é capaz de atenuar a degradação protéica no músculo esquelético pela prevenção do aumento da expressão da via ubiquitina-proteossomo como, também, estimulando o processo de síntese protéica, que muitas vezes está inibido no processo câncer-caquexia. Recentemente, em nosso Laboratório de Nutrição e Câncer do Departamento de Biologia Estrutural e Funcional, IB, Unicamp, foi isolada e purificada proteína, com peso molecular aproximado de 24kDa, a partir do liquido ascítico de ratos portadores do carcinossarcoma de Walker 256, sendo então nomeada Fator Walker (FW). O FW apresenta efeitos deletérios in vitro semelhantes à atuação do fator de indução de proteólise (PIF), porem em menor potencia, incentivando seu estudo em modelos experimentais in vitro para melhor compreensão de seus efeitos em diferentes tipos celulares. Desse modo este trabalho tem como objetivo principal avaliar os mecanismos moleculares e bioquímicos envolvidos no processo de síntese e degradação protéica exercida pelos efeitos do Fator Walker (FW) modulados pelo aminoácido de cadeia ramificada, leucina, sobre células de músculo esquelético (linhagem C2C12); além disso, também pretendemos focar nos processos de inibição da miogênese e apoptose exercidos pelo FW e modulados pela leucina. Assim, a sinalização para síntese protéica nas diferentes condições de suplementação com leucina e exposição ao FW será analisada através de componentes presentes das vias upstream e downstream do complexo mTOR, e também das vias de degradação, bem como fatores regulatórios e quantificação gênica com o intuito de obter uma visão global sobre a ação da leucina nessa situação especifica de espoliação pelo fator Walker. Portanto a importância deste projeto é colaborar para o maior entendimento do estudo in vitro da sinalização celular para síntese e degradação de proteína possibilitando fazermos analogia ao processo de espoliação imposto pelo crescimento neoplásico principalmente ao tecido muscular do animal hospedeiro de câncer submetido à dieta rica em leucina. (AU)

Avaliação da eventual atividade antineoplásica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer 344 e nude rowett

Beneficiário:Fernando Salvador Moreno
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fernando Salvador Moreno
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/20477-6
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):Quimioprevenção
Resumo
Dentre os cânceres, o hepatocarcinoma celular (HCC) é o quinto mais frequente e a terceira maior causa de mortalidade no mundo, visto que apresenta alta taxa de recidiva. Sendo assim, além do tratamento da neoplasia primária, torna-se importante a associação de estratégias quimiopreventivas para minimizar a reincidência do mesmo.A tributirina (TB) demonstrou atividade quimiopreventiva quando administrada durante as fases de iniciação e promoção ou somente promoção da hepatocarcinogênese experimental. Houve redução da incidência e do tamanho das lesões pré-neoplásicas, bem como, indução de apoptose e hiperacetilação de histonas. O Sorafenibe é um quimioterápico eficaz no tratamento de vários tipos de neoplasias, dentre as quais o HCC. No entanto, observaram-se casos de resistência ao tratamento. Assim, pretende-se avaliar a eventual ação antineoplásica da TB associada (ou não) ao Sorafenibe na etapa de progressão da hepatocarcinogênese. Espera-se que a associação potencialize o efeito do fármaco quimioterápico. (AU)

Identificação de um inédito cofator celular dos fatores de transcrição induzíveis por hipóxia (HIF) e estudos estruturais dos domínios catalíticos das isoformas 1 e 3 das prolil-hidroxilases (PHDs) humanas em complexo com inibidores

