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Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas anti-maláricas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/23417-7
Vigência: 01 de julho de 2015 - 30 de junho de 2017
Assunto(s):AntimaláricosPlasmodiumMaláriaTerpenosBiossíntese
Resumo
Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação sequencial das unidades isoprênicas. Uma via ativa que biossintetiza filoquinona, menaquinona e tocoferol nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum foi demonstrada recentemente em nosso laboratório. No presente projeto propomos avaliar a função antioxidante do ±-tocoferol, ³-tocoferol e filoquinona nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum, assim como caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Na enzima bifuncional octaprenil-PP sintase/fitoeno sintase serão finalizados os estudos cinéticos e sua interação com os inibidores nerolidol e esqualestatina e verificando a especificidade destes inibidores pela super-expressão desta enzima no parasita. Os isoprenoides especificamente o farnesil-PP se liga ao anel heme para poder localizar-se na mitocôndria das células. A biossíntese do heme em parasitas da malária representa um caminho híbrido e singular partilhada entre a mitocôndria e o apicoplasto, por isso pretendemos identificar o Heme O e Heme A assim como as enzimas COX10 e COX15 durante o desenvolvimento intra-eritrocítico de Plasmodium falciparum. Com os resultados obtidos in vitro no projeto anterior pretendemos neste projeto avaliar a esqualestatina e o nerolidol como potenciais drogas antimaláricas in vivo em camundongos infectados com Plasmodium berghei. (AU)

Triagem de moléculas inibitórias da Peroxirredoxina II humana, visando o tratamento para a leucemia linfóide aguda (LLA)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marcos Antonio de Oliveira
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/04349-3
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2017
Assunto(s):Inibidores enzimáticosPeroxirredoxinas
Resumo
O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que em 2014 ocorreram cerca de 11.500 novos casos pediátricos de câncer, sendo que <25% devem ser representados pela leucemia linfoide aguda (LLA). Os protocolos para tratamento são compostos por combinações de vários quimioterápicos, dentre eles moléculas de baixa massa molar que interferem no crescimento celular, como ciclofosfamida e asparaginase. Entretanto, todos os quimioterápicos utilizados no tratamento da LLA levam a diversos efeitos colaterais como: mutagenicidade, teratogenicidade, efeitos citotóxicos e alergias, sendo premente a necessidade de novas drogas com reduzidos efeitos indesejados. Estudos recentes têm colocado como alvos para drogas enzimas envolvidas na decomposição de espécies reativas de oxigênio (EROs), em especial o peróxido de hidrogênio (H2O2). Já foi demonstrado que em células tumorais a expressão de peroxidases é aumentada de modo a manter níveis adequados para o crescimento e evitar a apoptose. Em mamíferos, a peroxidase denominada de peroxirredoxina II (PrxII) aparenta ter papel fundamental na progressão e manutenção das células tumorais e já foi demonstrado que esta enzima possui altos níveis de expressão em células neoplásicas ao passo que sua inibição é capaz de tornar células neoplásicas mais suscetíveis ao tratamento com radioterapia ou mesmo induzir a diferenciação celular das células tumorais. Recentemente foi demonstrado que um diterpenóide natural, Adenantina (Adn),é capaz de inibir de forma bastante eficaz o crescimento celular in vitro e in vivo de células de leucemia mieloide aguda atuando sobre essa enzima. Entretanto, não se tem informações de seus efeitos na leucemia linfoide aguda. O projeto tem como objetivo avaliar efeitos inibitórios em PrxII humana de < 90 moléculas isoladas em projetos anteriores, incluindo aquelas similares a Adn, oriundas da biota brasileira. A avaliação da inibição sera efetuada por meio de ensaios enzimáticos de atividade (FOX, oxidação de NADPH e ferritiocianatao) e alterações estruturais de PrxII na presença de ligantes que apresentarem atividade inibitória serão avaliados por meio de dicroísmo circular e cromatografia de exclusão molecular. Acreditamos que os resultados obtidos neste projeto sejam passíveis de publicação em periódicos de circulação internacional de prestígio, bem como serem passíveis de patenteamento. (AU)

Expressão da proteína ABCG2 como marcador de células tronco tumorais no câncer de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniel Guimarães Tiezzi
Anfitrião: Carlos Caldas
Local de pesquisa: University of Cambridge (Reino Unido)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/15418-3
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):Biologia celularOncologiaNeoplasias mamáriasBiologia molecularQuimioterapia
Resumo
O modelo hierárquico, onde diferentes subpopulações no tumor exercem diferentes atividades biológicas, tem sido proposto após a identificação de uma população de células com capacidade de iniciação e auto-renovação tanto em neoplasias hematológicas como em tumores sólidos. Como estas características funcionais são descritas em células primordiais, os autores nomearam esta subpopulação tumoral de células tronco tumorais (CTTs). Recentemente vem sendo citado na literatura que esta sub-população celular é capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Desta forma, são responsáveis pela resistência ao tratamento e recorrência tumoral. O prognóstico de uma paciente dependeria, então, de fatores relacionados com a quantidade ou qualidade de CTTs presentes em seu tumor na época do tratamento. Identificar, caracterizar e quantificar a presença de CTTs no tumor primário pode ser um método efetivo de predição de resposta à quimioterapia no câncer de mama criando oportunidades para o melhor entendimento da biologia tumoral e desenvolvimento de novas terapias alvo. Embora alguns marcadores celulares possam identificar uma subpopulação celular enriquecida de CTTs no carcinoma de mama, ainda não existe um marcador ideal que possa identificar uma subpopulação de células realmente responsáveis pela resistência ao tratamento citotóxico e recorrência tumoral. Nossos dados preliminares sugerem que a superexpressão da proteína ABCG2 possa identificar uma população celular com características tronco. Este estudo tem por objetivo estudar a capacidade funcional de células com alta expressão da proteína ABCG2 em modelos xenográficos do carcinoma invasivo da mama com o intuito de gerar informações biológicas dos mecanismos genéticos envolvidos na manutenção do fenótipo tronco e resistência ao tratamento. (AU)

