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Resumo

A incidência de câncer tem crescido nas últimas décadas. O desenvolvimento de novos estudos em prevenção e tratamento para estas doenças tem motivado inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo. Mesmo assim, o conhecimento sobre etiologia ainda é escasso e tratamentos já estabelecidos são conhecidos por causar vários efeitos colaterais em pacientes, especialmente nas gônadas. As mulheres submetidas à quimioterapia podem desenvolver disfunção das gônadas, tornarem-se inférteis e exibirem menopausa iatrogênica ou induzida. Para esses pacientes, as biotecnologias reprodutivas, como a criopreservação e transplante de tecido ovariano, são uma fonte interessante para auxiliar na retomada da função das gônadas e recuperar a fertilidade. Dessa forma, os objetivos deste projeto de estágio são: 1) realizar imunohistoquímica e western blotting em tecido mamário e ovariano de gerbil, obtido a partir dos experimentos desenvolvidos durante o doutorado na UNESP e; 2) participar em um novo projeto extra, elaborado pelo GYNE / IREC / UCL e ganhar experiência em técnicas como criopreservação de tecidos, avaliação de ultraestrutura com microscopia eletrônica de transmissão (MET), tomografia computadorizada de raios X, cultura de tecido in vitro e in vivo com tecido ovariano humano e bovino após criopreservação. Para a glândula mamária do gerbil e tecido ovariano, já obtidos na UNESP, será desenvolvida a imuno-histoquímica de dupla marcação para alguns marcadores não disponíveis em nossa instituição e já desenvolvidos no IREC, como Cx43 e KI67. Pretende-se também realizar a técnica de western blotting no tecido da glândula mamária do gerbil para a detecção da proteína EZH2 e Esr-1. Além dessa complementação do projeto de doutorado, será desenvolvido um experimento para estabelecer um protocolo de vitrificação do tecido ovariano. Primeiramente, um teste será realizado em ovários bovinos, que serão descongelados, cultivados in vitro e transplantados para camundongos Nude. Como segunda parte do experimento, biópsias ovarianas humanas serão obtidas de pacientes para comparar o novo protocolo de vitrificação a um método de congelamento lento. Posteriormente, os fragmentos de tecido aquecidos ou descongelados serão xenotransplantados para camundongos Nude durante 6 meses. A avaliação do tecido ovariano enxertado incluirá tomografia computadorizada de raio-X para certificar a perfusão de crioprotetor antes da vitrificação; imuno-histoquímica para proliferação (KI67), apoptose (TUNEL e caspase-3 activa), vascularização (CD-34) e detecção de antígenos de maturação de vasos (±-ASMA); e MET para integridade de membrana e avaliação de lisossomos. O desenvolvimento de todas as técnicas aqui propostas deve contribuir para a melhoria das nossas capacidades laboratoriais e consequentemente a qualidade e visibilidade das publicações. Permitirá também o estabelecimento de um novo campo de pesquisa em nosso grupo, como a morfologia do trato reprodutivo feminino. (AU)

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, que demonstraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar o mecanismo de ação em nível molecular de dois isômeros estruturais, BFD-3A e BFD-4A, planejados racionalmente por LBDD para atuarem na MDMX e por SBDD para atuarem na proteína BRAF (importante alvo terapêutico em melanomas). O projeto identificará o mecanismo de ação molecular na MDMX, e também na proteína PDL1, uma vez que já foram identificados o efeito destes compostos no sistema imune. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)