Beneficiário:Angela Maria Fala
Instituição: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/04927-4
Vigência: 01 de junho de 2014 - 30 de setembro de 2016
Assunto(s):NeoplasiasMetabolismo
Resumo
Um dos objetivos fundamentais da pesquisa sobre câncer é o entendimento das mudanças moleculares que fazem com que células normais evoluam para tumores malignos. A adaptação das células cancerosas ao microambiente é o ponto central que leva ao fenótipo invasivo e metastático, e é garantida principalmente através do controle preciso da expressão gênica. A resposta às necessidades energéticas e biossintéticas e principalmente à disponibilidade de oxigênio intracelular, por exemplo, é em grande parte mediada pelo fator de transcrição induzido por hipóxia (HIF). HIF é um heterodímero composto pelas subunidades ± e ², que respondem a sequência consenso (5´-RCGTG-3´) e ativam a transcrição de mais de 100 genes envolvidos em diversos aspectos cruciais da biologia tumoral, incluindo angiogênese, metabolismo de glicose, diferenciação celular, apoptose e resistência a radio e quimioterapias. São conhecidas três isoformas da subunidade ± (1 a 3) e todas se heterodimerizam com a subunidade ². No geral, HIFs são constituídas de diferentes domínios funcionais, como de ligação ao DNA, de heterodimerização, transativação e degradação. Atualmente, pouco se sabe sobre os mecanismos estruturais e funcionais dos domínios da HIF-1. A estabilidade e a atividade transcricional de HIF são principalmente reguladas por modificações pós-traducionais (hidroxilações) catalizadas pelas enzimas prolil-hidroxilase (PHDs). PHDs são dioxigenases que usam 2-oxoglutarato como cofator e catalisam a hidroxilação dependente de Fe (II) e oxigênio de dois resíduos específicos de prolina. Sob condições de normóxia, hidroxilação de ODD (Pro-402 e Pro-564, em HIF-1) favorece a ligação do supressor de tumor VHL, levando HIF a poli-ubiquitinação e sinalizando para degradação proteossômica. Quatro isoformas das PHDs já foram descritas em humanos, sendo mostrada como tendo afinidades distintas ou atividade preferencial por cada uma das prolinas descritas acima, com distinçao também entre as isormas 1 e 2 de HIF. PHD2 é a prolil-hidroxilase mais estudada até então, principalmente do ponto de vista estrutural, porém PHDs 1 e 3 possuem papeis tão quao importantes na regulação da estabilidade de HIF. Durante os passos iniciais do projeto de doutorado da candidata à bolsa, identificamos uma possível nova e completamente inesperada classe de cofatores intracelulares para HIF-3: ácidos graxos. Dado o ineditismo dessa observação, inúmeras perguntas estão em aberto, como por exemplo, quais são ácidos graxos ligantes de HIF-3 relevantes em humanos, como a ligação destes interfere na dimerização e ativação transicional (ou inativação de HIF)e quais são as condições fisiológicas relevantes para tal interação, definindo assim o primeiro objetivo dessa proposta de pesquisa. Como segundo objetivo, em colaboração direta com o laboratório do Prof. Christopher Schofield, da Universidade de Oxford, UK, determinar as estruturas cristalograficas de PHD1 e 3, na presença de peptideos representativos das prolinas-alvo em HIF-1 e HIF-2, bem como inibidores já identificados, propiciando o entendimento da seletividade intrinseca das isoformas. (AU)

Avaliação dos genes da via de biossíntese do triptofano no patógeno oportunista c. neoformans quanto a sua aplicabilidade como alvo de drogas antifúngicas