Caracterização funcional de proteínas reguladoras envolvidas no reparo de DNA

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jörg Kobarg
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/06458-4
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2017
Assunto(s):Neoplasias
Resumo
Durante o ciclo celular o material genético está sob constante agressão endógena ou exógena que induzem lesões no DNA. Para proteger destas lesões, as células possuem diferentes respostas que direcionam para a remoção através do reparo de DNA, ou tolerância a lesões, de forma que o material genético possa ser replicado apesar dos danos. A importância destes mecanismos é atestada não somente pelo alto grau de conservação evolutiva como pela existência de problemas genéticos relacionados a defeitos nestes mecanismos de reparo que resultam em carcinogênese, problemas no desenvolvimento e neurodegeneração. O Grupo coordenado pelo Dr. Jörg Kobarg têm sido bastante ativo no estudo de proteínas relacionadas ao câncer, principalmente Ki-1/57 e a família de proteínas Nek. Através de análises de interação entre proteínas, diversos e importantes papéis vem sendo atribuídos a estas proteínas, a destacar o papel das Neks durante o ciclo celular, na formação de cílios e em vias de reparo de dano de DNA. Dentre os membros da família das Neks, Nek5 é a cinase mais negligenciada. Demonstramos recentemente que ela está envolvida no processo de morte celular através de defeitos na cadeia respiratória mitocondrial e formação de espécies reativas de oxigênio. Adicionalmente esta proteína possui um papel na via de reparo por homologia (artigo em preparação em anexo). Assim, parte importante deste projeto será a caracterização do mecanismo de ação da Nek5 em diferentes vias de reparo de dano de DNA e sua relação com o fenótipo tumoral.A proteína humana Ki-1/57 foi identificada por um anticorpo monoclonal, Ki-1, que detectou especificamente células malignas de Hodgkin e células Sternberg-Reed no linfoma de Hodgkin. Esta proteína é expressa em diversos tipos de câncer e experimentos de duplo híbrido em levedura realizados por nosso grupo demonstram sua interação com proteínas envolvidas em diferentes vias de reparo de dano de DNA, sugerindo um potencial efeito desta proteína na manutenção da integridade do DNA. Estes estudos deverão ser complementados pelo presente projeto, com a exploração dos mecanismos envolvidos e seu potencial papel em vias de reparo DNA a partir da análise de células nocaute para Ki-1/57 ou estavelmente silenciadas para Nek5, além de células expressando estavelmente estas proteína selvagens.Ainda neste projeto, pretendemos estudar como as células humanas respondem a agentes quimioterápicos para câncer, para compreender os mecanismos de reparo envolvidos nas lesões induzidas por essas substâncias e em busca de alternativas terapêuticas que possam potencializar o combate às células tumorais. O desenvolvimento deste projeto deverá contribuir para o esclarecimento dos mecanismos envolvidos, e consequente, potenciais alvos terapeuticos para o tratamento do câncer o que justifica sua proposição. Além dos avanços científicos, este projeto deverá consolidar uma parceria, já iniciada com pesquisadores Dr. Lúcio Holanda G. de Freitas Junior, do Laboratório Nacional de Biosciências, Dr. José Vassallo e Dra Carmen Silvia Passos Lima, ambos da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. (AU)

Detecção dos vírus da família Herpesviridae na mucosa bucal de pacientes irradiados para tratamento de carcinoma espinocelular em região de cabeça e pescoço