Resumo

O osteossarcoma (OS) é um tumor ósseo maligno, derivado do mesênquima primitivo e entre os tumores ósseos é o que apresenta maior incidência em adolescentes. Apesar do avanço nas últimas décadas no tratamento do OS, o progresso do mesmo chegou a um platô. Os estudos clínicos mais recentes, que estão centrados na melhora dos resultados, por meio da intensificação da terapia ou incorporação de novos agentes terapêuticos, não têm sido bem-sucedidos. Dessa forma, o objetivo tem sido identificar alterações biológicas que possam servir como fatores prognósticos e alvos terapêuticos, permitindo modificações na terapia baseada nos riscos, melhorando assim, o índice de cura dos pacientes de alto risco. Em geral, os pacientes não metastáticos ao diagnóstico apresentam sobrevida global, em 5 anos, de 70% enquanto que nos pacientes com metástase pulmonar ao diagnóstico a sobrevida cai para 31,6%, sendo a presença de metástase pulmonar ao diagnóstico um fator prognóstico muito importante. Portanto o objetivo deste estudo é analisar sob o contexto da farmacogenômica as metástases de osteossarcoma, assim como estabelecer linhagens celulares, provenientes do tumor primário e metastático do mesmo paciente, para assim possibilitar ensaios futuros de resposta à quimioterapia e avaliação de comportamentos celulares, permitindo a análise de mudanças que possam ocorrer a partir da mesma célula de origem. As linhagens celulares de OS já estabelecidas (KHOS, Saos-2, U2-OS, MG-63 e M-OS) serão analisadas e separadas pela metodologia de FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorting) de acordo com a atividade do marcador de células tronco, ALDH. As células então serão desafiadas com as drogas utilizadas no protocolo de tratamento do OS para análise de sua eficácia em ambos os grupos, de baixa e alta atividade do marcador ALDH. Nas amostras de OS obtidas dos pacientes, sendo 30 fragmentos de tumor primário ressecado na cirurgia e 30 fragmentos de tumor metastático retirado na toracotomia, a análise da expressão de genes importantes nos processos de farmacocinética e farmacodinâmica das drogas utilizadas no tratamento do OS será realizada por PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR). A partir do resultado mais relevante dessa análise, será escolhido um gene para análise de sequenciamento pela metodologia de Sanger, permitindo assim a análise de possíveis mudanças genéticas responsáveis por modificações no padrão de expressão gênica. (AU)

Resumo

Os tumores que acometem o sistema nervoso central (SNC) correspondem a cerca de 2% de todos os tipos malignos descritos, no entanto, devido a elevada taxa de mortalidade, constituem um importante problema de saúde pública. Dentre os tumores de SNC, os gliomas são responsáveis por cerca de 70% deles, que podem ser divididos em distintos graus de malignidade. Os astrocitomas de grau IV, ou glioblastomas (GBM), correspondem a 50% dos casos e podem manifestar-se em qualquer idade, mas sobretudo adultos. A opção de tratamento padrão para os glioblastomas consiste em ressecção cirúrgica ampla, ou parcial seguida de um regime combinado de radioterapia e quimioterapia adjuvante, principalmente com a temozolamida (TMZ). Apesar do avanço terapêutico, a maioria dos casos continuam incuráveis e a ineficiência dos resultados clínicos deve-se principalmente a elevada capacidade infiltrativa desse tipo tumoral, assim como a resistência intrínseca aos fármacos utilizados. GBMs são tumores muito heterogêneos do ponto de vista molecular e apresentam diversas alterações, dentre elas, a deleção da região 9p21, onde está localizado o gene supressor tumoral, MTAP (Methylthioadenosine phosphorylase), que atua na via de poliaminas e na reciclagem de adenina e metionina. A falta desta proteína pode ser utilizada como uma nova estratégia de tratamento para glioblastomas, utilizando-se fármacos que atuem na via da síntese de novo de purinas. Neste contexto, a avaliação dos efeitos funcionais da perda de expressão de MTAP em linhagens celulares de GBM, assim como a busca por novas abordagens terapêuticas, como a combinação de inibidores específicos da via de síntese de novo, juntamente ao efeito da adição de moléculas adjuvantes, se mostra potencialmente importante e pode constituir um grande auxílio no conhecimento e desenvolvimento de novas linhas de tratamento para pacientes acometidos por esta doença fatal. (AU)