Beneficiário:Kevin Felipe Cruz Martho
Instituição: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Renata Castiglioni Pascon
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:14/07258-6
Vigência: 01 de junho de 2014 - 30 de novembro de 2014
Assunto(s):AntifúngicosTriptofano
Resumo
As micoses causadas por fungos oportunistas, como a Candida albicans, Aspergillus fumigatus e o Cryptococcus neoformans são cada vez mais ameaçadoras para a saúde pública considerando o grande aumento na população imunocomprometida mundial, principalmente àqueles relacionados a casos de transplantes de órgãos, quimioterapia anti-tumoral e imunossupressão causada por HIV. Especificamente em pacientes com AIDS o tratamento é prolongado e implica na administração de antifúngicos para o resto da vida do paciente, o que leva ao surgimento de cepas resistentes com alta freqüência. Além disso, os antifúngicos apresentam toxicidade seletiva, uma vez que a célula fúngica é mais parecida com a célula animal do que a célula procariótica, diminuindo assim a disponibilidade de alvos úteis para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas. Por esta razão, faz-se necessário um esforço constante da comunidade científica no sentido de ampliar a prospecção e validação de alvos, bem como a identificação de inibidores mais específicos, o que pode refletir em terapias mais diligentes. Anteriormente, Pascon et al. (2004) demonstraram que a via de biossíntese da metionina é um alvo significante para o desenvolvimento de novas drogas antifúngicas, uma vez que mutações em genes desta via afetam diversos fatores de virulência. Os aminoácidos aromáticos são essenciais ao crescimento de qualquer organismo, mas são sintetizados de novo somente pelos microrganismos, plantas, e parasitas apicomplexos, sendo a sua síntese ausente em animais superiores. O triptofano, ao contrário da tirosina e da fenilalanina, possue somente uma única rota de síntese. Esta via biossintética nunca foi estudada em C. neoformans. O objetivo deste trabalho é validar o uso dos quatro genes envolvidos na síntese do triptofano como alvo de novos antifúngicos. Serão avaliados vários aspectos da biologia desta levedura nas linhagens mutantes e nas reconstituídas, dentre os quais, a interação patógeno-hospedeiro usando o sistema de infecção em células de macrófagos. Ainda, serão testados quatro inibidores que atuam em pontos diferentes da via de biossíntese do triptofano. Espera-se que a validação de alvos e o teste de novos inibidores tragam uma contribuição significativa para o desenvolvimento de novos antifúngicos. (AU)

Síntese de nanopartículas de sílica mesoporosa funcionalizadas com anticorpos monoclonais: uma alternativa para o tratamento de linfomas Hodgkin (LH) e linfoma anaplásico de grandes células CD30+ (ALCL - CD30+)

Beneficiário:Jessica Fernanda Affonso de Oliveira
Instituição: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Mateus Borba Cardoso
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/22429-9
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):DoxorrubicinaAnticorpos monoclonais
Resumo
O projeto aqui descrito visa sintetizar nanopartículas de sílica mesoporosa para encapsular doxorrubicina e posterior funcionalização com anticorpos monoclonais, para o tratamento de células de linfoma Hodgkin e linfoma anaplásico de grandes células CD30+. Como os anticorpos monoclonais apresentam sítios de ligação altamente específicos, o objetivo desse trabalho é a obtenção de um sistema mais efetivo para quimioterapia desse tipo de linfoma. Além disso, o trabalho terá como foco: (1) analisar a especificidade do sistema sintetizado frente à células sadias e doentes e (2) investigar a liberação controlada do fármaco, diminuindo a sua toxicidade. As estruturas formadas serão caracterizadas por espectroscopia no ultravioleta visível (UV-Vis), espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS), microscopia eletrônica de transmissão (TEM) e análise termogravimétrica (TGA). Adsorção/dessorção de nitrogênio será utilizada na determinação do tamanho e da organização dos poros das nanopartículas sintetizadas. A evolução da funcionalização das nanopartículas será analisada por espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FT-IR) bem como potencial zeta. Serão realizados experimentos de atividade biológica com as células de linfoma Hodgkin e linfoma anaplásico de grandes células CD30+, que possuem os antígenos específicos que serão reconhecidos pelos anticorpos presentes na superfície das nanopartículas sintetizadas. A contagem e a análise das células será realizada com o Perkin Elmer Operetta e citômetro de fluxo, ambos no Laboratório Nacional de Biociências (LNBio). (AU)

Indução tumoral ovariana e influência da terapia com melatonina sobre a apoptose em ratas UChB