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Odontologia (FO). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Paulo Henrique Braz da Silva
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/03906-6
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):MucositeCarcinoma de células escamosasOncologiaRadioterapia
Resumo
As neoplasias malignas em cabeça e pescoço estão em 6º lugar no mundo, com mais de 15000 casos por ano no Brasil, e o carcinoma espinocelular (CEC) responde por 90% dessas neoplasias. A radioterapia (RT) é uma técnica de tratamento antineoplásico capaz de proporcionar 80% de controle do crescimento tumoral para as neoplasias grau 1 e 70% para as de grau 2 (possibilitando preservar importantes estruturas anatômicas). A mucosite bucal é uma sequela aguda frequente da RT de cabeça e pescoço, podendo inclusive, levar à interrupção do tratamento antineoplásico.É bem estabelecida na literatura, a correlação entre a excreção salivar do vírus herpes simples (HSV-1), e o desenvolvimento de mucosite ulcerativa em pacientes em quimioterapia. Entretanto, não existem estudos, que identifiquem a importância dos vírus da família Herpesviridae, no desenvolvimento da mucosite bucal decorrente da RT. A identificação da excreção dos vírus da família Herpesviridae na boca de pacientes sob RT em cabeça e pescoço e a eventual associação entre a replicação ativa destes vírus no desenvolvimento da mucosite bucal, poderá permitir a elaboração de estratégias mais eficientes de prevenção, controle e preservação da saúde bucal, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes submetidos a RT em cabeça e pescoço.O objetivo do trabalho é avaliar a excreção oral dos herpes vírus humano (HSV- 1, HSV - 2, EBV, CMV, VZV, HH6, HHV7 e HHV8) e sua possível associação com o surgimento e o desenvolvimento da mucosite bucal em pacientes sob RT para tratamento de CEC de boca e orofaringe. Serão incluídos nesse estudo, 20 pacientes adultos, de ambos os sexos, diagnosticados com CEC de cabeça e pescoço, que receberão dose de RT maior ou igual a 60Gy e que concordarem em assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Planeja-se, coletar amostras do lavado bucal dos pacientes sob RT em cabeça e pescoço, juntamente com a avaliação clínica da mucosa bucal. A cada 15 dias, serão coletadas também, amostras de sangue desses pacientes. Os pacientes envolvidos no estudo serão instruídos a realizar um bochecho com 10 ml de solução de Clorexidina 0,12%, por 30 seg., e depositar o líquido bochechado em um tubo coletor Falcon® (15mL). A primeira coleta será realizada antes do início da primeira sessão de RT e serão realizadas 2 coletas de saliva por semana, até o término do tratamento. Decorridos 60 dias do final da RT, mais uma amostra será coletada. As amostras serão mantidas em geladeira por 3 hs e em seguida armazenadas a -80ºC até o posterior processamento do material no Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMTSP). A extração de DNA viral das amostras, será realizada tomando-se como base as técnicas especificadas no kit "QIAamp DNA Mini Kit" (QIAGEN Inc., USA). A reação para amplificação do DNA viral será desenvolvida utilizando dois sets de primers que se alinham a uma região bem conservada do gene da DNA polimerase dos vírus da família Herpesviridae. Utilizando-se o primeiro set de primers HSVP1 e HSVP2 para amplificação de HSV-1, HSV-2, EBV, CMV e HHV8, e para amplificação do DNA de VZV , HHV-6 (A e B) e HHV-7, serão utilizados os set de primers VZVP1 e VZVP2. As amostras positivas para a presença de cepas virais da família do Herpesviridae serão submetidas a digestão com enzimas de restrição BamHI e BstUI (New England Biolabs® Inc.). A avaliação da mucosa bucal será feita em todas as coletas, pelo mesmo cirurgião-dentista, que fará um exame clínico da mucosa do participante, por meio de observação clínica visual direta, e uma avaliação do grau de mucosite dos pacientes, seguindo os critérios de classificação descritos pela Organização Mundial de Saúde. Para avaliar a associação entre a presença dos vírus da família Herpesviridae e o desenvolvimento da mucosite bucal, será aplicado o teste de Mann-Withney, pertencente à categoria de procedimentos estatísticos não paramétricos ou livres de distribuição, usando-se o programa Biostat 5.3. (AU)

Apresentação clínica da gravidez molar e riscos para neoplasia trofoblástica gestacional na idade materna avançada

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Izildinha Maestá
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/01899-2
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2016
Resumo
Introdução. Na idade materna avançada (e 40 anos) estudos mostram variação da apresentação clínica da mola hidatiforme (MH) e do risco de evolução para neoplasia trofoblástica gestacional (NTG). A incidência de mola hidatiforme completa (MHC), bem como a necessidade de quimioterapia depois de MHC, são dramaticamente afetadas pelo aumento da idade. A tendência atual da mulher é postergar a gravidez para a idade avançada, devido à busca de melhora do nível educacional e socioeconômico. Objetivos. O propósito deste estudo é comparar mulheres e 40 anos e < 40 anos em relação à apresentação da MHC e aos fatores clínicos de risco para NTG. Métodos. Estudo de coorte não concorrente que incluirá pacientes com MHC avaliadas em cinco centros sul americanos do Brasil, Argentina e Venezuela, entre 1990 e 2011. Os dados clínicos das pacientes referentes à idade, idade gestacional no diagnóstico, tamanho uterino, hCG sérico pré-esvaziamento, presença de cistos tecaluteínicos, anemia, sangramento vaginal, hipertensão gestacional/pré-eclâmpsia, hiperemese e insuficiência respiratória serão extraídos de bancos de dados e prontuários médicos. As participantes do estudo serão divididas em dois grupos: e 40 anos (grupo A) e < 40 anos (grupo B). O diagnóstico de NTG pós-MHC será estabelecido segundo os critérios da FIGO (2002). Os fatores de risco para NTG serão identificados por odds ratio (OR), Qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A comparação do efeito de cada fator no desenvolvimento de NTG pós-MHC entre os grupos e 40 anos (grupo A) e < 40 anos (grupo B) será feita com base no intervalo de confiança (IC) do odds ratio, com nível de significância estabelecido em p < 0,05. (AU)

Investigação da resposta de células-tronco tumorais de cabeça e do pescoço sob várias estratégias terapêuticas para superar a resistência à quimioterapia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Supervisor no exterior: Silvana Papagerakis
Local de pesquisa: University of Michigan (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:15/00887-0
Vigência: 04 de maio de 2015 - 03 de agosto de 2015
Assunto(s):Quimioterapia
Resumo
Introdução: Evidências atuais sugerem que o início, crescimento e invasão do câncer são movidos por células-tronco tumorais (CTT). Além disso, o tratamento de quimioterapia para câncer de cabeça e pescoço (CCP) tem mostrado resultados desfavoráveis devido à resistência do tumor devido a CTT. Objetivos: Compreender e acompanhar todas as técnicas relacionadas a identificação de CTT em tumores de cabeça e pescoço para o desenvolvimento de parte do projeto de pós-doutorado no Brasil. Além disso, propõe-se investigar a resposta das CTT sob várias estratégias terapêuticas para superar a resistência à quimioterapia. Materiais e Métodos: Primeiramente todas as técnicas de identificação de CTT serão acompanhadas para aprendizagem. Em seguida, haverá identificação do marcador CD44 em linhagem de CCP e será determinado se esta população celular tem propriedades de células estaminais do câncer por diferentes abordagens. As técnicas a serem utilizadas são ensaio de cultura celular, citometria de fluxo, Ensaio "Wound", Ensaio de formação de colônias, PCR em tempo real. Análise estatística será realizada pelo teste t Student entre dois grupos (CD44 + e CD44-). Os dados serão apresentados como média ± SD. Valor de P <0,05 será considerado estatisticamente significativa. Além disso, as técnicas de aprendizagem incluem ensaios de fluxo de adesão, técnicas experimentais in vivo e in vitro em modelos, entre outras). As técnicas que serão aprendidas sobre modelos in vitro serão aplicadas no Brasil em um projeto futuro. (AU)