Resumo

Gliomas são tumores do sistema nervoso central, originados das células gliais. São uma devastadora forma de câncer humano, cuja incidência e mortalidade devem aumentar nos próximos anos, enquanto seu tratamento ainda é insuficiente. Os mecanismos de desenvolvimento do tumor envolvem alterações em múltiplas vias biológicas; moléculas multi-alvo, como os componentes dos venenos animais, podem, portanto, ser altamente úteis. Estudos mostraram que os astrócitos são alvo do veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV). Além disso, o PNV permeabiliza a barreira hematoencefálica, que é um obstáculo para o acesso de drogas nos tumores cerebrais. Resultados recentes obtidos durante o desenvolvimento do projeto Jovem Pesquisador ao qual a presente proposta está vinculada revelaram que o PNV (em doses baixa - 14 µg/ml e alta - 280 µg/ml), administrado durante 1, 5 e 24 h, reduziu a viabilidade e capacidade de migração de células de glioma humano (NG97). Portanto, o objetivo do presente estudo é identificar a molécula isolada do veneno, responsável pelos efeitos antitumorais. Será realizado o fracionamento bioguiado (por HPLC) e ensaios in vitro (testes de viabilidade, migração e apoptose/necrose celular) serão utilizados para verificar quais frações/subfrações/toxinas apresentarão efeito sobre as células tumorais. Uma vez que os venenos animais são uma mistura de compostos biologicamente ativos, identificar e caracterizar a molécula presente no veneno responsável pelos efeitos nas células tumorais é de grande relevância farmacológica. (AU)

Resumo

O gliossarcoma é uma neoplasia maligna altamente agressiva que afeta o Sistema Nervoso Central e corresponde a 2% de todos os tumores cerebrais. Apesar dos avanços nas técnicas convencionais de tratamento, que consistem em remoção cirúrgica da lesão, seguido de radioterapia e quimioterapia como tratamentos secundários, o prognóstico de pacientes com tumores no SNC segue não favorável, tornando-se necessário o desenvolvimento de tratamentos alternativos. A terapia fotodinâmica (TFD) é uma modalidade terapêutica empregada no tratamento de diversas neoplasias malignas. Ela consiste na ação combinada de um composto fotossensível (FS), luz em comprimento de onda adequado a esse composto e oxigênio molecular, gerando espécies reativas de oxigênio que levam as células tumorais a morte por necrose ou apoptose. O objetivo desse trabalho é avaliar a viabilidade celular de células de gliossarcoma 9L/LacZ, submetidos a TFD com a clorina e6, analisando o potencial de uso da terapia para o tratamento desse tipo de neoplasia maligna e observando sua ação in vitro. Será utilizado o FS Fotoenticine® em concentrações de 200 ¼g/ml a 6,25 ¼g/ml, em diluição seriada 1:2, a fonte de luz será um dispositivo à base de LED (Biopdi/Irrad-Led 660) formado por 54 LEDs, com 70mW de potência na região de 660 nm. Para avaliação da ação da terapia, serão analisadas a internalização do FS por meio de microscopia de fluorescência e a viabilidade celular por meio do teste de exclusão por azul de trypan (viabilidade celular), MTT (atividade mitocondrial) e morfologia em microscópio óptico (Leica DM 2500). (AU)

Resumo

O câncer tem causado milhões de morte anualmente. Para o estudo de novas abordagens terapêuticas para o tratamento de câncer, linhagens de células tumorais, tais como a MCF-7 de câncer de mama, têm sido utilizadas em ensaios in vitro. O tamoxifeno tem sido empregado dentre os tratamentos contra o câncer de mama e, para minimizar os efeitos colaterais causados pelos quimioterápicos, sua associação com produtos naturais tem sido analisada recentemente. A própolis tem sido amplamente investigada tanto por sua atividade citotóxica contra células tumorais quanto por sua ação moduladora sobre células do sistema imunológico. Este projeto tem como objetivo investigar a ação da combinação entre própolis e tamoxifeno (P + TAM) sobre a linhagem celular MCF-7 e sobre monócitos humanos, pressupondo combater as células tumorais sem afetar células envolvidas na resposta imune, visto que a quimioterapia é sistêmica e o monócito é uma célula do sangue periférico. Inicialmente, será avaliada a ação citotóxica de diferentes concentrações de própolis e tamoxifeno isoladamente ou em combinação, sobre células MCF-7 e monócitos humanos. Posteriormente, a combinação P + TAM que apresentar efeito citotóxico sobre células MCF-7 sem afetar a viabilidade de monócitos, será avaliada quanto à sua atividade imunomoduladora sobre estas células, analisando a produção de citocinas e expressão de marcadores celulares. Considerando que os quimioterápicos podem apresentar efeitos colaterais como toxicidade, imunossupressão e favorecer o aparecimento de infecções, será avaliada a atividade fungicida de monócitos contra Candida albicans e a produção de peróxido de hidrogênio. Também avaliaremos o efeito de P + TAM sobre o papel dos monócitos no microambiente tumoral, investigando a atuação de mediadores liberados por estas células sobre a proliferação, migração e invasão celular da linhagem MCF-7. Este projeto dará continuidade aos estudos realizados por nosso grupo, objetivando o desenvolvimento de um produto para tratamento do câncer incluindo a própolis, a fim de diminuir as concentrações de quimioterápicos, minimizar efeitos colaterais e alterações das funções imunológicas, e propiciar melhor custo financeiro do tratamento, o que pode ser de interesse para a indústria farmacêutica. (AU)