Beneficiário:Michelly da Silva Alves
Instituição: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/05196-3
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2015
Assunto(s):Caspase 3ApoptoseMelatonina
Resumo
O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres e, devido seu diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é o mais grave dos cânceres ginecológicos. O câncer de ovário é inicialmente responsivo à quimioterapia, onde se observa a redução no crescimento do tumor, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência decorrente do tratamento. É indiscutível que fatores de risco, como o alcoolismo crônico, predispõem a indução e o desenvolvimento de tumores, atuando como agente co-carcinogênico. Curiosamente, os mecanismos relacionados a tumorigênese e consumo de etanol compartilham vias comuns relacionadas ao processo apoptótico e a sobrevivência da célula tumoral. Tendo a melatonina como uma molécula com função oncostática e pró-apoptótica em tumores sólidos, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência da terapia com melatonina sobre o processo de apoptose nos ovários de ratas consumidoras voluntárias de etanol a 10% (linhagem UChB). Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento do ciclo estral durante o desenvolvimento tumoral, avaliação e caracterização dos tipos de lesões tumorais através da análise histopatológica, imunolocalização e quantificação das proteínas-alvo anti-apoptóticas (Bcl-2 e survivina) e pro-apoptóticas (BAX e caspase 3), e p53 (supressor tumoral relacionado com indução de morte celular), através das técnicas de imunohistoquímica e Western blot. Esses resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos da melatonina sobre o processo apoptótico, sobrevivência da célula tumoral e quimioresistência aos tratamentos. (AU)

Modulação da atividade de proteínas de reparo de DNA para potencialização de quimioterápicos

Beneficiário:Alessandra Luiza Pelegrini
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/04157-4
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Neoplasias pulmonaresQuimioterápicos
Resumo
O câncer é uma das principais causa de morte no país e no mundo, sendo o câncer de pulmão é o tipo mais letal e invasivo, com mais de um milhão de casos diagnosticados todo ano. O alto índice de mortalidade se deve, principalmente, pela dificuldade de diagnóstico precoce, pela carência de tratamentos que ofereçam uma cura definitiva e pelo desenvolvimento de resistência adquirida pelas células tumorais durante a terapia. A atividade de grande parte dos agentes terapêuticos se deve a citotoxicidade provocada pela indução de lesões no DNA dessas células. Entretanto, alterações nos sistemas de proteção ao genoma podem surgir, reduzindo consideravelmente a eficácia dos tratamentos. A inibição de reparo de DNA através de produtos farmacológicos tem sido proposta, portanto, como uma das estratégias mais promissoras para potencializar os efeitos de agentes anticâncer e reverter quadros de resistência.Em vista disso, esse projeto tem como objetivo modular a expressão ou a atividade de proteínas envolvidas no reparo de DNA, ERCC1, XPF e XPC, escolhidas em razão do seu envolvimento no processo de aquisição de resistência a quimioterápicos. Através do uso da técnica de RNA de interferência e de um potencial inibidor de XPC, a atividade dessas proteínas será alterada em modelo celular de câncer de pulmão, buscando uma melhora no efeito citotóxico de quimioterápicos e a reversão da resistência. A partir da construção e caracterização desses modelos celulares, espera-se obter a redução na concentração dos agentes tumorais utilizados junto a um aumento da sensibilidade nas linhagens derivadas de tumores, fornecendo importantes informações para o potencial uso clínico da combinação do quimioterápico com inibidores específicos e silenciamento gênico por siRNA. (AU)

Identificação de microRNAs diferencialmente expressos em carcinomas serosos de alto grau de pacientes com distintas evoluções clínicas