Curcumin analog DM-1 in monotherapy or combinatory treatment with dacarbazine as a strategy to inhibit in vivo melanoma progression

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:15/02503-5
Vigência: 01 de maio de 2015 - 31 de outubro de 2015
Assunto(s):Melanoma
Resumo
O melanoma maligno é a forma mais agressiva do câncer de pele com altas taxas de mortalidade, caso não seja diagnosticado em fase inicial. Apesar de existirem um número limitado de opções de tratamento para o melanoma, os pacientes portadores da forma mais agressiva deste câncer freqüentemente declinam o tratamento. DM-1 é um fenolato de sódio e análogo da curcumina com comprovada ação antitumoral, antiproliferativas e antimetastática. Neste artigo, o composto DM-1 mostrou atividade antitumoral in vivo em monoterapia ou em combinação com quimioterapêutico DTIC em camundongos portadores de melanoma B16F10. Efeitos benéficos como a redução da carga tumoral do melanoma com presença de núcleos picnóticos, diminuição da razão núcleo/citoplasma e degradação nuclear ocorreram após o tratamento com o composto DM-1. Não foram observadas alterações toxicológicas no fígado, rins, pulmões e baço após o tratamento com DM-1 em monoterapia ou terapia combinada com DTIC. O tratamento com DTIC + DM-1 induziu a recuperação da anemia decorrente de melanoma por meio de imunomodulação. Tanto o tratamento com DM-1 em monterapia ou em combinação com DTIC induziu apoptose com a expressão de clivagem de caspase-3, -8 e -9. Além disso, os tumores de melanoma tratados com DM-1 mostraram predileçãp pela via intrínseca da apoptose, diminuindo a razão Bcl-2/Bax. Considerando a quimioresistência exibida pelo melanoma em relação aos quimioterápicos convencionais, o composto DM-1 em monoterapia ou em terapia combinatória fornece melhorias promissoras no tratamento deste câncer com diminuição dos efeitos colaterais. (AU)

Modelos in vitro para estudos pré-clínicos de melanoma quimioresistente

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/24400-0
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2017
Assunto(s):PeleCultura de célulasMelanomaQuimiorresistência
Resumo
O melanoma, embora represente somente 4% das neoplasias malignas da pele, é considerada a mais grave por, geralmente, levar o paciente a óbito em poucos meses. A via MAPK está intimamente ligada ao descontrole da proliferação celular, especialmente em melanoma, por esta razão, esta via se tornou um alvo para o desenvolvimento de terapias direcionadas a oncogenes, assim, potentes quimioterápicos como Vemurafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) foram desenvolvidos nos últimos anos e considerados uma esperança para os portadores de câncer do tipo melanoma. Altíssimas taxas de respostas vêm sendo alcançadas, o que evidencia a revolução gerada com os inibidores específicos no tratamento de melanoma avançado. Entretanto, a maioria dos pacientes está sujeito à resistência a estes medicamentos, com recidivas após 7 meses do inicio do tratamento em decorrência à diversos mecanismos secundários, justificando a constante busca por novos compostos terapêuticos que possam superar ou minimizar esta quimiorresistência e, efetivamente levar à cura. Dados recentes de nosso laboratório indicam que os compostos 4-nerolidilcatecol (4-NC) e o fenolato de sódio DM-1 induzem morte celular em melanoma de forma especifica, não induzindo o mesmo efeito em células normais. O composto 4-NC é um potente inibidor proteassomal, enquanto o composto DM-1 induz apoptose dependente de caspase-3. Na presente proposta visamos avaliar a possibilidade de superação da quimiorresistência do melanoma aos inibidores de BRAF e de MEK, através da utilização de terapias combinatórias com 4-NC ou DM-1 em células de melanoma humano resistentes à estas terapêuticas atualmente estabelecidas. Para isto, serão desenvolvidas novas linhagens de melanoma humano resistentes aos inibidores vemurafenibe e trametinibe, que terão seu perfil de resistência confirmado através de ensaios de viabilidade celular (MTT) e western blotting; a citotoxicidade da terapia combinatória será avaliada através de ensaios com azul de tripan; fragmentação e danos no DNA; a investigação dos possíveis mecanismos de ação da citotoxicidade será avaliada com ensaios de atividade proteassomal, autofagia e senescência com análise da interferência da terapia combinatória em processos de invasão e migração celular com modelos em monocamada e tridimensional. Além disso, serão estabelecidas culturas primárias de tumores quimioresistentes provenientes de pacientes do Hospital do Câncer de Barretos, portadores de melanoma, visando testes in vitro com as terapias de 4-NC e DM-1, e possível proposta terapêutica conforme os resultados obtidos. (AU)