Resumo

A entrada na hemacia humana ou invasao e uma etapa essencial ao estabelecimento da infecc'ao por P. falciparum e um promissor alvo para ac'ao de novos quimioterapicos e de anticorpos gerados atraves de futuras vacinas. As metodologias disponiveis para quantificar a invasao e sua inibic'ao sao complexas e requerem equipamentos de custo elevado. Uma linhagem de parasitas transgenicos bioluminescentes e nocaute condicional para a quinase PKG sera utilizada para o desenvolvimento de uma metodologia mais simples e economica que possa ser aplicada em larga escala para quantificar o efeito de compostos sobre a invasao. (AU)

Resumo

A incidência de câncer maligno aumentou significativamente nos últimos anos devido ao crescimento contínuo da população e ao seu envelhecimento. O tratamento do tumor geralmente consiste em uso individual ou combinado de quimioterapia, cirurgia e radioterapia, dependendo da sua etiologia. Após a radioterapia (braquiterapia ou teleterapia), algumas complicações graves podem afetar os tecidos saudáveis expostos, devido a danos moleculares inespecíficos causados pela radiação ionizante, levando a diversas manifestações desde o eritema a radionecrose. Estas complicações são mais marcadas nos tecidos que contêm células com maior atividade metabólica e de proliferação intensa, tais como mucosas e a pele. As pesquisas para a radionecrose focam em terapias que tentam de alguma forma revitalizar a ferida e impedem o progresso da deterioração da pele, porem sem uma resolução eficaz do problema. Uma alternativa promissora para tratar a radionecrose são as plataformas terapêuticas baseadas na luz, como a fotobiomodulação (PBM, anteriormente conhecida como terapia de luz de baixa intensidade ou LLLT). No entanto, tais efeitos estimuladores de células podem apresentar um fator de risco em tumores uma vez que, em teoria, poderia levar a uma maior agressividade tumoral, embora o nosso grupo tenha recentemente relatado que as células tumorais não sofrem taxas de proliferação aumentadas como visto em células não tumorais após irradiação in vitro. Por conseguinte, é digno de nota, investigar quaisquer efeitos nocivos que poderiam potencialmente emergir da PBM para os tratamentos de úlceras peritumorais em modelos in vivo. Pretendemos investigar o efeito da PBM fornecendo irradiação com Luz Visivel (Laser = 660 nm) diretamente em tumores invasivos (LNCaP) e não invasivos (PC-3) em camundongos com ou sem a inserção de sementes de iodo-125 para comparar e complementar nossos resultados preliminares feitos em camundongos atímicos sem tumor. Neste estudo, trataremos tumores experimentais de próstata (LNCaP e PC-3) com sementes de iodo (1,16 mCi) e usaremos PBM para avaliar respostas destes tumores a terapia com a luz, para tentar equalizar o tratamento braquiterápico sem os efeitos colaterais de maior magnitude como a radionecrose. (AU)