Beneficiário:Nayra Soares do Amaral
Instituição: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rafael Malagoli Rocha
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/03021-1
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Neoplasias ovarianasPrognóstico
Resumo
Introdução: o câncer de ovário epitelial representa a quinta causa de morte por câncer entre as mulheres. Apesar de muitos estudos apontarem a importância dos miRNAs no desenvolvimento do câncer de ovário, pouco se sabe da expressão diferenciada destas moléculas em pacientes com bom ou ruim prognóstico. Objetivos: caracterizar o perfil da expressão de miRNAs em amostras de carcinomas seroso de ovário em pacientes com evoluções clínicas distintas. Métodos: serão selecionadas, retrospectivamente, quarenta amostras de carcinoma seroso de ovário de alto grau provenientes do banco de tumores do A C Camargo Câncer Center oriundas de cirurgia com ressecção ótima cujas pacientes tinham estadiamento III e passaram por acompanhamento clínico mínimo de 2 anos. Destas, 20 amostras serão provenientes de pacientes que responderam bem a quimioterapia (carboplatina e plactaxel) e outras 20 amostras serão provenientes de pacientes que apresentaram recidiva ou óbito pela doença. Dez amostras de bordas normais serão microdissecadas para a construção de um pool a ser usado como controle não-tumoral global. A identificação dos miRNAs diferencialmente expressos nas diferentes amostras será realizada por qRT-PCR através do sistema de cartões TaqMan human microRNA array 2.0 A+B. Serão, ainda, realizados a validação dos miRNAs selecionados em tecido a fresco, a busca in silico de possíveis alvos gênicos destes miRNAs por meio de algoritmos como o miRWalk, miRanda, PicTar, miRBase e TargetScan e testes de atividade biológica dos miRNAs eleitos em cultura celular de ovário, bem como a avaliação da expressão gênica dos alvos destes miRNAs por qRT-PCR e proteica por imunocitoquímica. (AU)

"perfil bioquímico e características clínicas dos pacientes com suspeita de trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar tratados no hospital de câncer."

Beneficiário:Rhafaela Lima Causin
Instituição: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Adhemar Longatto Filho
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:14/09503-8
Vigência: 01 de junho de 2014 - 28 de fevereiro de 2015
Assunto(s):Neoplasias
Resumo
O Hospital de Câncer de Barretos recebe cerca de 6.200 novos pacientes a cada ano, muitos desses pacientes desenvolvem trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) durante o tratamento. No ano de 2007, foram registrados 27.412 casos de TVP em todo o Brasil Um dos problemas de TVP e TEP é a falta de informação sobre o perfil dos pacientes. Muitas vezes os eventos tromboembólicos são as primeiras manifestações do câncer, como síndrome paraneoplásica. Pacientes oncológicos apresentam risco 4 vezes maior de desenvolverem TVP do que pacientes não oncológicos. Se estiver em quimioterapia este risco aumenta para 6 vezes. Este fato se deve não somente pelo risco do evento trombótico, mas também pelo fato de que provavelmente a evolução do tumor seja mais agressiva. Os tumores que mais desenvolvem eventos tromboembólicos são: pâncreas, pulmão, estômago e adenocarcinomas com sítio primário desconhecido. A recorrência de tromboembolismo venoso na população geral é de aproximadamente 7,8%. Nos pacientes oncológicos estes números podem chegar a 14% por ano e até 30% em 10 anos. As estatinas possuem o efeito antiinflamatório e imunomodulador que interfere na formação de trombos e reduzem significativamente a incidência de TVP (OR 0,50; 95%, IC 0,43-0,82) e TEP (OR 0,70; 95%, IC 0,53-0,95). Em 2010 um estudo retrospectivo caso-controle observou a ocorrência de 18% de tromboembolismo venoso, sendo 21% nos paciente sem estatina e apenas 8% nos pacientes em uso da medicação (OR 0,33; 95%, 0,19-0,57). O D-dímero é um produto da degradação da fibrina que se apresenta como um dos principais exames na investigação de TEP. Possui sensibilidade de até 96%, porém, algumas situações como cirurgia, infarto agudo do miocárdico e septicemia, podem alterar o valor basal do exame, assim como em pacientes com câncer. O fato do D-dímero estar alterado nesses pacientes, não necessariamente inutiliza o exame, pois talvez necessite de definir um novo valor de referência como basal. A P-selectina é uma glicoproteína intracelular presente no endotélio e nas plaquetas, que induzidas pelo Fator de Necrose Tumoral (TNF) e pela Ilterleucina 1 (IL-1) ligam-se aos leucócitos, principalmente aos neutrófilos com a função de facilitar a interação (adesão) entre plaquetas ou o endotélio com os leucócitos. Além de participar ativamente do processo de metástase hematogênica, a P-selectina atua na formação de trombos e de processos inflamatórios. Níveis elevados de fibrinogênio estão associados aos eventos tromboembólicos. O TNF-± é uma citoquinina multifuncional que atua na apoptose celular, que foi identificada inicialmente pela capacidade de induzir a necrose hemorrágica dos tumores. Carcinogênese, angiogêneses e coagulação são processos intimamente envolvidos nas doenças neoplásicas. Como o fator Xa (FXa) participa ativamente da cascata de coagulação, o mesmo possui um papel importante no processo das metástases e da formação do trombo. A interleucina-6 apresenta um papel importante no processo inflamatório tecidual. Alguns indícios levam a crer que a IL-6 apresenta ação no processo de coagulação. O estudo se divide em duas etapas: Retrospectivo, para analisar a incidência e o perfil clínico do paciente com TVP e TEP diagnosticados em exames de doppler venoso, cintilografia pulmonar ou tomografia de tórax realizados no ano de 2012; Prospectivo, com aplicação de questionário e realização dos exames de sangue (hemograma, creatinina, gasometria arterial, P-selectina, atividade do fator Xa, D-dímero, fibrinogênio, TNF-±, PCR ultrassensível, Interleucina 6), nos pacientes com suspeita de TVP ou TEP no período entre 1 de junho de 2013 até 31 de janeiro de 2014. Traçar o perfil clínico dos pacientes com TVP e TEP pode ajudar a previnir e reconhecer precocemente tais patologias, assim como fornecer dados para a formulação de um protocolo clínico que poderá servir como diretriz de prevenção e tratamento. (AU)