Atividade antitumoral e potencial mutagênico de novos complexos de rutênio

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Márcia Regina Cominetti
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/25121-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2018
Assunto(s):MutagêneseQuimioterapiaCompostos de rutênioNeoplasias
Resumo
O câncer está entre as maiores causas de morte do mundo. O tratamento do câncer requer uma cuidadosa seleção de um ou mais métodos de intervenção. A maioria das drogas usadas em quimioterapia atualmente provoca danos no DNA, tanto das células tumorais, como também das células normais, portanto o desenvolvimento de novos quimioterápicos é um desafio, já que esses quimioterápicos devem ser capazes de agir seletivamente para matar ou inibir o crescimento apenas de células tumorais. A química inorgânica medicinal é uma área em crescimento, inicialmente alimentada pela descoberta da cisplatina cerca de 40 anos atrás. A cisplatina e as sucessivas gerações de fármacos antitumorais à base de platina demonstraram que os complexos metálicos podem desempenhar um papel importante no tratamento do câncer. Esses complexos possuem características notáveis, que podem ser exploradas para o desenvolvimento de novos fármacos. Os complexos de rutênio octaédricos têm atraído grande atenção e destacado interesse, já que apresentam características que os tornam adequados à aplicação medicinal. A atividade de íons metálicos pode ser melhorada através da ligação com compostos biologicamente ativos. Os ligantes N,N´-dialquil-N-aciltioureas são muito versáteis, sendo que pequenas mudanças em suas estruturas podem ser facilmente realizadas e levam à diferentes propriedades físicas e químicas. O desenho de fármacos antitumorais é uma das mais promissoras estratégias para aumentar a sua citotoxicidade e para minimizar a sua toxicidade. Diante do exposto, o objetivo do projeto é selecionar dentre diferentes moléculas, um novo e potente complexo de rutênio, o qual possa ser candidato a medicamento antitumoral através de estudos in vitro e in vivo. (AU)

Papel das células mielóides supressoras e da sua regulação purinérgica na tuberculose severa

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/22986-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 28 de fevereiro de 2018
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):TuberculoseAdenosinaResposta imune
Resumo
A tuberculose, uma doença causada por bacilo álcool-ácido resistente, possui alta prevalência em todo o mundo. Estima-se que um terço da população mundial está infectado pelo bacilo de Mycobacterium tuberculosis, e cerca de 10% destes indivíduos deverão desenvolver a doença no decorrer de suas vidas. Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas que são responsáveis pelo aumento da virulência e/ou da resistência aos quimioterápicos. Em estudos recentes realizados em nosso laboratório notamos que nos animais infectados com a cepa hipervirulenta MP287/03 de Mycobacterium bovis (Mbv), que induz uma forma mais agressiva da doença, havia a presença majoritária de uma população de células com características semelhantes às MDSCs (células mieloides supressoras). Essa população é composta por células imaturas da linhagem mieloide e é conhecida por apresentar um potencial imunossupressor. Alguns estudos têm revelado que sua atividade imunossupressora é potencializada pela ação das ectonucleotidases CD39 e CD73 que degradam ATP e ADP à AMP, e AMP à adenosina, respectivamente. A concentração de adenosina no meio extracelular induz ativação dos receptores de adenosina, a qual promove várias respostas celulares que objetivam restaurar a homeostase tecidual, como por exemplo a supressão de linfócitos T e a polarização de macrófagos para o perfil M2. No presente projeto pretendemos: 1) Caracterizar as células encontradas no pulmão de camundongos com tuberculose severa que se assemelham às MDSCs; 2) Investigar a participação das MDSCs no agravamento da TB; 3) Analisar o efeito de substâncias inibidoras do receptor de adenosina A2B e das ectonucleosidades CD39 e CD73 no desenvolvimento da doença; e 4) Avaliar se a geração de adenosina via ectonucleotidases (CD39 e CD73) presentes nas MDSCs contribui para a imunossupressão e, consequentemente, para a expansão bacteriana e agravamento da doença. Esse estudo é relevante na medida em que a compreensão dos mecanismos envolvidos na patogenia dependente das MDSCs e geração de adenosina pode abrir perspectivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam atenuar o estágio avançado da doença. (AU)

Possível ação imunotoxicológica da geoprópolis associada a quimioterápicos sobre monócitos humanos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:José Maurício Sforcin
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Etnofarmacologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/02638-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):ApiterapiaProdutos naturaisImunomodulaçãoPrópolis
Resumo
Os meliponíneos, popularmente conhecidos como abelhas sem ferrão, podem produzir própolis ou geoprópolis. A própolis é um produto elaborado pelas abelhas a partir de exsudatos vegetais, resinas, bálsamos, pólen, cera, e secreções de glândulas da abelha, e se destaca por suas inúmeras propriedades farmacológicas. No tocante à geoprópolis, diferentemente, algumas espécies de Meliponinae adicionam terra ou barro à sua composição. Nas últimas décadas, inúmeros trabalhos foram publicados sobre própolis e imunidade, mas poucos são os trabalhos encontrados sobre geoprópolis e sua ação imunomoduladora. Em trabalhos recentes, avaliamos sua composição química e ação inibitória sobre células do carcinoma da laringe humana (HEp-2). Considerando a resistência das células tumorais frente a diversos quimioterápicos, tivemos a iniciativa de investigar a associação da geoprópolis com drogas antitumorais convencionais (carboplatina, metotrexato e doxorrubicina), avançando no conhecimento básico sobre os principais mecanismos pelos quais este produto natural atuaria sobre células tumorais, favorecendo ou não a ação das drogas. Partindo da pressuposto de que a combinação de geoprópolis e quimioterápicos poderia ser uma terapia antitumoral eficaz, este estudo visa investigar a possível ação citotóxica e imunomoduladora destas associações sobre monócitos humanos, no intuito de avaliar possíveis danos a células normais de portadores de tumor. (AU)