Resumo

Introdução: A cisplatina é um agente antineoplásico altamente eficaz, no entanto, provoca importantes reações adversas (RAMs). Os marcadores farmacocinéticos potenciais devem ser estudados para prever ou prevenir as RAMs induzidas pela cisplatina e alcançar um melhor prognóstico. O objetivo deste estudo foi investigar a relação entre RAMs e a cinética de excreção de cisplatina na urina de pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a quimioterapia com altas doses de cisplatina concomitante a radioterapia.Métodos: Os pacientes ambulatoriais com câncer de cabeça e pescoço receberam um primeiro ciclo de quimioterapia com cisplatina em altas doses (80-100 mg/m2), associado à radioterapia. As RAMs (reações hematológicas, renais e gastrintestinais) foram classificadas de acordo com sua gravidade, segundo os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4, graus 0-4). A cinética da excreção de cisplatina na urina foi avaliada por cromatografia líquida de alta eficiência em três períodos de tempo: 0-12, 12-24 e 24-48h após a administração de cisplatina. Para avaliar a relação entres as RAMs e a excreção de cisplatina na urina foram relizados o teste de correlação de Spearman e análise de regressão.Resultados: No total, foram estudados 59 pacientes com uma idade média de 55,6 ± 9,4 anos, sendo a maioria homens (86,4%), brancos (79,7%), com tumor de faringe em estágio avançado (66,1%). As RAMs mais frequentes observadas foram anemia (81,4%), linfopenia (78%), e náusea (64,4%); com predomínio de grau 1 e 2 de toxicidade. A média de excreção de cisplatina foi de 70.3 ± 64.4, 7.3 ± 6.3, e 5 ± 4 ¼g/mg de creatinina nos períodos de 0-12, 12- 24, e 24-48 h, respectivamente. As análises estatísticas mostraram que a quantidade de cisplatina excretada não apresentou influência na gravidade das RAMs. Conclusões: As RAMs mais frequentes foram anemia, linfopenia e náusea. A maioria das RAMs foram classificadas como grau 1 e 2 de toxicidade. O período em que foi observada a maior excreção de cisplatina foi 0-12h após a quimioterapia, e a excreção de cisplatina não foi capaz de prever as toxicidades do tratamento quimioterápico. (AU)

Resumo

A Terapia Fotodinâmica (PDT) é uma intervenção oncológica baseada na interação de um fármaco fotossensibilizante e uma fonte de luz. PDT pode acarretar mudanças na expressão de vários elementos celulares, comprometendo adesão celular, a integridade do citoesqueleto, nas células submetidas ao tratamento. Entretanto as alterações celulares acarretadas por este tratamento são pouco conhecidas. Avaliação do comportamento das células tumorais e da resposta imune as mesmas, tem despertado o interesse da comunidade cientifica. Alterações em glicoproteínas e glicolipídeos de superfície são algumas das características significantes na transformação maligna do tumor e estão intimamente associados com adesão, invasão e metástase das células tumorais. Além disso a presença de determinados carboidratos favorece o reconhecimento e fagocitose de células por macrófagos, permitindo que o organismo orquestre um sistema de defesa a determinados tipos de patologias. As proteínas de choque térmico podem contribuir para o sucesso ou não do tratamento, atuando sobre ativação da via das caspases ou alterando a superfície da célula tumoral, favorecendo ativação ou inibição do processo de apoptose ou de fagocitose. Os componentes do citoesqueleto estão envolvidos com a regulação da adesão celular a vários compostos da matriz extracelular e nas interações adesivas durante a formação de tumores secundários. Este projeto propõe avaliar a ação da PDT sobre os glicanos, proteínas de choque térmico e fagocitose, em células de carcinoma de mama e de laringe, dando continuidade a estudos iniciados na avaliação dos mecanismos celulares da Terapia Fotodinâmica na inativação tumoral (CNPq 301746/2009-5). Visando compreender a participação de glicoproteínas de membrana, no processo de fagocitose, proteoglicanas, na adesão celular bem como a influência das proteínas de choque térmico HSPA5 (GRP78), HSP70 e HSP90, nos processos de resistência e morte celular, serão utilizados como modelo experimental as linhagens celulares MCF7 (carcinoma de mama), HEp-2 (carcinoma de laringe) e J774 (macrófagos de camundongos). A avaliação de glicoproteínas e proteoglicanas será realizada por Western-blotting, microscopia de fluorescência, para avalição das proteínas de choque térmico será utilizada a técnica de PCR real time. Para avaliação da fagocitose, será utilizada a linhagem J774 (macrófagos de camundongos), co-cultivada com as células tumorais submetidas a PDT. O conhecimento das alterações celulares acarretadas pela PDT permitirá a obtenção de ferramentas para a potencialização ou otimização, assim como a personalização do tratamento anticâncer, uma vez que esta terapia apresenta um baixo custo e melhor eficácia, quando precocemente aplicada, em relação a rádio ou quimioterapia. (AU)