Nanopartículas lipídicas sólidas para incorporação do trans-resveratrol no tratamento tópico do melanoma: avaliação in vitro e in vivo e elucidação dos mecanismos de internalização celular

Beneficiário:Roberta Balansin Rigon
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marlus Chorilli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/21500-1
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de julho de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):NanopartículasNanotecnologiaMelanoma
Resumo
A incidência de cânceres de pele tem aumentado, sendo o melanoma (MEL) o tipo mais grave. O tratamento de escolha envolve a administração de quimioterápicos, que podem apresentar ação citotóxica também sobre células saudáveis, diminuindo significativamente a qualidade e sobrevida dos pacientes. O trans-resveratrol (RES) tem apresentado excelentes resultados na prevenção e no tratamento do MEL. Porém, esta substância apresenta baixa biodisponibilidade in vivo e rápida metabolização. Dessa forma, sua administração cutânea pode ser conveniente a fim de localizá-lo no seu local de ação. Sistemas lipídicos nanoestruturados, como as nanopartículas lipídicas sólidas (NLS), estão ganhando notoriedade como carreadores para a administração cutânea de fármacos, em virtude de suas características de interação com o estrato córneo e outras camadas da pele, além da capacidade de arranjo do fármaco com efeito protetor e sustentador da liberação. Os efeitos provocados pelas NLS variam de acordo com sua capacidade de atingir o tecido alvo e de penetrar na célula. A caracterização detalhada das interações que ocorrem entre estes sistemas e os sistemas biológicos é de crucial importância para o desenvolvimento de formulações de alta eficiência terapêutica. Dados obtidos pelo nosso grupo de pesquisa evidenciaram que NLS constituídas de ácido esteárico (AE) ou estearato de polioxietileno 40 (EP40) como fase lipídica e poloxamer 407 (P407) acrescida de fosfatidilcolina de soja (FS) como tensoativos mostraram-se atóxicas em modelos celulares de queratinócitos humanos (HaCat) e possibilitaram a liberação controlada e penetração do RES na epiderme. A incorporação de lipídios catiônicos, como o behenato de glicerila (BH) nas NLS pode favorecer o direcionamento para as células tumorais, as quais possuem alta densidade de carga negativa devido à exposição de fosfatidilserina (FS) na superfície das membranas celulares. Neste contexto, a presente pesquisa possui como objetivos a administração tópica de NLS, compostas por AE ou EP40, P407/FS e água, contendo o lipídio catiônico BG, para veiculação de RES no tratamento do MEL, com avaliação in vitro/in vivo da sua atividade e eficácia, como também a investigação dos mecanismos de internalização celular desses sistemas de liberação. (AU)