Avaliação dos efeitos antiproliferativos e de apoptose da formulação lipossomal DODAC associado à fosfoetanolamina sintética em células de carcinoma espinocelular de cavidade oral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/00547-5
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Carcinoma de células escamosasApoptoseNeoplasias bucaisPatologia
Resumo
Os carcinomas de cabeça e pescoço correspondem aproximadamente 10% dos tumores malignos e destes 40% se manifestam na cavidade oral, e 90% correspondem histologicamente aos carcinomas espinocelulares. Os principais agentes carcinogênicos relacionados ao câncer bucal são o tabaco, o álcool, a radiação e alguns vírus. É evidente que o risco de desenvolver o câncer bucal está relacionado com a intensidade e duração do consumo de álcool e tabaco. Neste projeto serão avaliadas as propriedades antiproliferativas e de apoptose in vitro da formulação lipossomal DODAC associada à fosfoetanolamina sintética (PHO-S) em duas linhagens celulares de carcinoma espinocelular humano, SCC-9 e SCC-25. A fosfoetanolamina desenvolvida e estudada por nosso grupo é um composto que faz parte dos alquil fosfolipídeos que apresenta potencial inibitório em células de melanoma B16F10, sem causar efeitos sobre as células normais induz a parada do clico celular nas fases G0/G1 e aumenta significativamente a população de células mortas em sub-G1, possivelmente por apoptose. Em modelos in vivo a PHO-S aumentou a taxa de sobrevida dos animais tratados sem efeitos colaterais importantes como a caquexia e a mielossupressão, além de reduzir drasticamente a formação de metástases. O tratamento do câncer bucal é longo, oneroso e necessita de acompanhamento por uma equipe multidisciplinar. As cirurgias são o tratamento de eleição, o que implica em sequelas relacionadas à estética, respiração, fala e mastigação, além dos pacientes terem a vida social comprometida. Os quimioterápicos possuem efeitos adversos graves e de modo geral deprimem a medula óssea, diminuem o crescimento, causam esterilidade, queda de cabelo e podem ser teratogênicos. O uso de lipossomas como vetor de quimioterápicos abre grandes perspectivas para o tratamento do câncer, pois possibilitam maior eficácia, reduzindo a toxicidade e a dosagem do medicamento antineoplásico. Os efeitos antiproliferativos e de indução de apoptose neste projeto serão avaliados pelo teste colorimétrico do MTT, pela formação de radicais livres lipoperoxidados, pelas alterações nas vias de morte celular por apoptose e necrose de células de carcinoma espinocelular SCC-9 e SCC-25 de cavidade oral. A toxicidade da fosfoetanolamina sintética também será analisada pela expressão de marcadores e proteínas de sinalização celular citometria de fluxo; as alterações intraestruturais por microscopia eletrônica de varredura e confocal a laser. (AU)

Indução tumoral ovariana e influência do imunomodulador P-MAPA combinado com a cisplatina sobre a via mediada por Toll-like 2 e 4 em ratas Fischer 344

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/00423-4
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2016
Assunto(s):P-MAPA
Resumo
O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres peri e pós-menopáusicas e, por apresentar diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quarta causa de morte por câncer, ao lado do câncer de mama, colorretal, colo uterino e pulmão. O câncer de ovário responde inicialmente aos tratamentos com quimioterápicos, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência. Tendo em vista que o P-MAPA possui função imunomoduladora e oncostática e, também, parece potencializar os efeitos de outros quimioterápicos como a cisplatina, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência do tratamento com o imunomodulador P-MAPA, associado ou não com cisplatina, sobre os receptores TLR2 e TLR4, e as proteínas/fatores MyD88, NF-kB e IRF3 nos ovários de ratas Fischer 344. Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento do ciclo estral no período experimental, avaliação da frequência e caracterização dos tipos de lesões tumorais nos ovários através de análise histopatológica, imunolocalização e quantificação dos receptores TLR2 e TLR4, e proteínas MyD88, NF-kB e IRF3 através das técnicas de imunohistoquímica e Western blot. Esses resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos do imunomodulador P-MAPA associado com a cisplatina sobre a via inflamatória mediada por receptores Toll-like nas células dos tumores serosos de ovário. (AU)

Efeito da citotoxicidade e viabilidade da Piper cubeba nas células de carcinoma de cabeça e pescoço

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Engenharia (FEIS). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Ilha Solteira. Ilha Solteira, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Flávia Cristina Rodrigues Lisoni
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/24664-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2016
Assunto(s):Cultura de célulasLignanas
Resumo
O câncer de cabeça e pescoço inclui as neoplasias que surgem na cavidade oral, faringe e laringe e a maioria é do tipo histológico espinocelular. Mundialmente, este é o quinto tipo de câncer mais comum, e compreende cerca de 6% entre todos os tipos de câncer. Mais de 500.000 casos novos e cerca de 271.000 óbitos por tumores de cabeça e pescoço são estimados por ano. O tratamento para câncer de cabeça e pescoço inclui cirurgia, terapia por irradiação e quimioterapia. Quando a doença está avançada, o tratamento é normalmente com quimioterapia, ou cirurgia seguida de radio-quimioterapia. A cirurgia é o método mais antigo utilizado como tratamento do câncer, mas é um método altamente invasivo, podendo causar lesões estéticas irrecuperáveis, com um significativo comprometimento funcional. Em função disso, algumas plantas vêm sendo utilizadas no tratamento do câncer e uma delas tem despertado interesse científico, a Piper cubeba, utilizada no tratamento fitoterápico de gonorréia, desinteria, sífílis, dores abdominais, diarréia, enterite, asma e tumores em geral. Devido à importância da atividade antitumoral das lignanas extraídas da Piper cubeba, incluindo seus elementos químicos, foi proposto o presente projeto que tem como objetivo geral avaliar o potencial efeito citotóxico de lignanas nas células neoplásicas, observando como o fitoterápico age e como essas alterações podem participar do processo tumorigênico. Para isso serão utilizadas as linhagens de carcinoma epidermóide de laringe (Hep-2) e de língua (SCC-9) para a análise da morfologia, citotoxicidade e viabilidade após o tratamento com as lignanas cubebina, hinoquinina, dihidrocubebina, etilcubebina e metilcubebina, todas extraídas das sementes de Piper cubeba. Assim poderemos entender um pouco dos mecanismos e das interações desse fitoterápico na citotoxicidade das células tumorigênicas. (AU)