Resumo

Células-tronco tumorais de glioblastoma (GSC) consistem de uma subpopulação intratumoral de células em estado indiferenciado, as quais são postuladas como capazes de reiniciar o processo de tumorigênese após o tratamento convencional dos pacientes. Analogamente a população fisiológica de células-tronco neurais, as GSC são capazes de auto-renovar mantendo a capacidade de diferenciar em outros tipos celulares, originando nesse caso demais populações de células tumorais e capazes de recapitular a heterogeneidade celular encontrada no tumor original. Apesar de ambas populações celulares partilharem da expressão de diversos marcadores típicos de células-tronco, apenas GSC apresentam a distinta capacidade tumorigênica, além da de evasão ao tratamento quimioterápico e posterior re-propagação do GBM. O objetivo desse estudo BEPE-DR é responder se é possível usar um aptâmero para a concepção de um sistema direcionado para entrega de drogas contra GSCs. Para isso, o estudo propõe a identificação e modificação de um aptâmero para internalização e liberação de uma droga citotóxica para GSCs em colaboração com o Prof. Dr. Günter Mayer, líder do Centro de Aptâmeros do Life & Medical Sciences Institute (LIMES), Universidade de Bonn. Previamente, a biblioteca randômica de moléculas de ssDNA (candidatos pré-aptâmeros) foi enriquecida exponencialmente através da técnica de Cell-Selex, empregando-se ciclos positivos de seleção positiva contra as GSCs alternados com ciclos de seleção negativos contra células não-GSC. A seguir, representando o projeto BEPE, o conjunto de moléculas apresentando maior afinidade para os GSCs serão utulizadas para predição das respectivas estruturas terciárias e seleção das moléculas candidatas. Para isso, uma análise das sequências será realizada com o objetivo de identificar e modificar motivos G-quadruplex estratégicos, visando assim a obtenção de aptâmeros internalizantes para as GSCs. O potencial das moléculas candidatos em internalizar será avaliado através de ensaios cinéticos de internalização e de microscopia confocal. Em seguida, os potenciais aptâmeros serão conjugados com agente citotóxico e a entrega direcionada em GSCs, seguida da morte das células de GBM, serão avaliadas. Através da demonstração de um aptâmero capaz de internalizar e entregar uma droga especificamente em GSCs, o estudo propõe a obtenção de um sistema quimioterapeutico para GSCs cujas perspectivas incluem posterior identificação dos alvos ligantes para a internalização específica, assim contribuindo para a elucidação de alvos terapêuticos na biologia tumoral e validação de aptâmeros como ferramentas para entrega específica de drogas. (AU)

Resumo

A malária, causada por protozoários do gênero Plasmodium, é um dos principais problemas de saúde pública do mundo. A doença ocorre em 91 países, sendo endêmica nas regiões tropicais e subtropicais da África, sudeste Asiático e América Latina. Praticamente metade da população mundial (3 bilhões de pessoas) está exposta à transmissão da malária em áreas de risco. Em 2015 foram registrados 212 milhões de casos e 429 mil mortes, a maioria deles na África (WHO, 2016). O surgimento de casos de resistência aos fármacos disponíveis torna de extrema importância o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos contra a doença. O projeto de pesquisa visa a descoberta e desenvolvimento de derivados 4-quinolinonas como candidatos a composto líder para o desenvolvimento de novos fármacos antimalárico. Para tanto, estudos de biologia celular e parasitologia serão empregados. Os compostos serão avaliados em ensaios biológicos padronizados contra cepas sensíveis e resistentes aos fármacos disponíveis. Além disso, ensaios de citotoxicidade serão realizados para a determinação do perfil toxicológico dos compostos. Resultados preliminares indicaram que os derivados 4-quinolinonas são inibidores promissores do Plasmodium falciparum in vitro. Os trabalhos a serem desenvolvidos neste projeto de Iniciação Científica serão de extremo valor a formação científica da candidata no que se refere ao emprego de métodos experimentais para a descoberta de novos candidatos a fármacos antimaláricos. O Instituto de Física de São Carlos - USP possui experiência mundialmente reconhecida em química medicinal que foi reforçada pela criação do Centro de Pesquisa e Inovação em Biodiversidade e Fármacos (CIBFar-CEPID), fornecendo instalações modernas para a descoberta de novos candidatos a fármacos. Além disso, o grupo faz parte da rede de laboratórios parceiro da organização sem fins lucrativos Medicine for Malaria Venture (MMV) como Centro de Triagem e Avaliação de Candidatos a Fármacos Antimaláricos. Portanto, os laboratórios do CIBFar-CEPID possuem completa infraestrutura para a realização de todas as etapas propostas neste projeto de pesquisa. (AU)