Metformina: estudo dos mecanismos moleculares associados às atividades antiproliferativa, citotóxica, antimetastática e reversora do fenótipo MDR em células tumorais

Beneficiário:Ana Carolina Santos de Souza Galvão
Instituição: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Carolina Santos de Souza Galvão
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/02301-0
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):AntineoplásicosMetforminaMetástaseProteínas associadas à resistência a múltiplos medicamentosTransdução de sinal celularMorte celular
Resumo
Embora grandes avanços tenham ocorrido no entendimento da biologia molecular e funcional do câncer, o tratamento da doença ainda se apresenta ineficaz na maioria dos casos. Vários são os fatores que contribuem para esse cenário dentre os quais a falta de atuação seletiva dos quimioterápicos e radioterápicos, emergência de células tumorais resistentes simultaneamente a ampla variedade de agentes citotóxicos durante o tratamento e a formação de metástases, esta última responsável por 90% das mortes em decorrência de carcinomas. Curiosamente, trabalhos publicados recentemente têm demonstrado a capacidade da metformina, hipoglicemiante oral utilizado há mais de 30 anos no tratamento da diabetes tipo II, de inibir a proliferação e induzir a morte de células tumorais. De maneira importante, verifica-se que a metformina apresenta ainda várias outras qualidades que demonstram seu potencial uso no tratamento do câncer. Entre estas, destaca-se baixa toxicidade em células não tumorais e capacidade de induzir morte celular programada em células tronco tumorais sugerindo que o tratamento com este hipoglicemiante possa causar menos efeitos colaterais e impedir a recorrência da doença, respectivamente. Adicionalmente, trabalhos realizados por nosso grupo confirmam os dados da literatura demonstrando que a metformina é eficaz na eliminação específica de células tumorais de várias origens, incluindo células de carcinoma hepático e leucemia mielóide crônica, mesmo no caso onde essas células apresentam fenótipo de resistência à múltiplas drogas (MDR). De fato, o tratamento de células MDR com metformina mostrou reduzir significativamente a expressão da glicoproteína P, a qual está associada ao bombeamento de agentes citotóxicos para o exterior celular. Nossos resultados demonstram também que a metformina é capaz de reduzir a atividade de metaloproteinases, proteínas cuja atividade é essencial durante o processo metastático. Por fim, foi verificado por nosso grupo que esses efeitos são ainda mais pronunciados em ambientes com reduzida disponibilidade de glicose sugerindo o desenvolvimento de tratamentos antitumorais associando a metformina e inibidores da captação de glicose e metabolismo glicolítico. O presente projeto visa estudar os mecanismos moleculares associados a ação antiproliferativa, citotóxica e reversora do fenótipo MDR da metformina na linhagem celular de leucemia mieloide crônica K562 e sua versão de fenótipo MDR, Lucena. Adicionalmente, será avaliada a capacidade desse hipoglicemiante em modular o potencial metastático das células tumorais através da análise de seus efeitos sobre as capacidades de adesão, invasão e migração celular. (AU)
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