Caracterização in vitro das diferenças funcionais e moleculares entre os subgrupos de meduloblastoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Supervisor no exterior: Martin Baumgartner
Local de pesquisa: University of Zurich (UZH) (Suíça)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/19976-0
Vigência: 10 de abril de 2015 - 09 de abril de 2016
Assunto(s):Metástase
Resumo
A disseminação do Meduloblastoma ( MB) se origina a partir da metástase presente na camada leptomeningial, que é um fator de prognóstico bastante desfavorável deste tumor pediátrico maligno. Os mecanismos moleculares que intermediam a disseminação celular do MB é desconhecida e não há na literatura terapias alvo que possam bloquear este evento complicador. Como vários tumores, o MB é complexo e consiste em entidades constituidas por características por assinaturas genéticas e moleculares. O atual consenso entre os pesquisadores classifica o MB como 4 distintos subgrupos moleculares: Wnt, Shh, Grupo 3 e Grupo 4). No entanto, com relação a estas variantes moleculares, pouco foi elucidado sobre as diferenças funcionais à nivel mecanístico que determina a biologia e a sensibilidade aos quimioterápicos e inibidores. A elucidação dos mecanismos moleculares que constitui a base destas diferenças funcionais e subgrupo-específicas poderiam acelerar a identificação de potenciais alvos para finalmente oferecer aos pacientes uma terapia mais eficientePara identificar mecanismos compartilhados e subgrupo específicos que ocasionam a disseminação do MB, nos propusemos caracterizar aspectos morfológicos e moleculares de células de MB disseminadoras derivadas de tumores provenientes dos distintos subgrupos. Será utilizado material de pacientes e de linhagens celulares derivadas do mesmo pertencentes ao laboratório de estágio. Utilizando PCR e western blotting, será determinado o perfil de expressão de uma seleção de potenciais direcionadores oncogênicos em amostra de paciente e linhagens. Em seguida, será comparado a expressão destes com as disponíveis nos bancos de dados do consórcio mundial de MB pelo qual o laboratório participa. Será utilizada cultura esferoidal 3D para determinar o crescimento celular e comportamento disseminador das linhagens celulares do laboratório previamente classificadas de acordos com os subgrupos moleculares. Será avaliada também a sensibilidade subgrupo específica a fatores de crescimento e inibidores de quinase com relação ao crescimento e disseminação celular. Como resultado proveniente deste projeto, espera-se um melhor compreendimento das vias moleculares gerais e subgrupo específicas que estejam contribuindo para a patogenese do MB. Além disso, este projeto poderá oferecer um melhor compreendimento da expressão e função destas moleculas e sua importância para terapia alvo. (AU)

Avaliação de biomarcadores de fadiga em pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia antineoplásica adjuvante através de análise de transcriptoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Auro del Giglio
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/08322-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2017
Assunto(s):OncologiaNeoplasias mamáriasFadigaBiomarcadoresTranscriptomaGuaranáQuimioterapia
Resumo
Fadiga relacionada ao câncer (FRC) é definida como um sintoma persistente e subjetivo de cansaço físico, emocional ou exaustão mental relacionados ao câncer ou ao seu tratamento, não proporcional às atividades desempenhadas pelo paciente e que podem interferir com a sua capacidade funcional. O tratamento farmacológico para a fadiga moderada ou grave podem causar vários efeitos colaterais que impedem seu uso por longos períodos, o que torna de suma importância a procura por novas possibilidades farmacológicas para o tratamento da FRC. Nosso grupo foi pioneiro no estudo do Guaraná (Paullinia cupana) no tratamento da fadiga: observamos significativa diminuição da fadiga avaliada pelos questionários BFI, FACIT-F, FACIT-ES em comparação com placebo (p< 0.001). As técnicas que se baseiam em marcadores moleculares têm aumentado consideravelmente o entendimento das bases genéticas associadas aos diferentes fenótipos. Nosso grupo, em trabalho anterior financiado pela FAPESP (Processo no. 10/52036-4), identificou TGF- ² como biomarcador de fadiga para pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia antineoplásica (p = 0,0343). Mas com o advento da Genômica, tem sido possível fazer análises de transcriptoma em larga escala para a identificação de novos biomarcadores. Assim, o objetivo geral deste estudo é a identificação de marcadores moleculares de fadiga induzida pela quimioterapia em pacientes com câncer de mama, através de RNA-seq. (AU)