Resumo

O número de pacientes vivendo com câncer tem aumentado nos últimos anos em todo mundo. Até 70% dos pacientes com câncer recebem algum tipo de quimioterapia ao longo do seu tratamento e muitas dessas drogas apresentam potencial nefrotóxico. Os pacientes com câncer constituem população de risco para nefrotoxicidade aguda devido à idade avançada, presença de múltiplas comorbidades, e diversos estudos demonstraram a ocorrência de injúria renal aguda secundária a quimioterápicos através de múltiplas vias fisiopatológicas como toxicidade tubular direta (platinas, antracíclicos), microangiopatia trombótica (gemcitabina, inibidores do VEGF), e lesão por cristais (metotrexate). No entanto, poucos estudos analisaram prospectivamente a ocorrência de nefrotoxicidade crônica. Nestes estudos o método de avaliação da função renal usualmente utilizado foi o ritmo de filtração glomerular (RFG) estimado por equações baseadas na medida da creatinina sérica (SCr). Tal fato é de grande relevância clínica, já que estudos recentes demonstraram que a presença de doença renal crônica reduz a sobrevida e piora a resposta ao tratamento dos pacientes com câncer. Novos marcadores do RFG foram desenvolvidos nos últimos anos, visando corrigir as limitações da SCr, tais como interferência da massa muscular, ingestão proteica, idade, e gênero. O objetivo desse projeto é avaliar os efeitos da quimioterapia nos novos biomarcadores de filtração glomerular cistatina C, beta-2-microglobulina e beta-traço-proteína. Será realizado estudo de coorte prospectivo, com amostra de 500 pacientes com programação de iniciar quimioterapia não hormonal para tratamento de tumor maligno sólido ou hematológico no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Os pacientes realizarão coleta de sangue e urina para análise dos marcadores antes, durante e após o término da quimioterapia. Serão excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos, pacientes sem diagnóstico confirmado de câncer, em programa regular de diálise, mulheres gestantes ou em lactação, pacientes que tenham recebido quimioterapia nos últimos 90 dias, pacientes que recebam quimioterapia exclusivamente hormonal, pacientes com internação hospitalar nos últimos 15 dias. (AU)

Resumo

Dentre as neoplasias mais frequentes, o carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP) ocupa a sexta posição, sendo uma doença com alta incidência e mortalidade. Embora o EGFR esteja hiperexpresso e correlacionado ao pior prognóstico em mais de 90% dos casos de CECP, apenas uma pequena fração dos pacientes com esta neoplasia maligna respondem positivamente ao tratamento com gefitinib, um inibidor do domínio de tirosina quinase do EGFR. Vesículas extracelulares (VEs) é um termo coletivo, descrevendo diferentes classes de partículas envoltas por uma bicamada lipídica, tais como microvesículas, partículas de membrana, corpos apoptóticos e exossomos. As VEs carregam em seu interior várias moléculas bioativas, tais como ácidos nucléicos, proteínas, lipídios e metabólitos e têm um papel relevante na comunicação intercelular, devido à sua capacidade de transferir moléculas entre células distantes. Vários estudos têm sugerido que as VEs de células cancerígenas contêm moléculas relacionadas a diferentes processos tumorigênicos, e por esta razão elas têm sido consideradas como uma potencial fonte não-invasiva de biomarcadores para predição da progressão tumoral e da resposta a agentes quimioterápicos. A detecção e análise de VEs secretadas pelas células tumorais podem ser úteis para o desenvolvimento de métodos não invasivos de monitorização da resposta a determinado tipo de terapia. Assim o estudo aqui proposto visa o isolamento e a caracterização destas vesículas extracelulares secretadas por células de CECP sensíveis e resistentes ao gefitinib. (AU)