As respostas dos ecossistemas a transformação urbana: o impacto da rápida urbanização sobre a demografia social em espécies ecologicamente significativas de insetos sociais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fábio Santos do Nascimento
Pesquisador responsável no exterior: Seirian Sumner
Instituição no exterior: University of Bristol. (Reino Unido)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Zoologia - Comportamento Animal
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/50990-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: NERC, RCUK
Assunto(s):Insetos sociaisUrbanizaçãoDemografiaImpactos ambientaisDoença de Chagas
Resumo
o Programa do Grupo de Cooperação Internacional em Biodiversidade (ICBG) objetiva o estudo de tópicos interdependentes na descoberta de fármacos, conservação da biodiversidade e crescimento econômicos sustentável (http://www.icbg.org/). Nosso projeto ICBG fornece um time com liderança interdisciplinar de físicos, farmacologistas, biólogos evolucionistas e químicos que irão descobrir e desenvolver agentes terapêuticos produzidos por bactérias brasileiras. O projeto objetiva estudar questões relacionadas aos seguintes problemas: 1) doenças fúngicas infecciosas, 2) cânceres do sangue, e 3) doença de chagas, todos dos quais requerem urgentemente novos agentes terapêuticos. Doenças fúngicas invasivas são um desafio para a saúde pública e agora matam mais pessoas do que malária ou tuberculose. Apesar de maiores investimentos em quimioterapia do câncer, este pode matar 8 milhões de pessoas no mundo este ano (13% de todas as mortes, WHO) e uma estimativa de 13 milhões em 2030. Doença de Chagas impõe um desafio especial ao Brasil, pois possui metade da população paciente do mundo (4 milhões), e a doença mata tanto quanto a tuberculose. O ICBG tem focado e separado plataformas "screening" para todas as três doenças que podem desenvolver todos os passos requeridos dos screens primários por meio de estudos-modelo in vivo em camundongos. O ICBG irá focar em bactérias simbiontes de insetos sociais como, por exemplo, formigas cortadeiras, pois estes organismos possuem bactérias simbiontes especializadas que produzem defesas químicas contra fungos patogênicos que ameaçam suas comunidades. O papel ecológico das defesas químicas produzidas pelas bactérias contra fungos patogênicos, mas mantendo os jardins de fungos benéficos e hospedeiros de insetos se adequa aos requerimentos terapêuticos para agentes anti-fúngicos, anti-câncer e anti-protozoários. A diversidade em nível populacional dos produtores bacterianos irá também fornecer variações múltiplas de uma família estrutural, a qual será útil como suporte de futuros estudos. Os esforços de novas descobertas serão extensivos na utilização de alta tecnologia e ferramentas genômicas. Bactérias serão micro-culturadas para estabelecimento de screens fenotípicos e prioridade de ativos serão re-culturados para screens secundários e dereplicação. Todas as linhagens de bactérias serão genotipadas (16S) e arquitetura pipeline avançadas serão sequenciadas e sujeitas à análise bioinformática. Além disso, o ICBG produzirá esforços para catalogar a diversidade microbiana do Brasil, treinará cientistas brasileiros e dará suporte para o desenvolvimento de descobertas de medicamentos no país. (AU)

Desenvolvimento de nanopartículas lipídicas sólidas no carreamento de glicoalcalóides de Solanum lycocarpum para terapia do câncer de bexiga

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Priscyla Daniely Marcato Gaspari
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/16727-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Solanum lycocarpum
Resumo
O carcinoma da bexiga urinária (CB) é a segunda doença maligna mais comum do trato urinário sendo que no Brasil ocorrem cerca de 3200 óbitos por ano decorrem deste tipo de câncer. Atualmente, as principais terapias do CB incluem a imunoterapia com BCG e quimioterapia. Porém a eficácia destas terapias é baixa, apresentam um alto índice de recorrência e vários efeitos adversos. Desta forma, há uma procura por novas estratégias terapêuticas como, por exemplo, o uso de compostos extraídos de plantas, como os glicoalcalóides, solasonina e solamargina, extraídos do fruto da planta Solanum lycocarpum. Estes glicoalcalóides apresentam propriedades antioxidantes e anticarcinogênica atuando em diferentes mecanismos moleculares interessantes para a terapia do câncer. Porém, a administração intravesical de fármacos no tratamento de CB é um desafio, já que os fármacos apresentam baixa permeabilidade no urotélio e baixo tempo de residência no local, devido ao esvaziamento e preenchimento periódico da bexiga, além de serem necessárias várias administrações, o que ocasiona alta incidência de infecções e dores locais. Assim, uma estratégia para conseguir transpor estes desafios é a aplicação da nanomedicina, mais especificamente, dos sistemas de liberação sustentada. Nesta linha, este projeto visa o desenvolvimento e caracterização de nanoparticulas lipídicas sólidas (NLS) como sistemas de carreamento do extrato de S. lycocarpum, visando à obtenção de um sistema nanoestruturado para a terapia intravesical do câncer de bexiga. As NLS serão preparadas pelo método de microemulsão e sonicação e serão caracterizadas quanto ao diâmetro e potencial zeta por espectroscopia de correlação de fótons, morfologia por microscopia de força atômica e cristalinidade por calorimetria exploratória de varredura. Além disso, será avaliada a eficiência de encapsulamento e a propriedade mucoadesiva das NLS. A eficácia dos sistemas nanoestruturados desenvolvidos será avaliada por ensaios de citotoxicidade in vitro em células de câncer de bexiga utilizando modelo de cultivo 2D e 3D. (AU)

Desenvolvimento e avaliação de formulações tópicas contendo espilantol para uso no tratamento da mucosite oral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Paulínia, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rodney Alexandre Ferreira Rodrigues
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:15/03074-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):ElasticidadeEstabilidade
Resumo
O espilantol ou afinina, uma alquilamida encontrada em drogas vegetais, dentre elas, a Spilanthes acmella (L.) L., possui diversas propriedades farmacológicas, como atividade anti-inflamatória, anestésica e antioxidante. Essas propriedades podem ser de grande interesse no tratamento da mucosite oral, um efeito colateral típico, decorrente do tratamento de pacientes com câncer, submetidos à radioterapia e quimioterapia. O objetivo desse trabalho é obter bioadesivos orais para o tratamento da mucosite, com a incorporação de espilantol obtido por meio da extração supercrítica e avaliar sua atividade anti-inflamatória por meio de modelos experimentais. O aluno estará envolvido no auxílio das atividades vinculadas ao projeto de Doutorado de Verônica Santana de Freitas e desta forma será supervisionado também pela aluna. Outras etapas terão uma participação mais efetiva do aluno, como: produção dos bioadesivos, etapa de extração do ativo e auxílio no preparo de amostras para o controle de qualidade através de CG/EM e no ajuste dos parâmetros de produção do bioadesivo, tais como tipo de polímero, diferentes adjuvantes, caracterização dos bioadesivos e teste de estabilidade. (AU)
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