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O Papilomavírus Humano (HPV) foi inicialmente detectado em amostras de câncer cervical na década de 80. A infecção persistente dos HPVs de alto-risco é fator de risco necessário para o desenvolvimento do câncer cervical e independente da resposta imune, inata ou adaptativa, local ou sistêmica, induzida nas mulheres com infecção crônica, em alguns casos tais respostas são ineficientes para eliminar o vírus, resultando em infecção viral persistente e aumento de chance de desenvolvimento tumoral.Os TLRs são uma família de receptores de membrana que participam ativamente da resposta imune inata, reconhecendo padrões de patógenos e sinais de perigo na célula. As vias de sinalização por TLR e pelo NF-kB já foram implicadas em diversas tipos de câncer e doenças autoimune, mas como alterações dessas vias durante a infecção por HPV contribuem para o desenvolvimento de câncer cervical ainda precisa ser elucidado. Durante o Doutorado identifiquei várias proteínas das vias de TLR diferencialmente expressas entre linhagens de células tumorais de origem cervical e queratinócitos normais. Em particular 3 proteínas relacionadas ao sistema imune inato foram encontradas com elevados níveis nas células de câncer cervical, TLR4, SARM1 e HMGB1. As proteínas identificadas, no entanto, precisam de maiores estudos para determinação de seu papel na tumorigênese desencadeada por HPV e seu potencial tanto como biomarcadores como alvos de tratamentos quimioterápicos. Portanto, no presente estudo visamos analisar a importância das alterações da resposta imune inata mediada por TLR na tumorigênese dirigida pela infecção por HPV. (AU)

Resumo

O câncer é um grande desafio para o sistema de saúde mundial. Agentes quimioterápicos disponíveis em terapias tradicionais requerem administração em dosagem próxima do máximo tolerado, provocando baixa seletividade no tratamento do tumor e causando a morte de células normais. A conjugação de uma droga citotóxica a um anticorpo (Antibody-drug Conjugate therapy - ADCs), capaz de transportar a quimioterapia e se ligar especificamente as células cancerígenas surgiu como uma alternativa valiosa. O investimento no desenvolvimento de novos ADCs quimicamente uniformes com índices terapêuticos elevados tem aumentado drasticamente nos últimos anos. Apesar dos recentes avanços em engenharia de anticorpos, muitos dos ADCs avaliados apresentam propriedades heterogêneas e instabilidades farmacocinéticas que impediram o seu desenvolvimento em fase clínica no tratamento de diversos cânceres. Somente dois ADCs são atualmente aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), mostrando a necessidade de pesquisa no preparo de conjugados anticorpo-droga de forma precisa e homogênea. Neste projeto, propomos a construção de ADCs estáveis com propriedades químicas definidas baseados na droga tubulisina usando um protocolo de bioconjugação recentemente descrito no grupo do Prof. Dr. Bernardes (Universidade de Cambridge-UK). A citotoxina tubulisina será sintetizada de forma inovadora a partir de fragmentos preparados via metodologias de catálise assimétrica e livre de metais, bem como de reações multicomponentes, temas amplamente explorados no grupo do Dr. Márcio Paixão (UFSCar). Esta estratégia caracteriza uma nova proposta nunca antes estudada para a síntese dessas citotoxinas. Este projeto objetiva primeiramente a síntese total da tubulisina usando uma estratégia sintética inédita, seguida da conjugação desta droga a anticorpos e avaliação como ADCs. (AU)

Resumo

Câncer é a terceira causa mais frequente de morte no mundo e a metástase é responsável por mais de 90% da mortalidade associada ao tumor. As localizações mais frequentes de metástase para muitos tumores, incluindo neuroblastoma e rabdosarcoma são pulmão e medula óssea. Nosso objeto de estudo é o neuroblastoma, uma neoplasia maligna neuroepitelial com origem em células embrionárias precursoras do sistema nervoso simpático e que se desenvolve durante o crescimento fetal ou nos primeiros anos de vida. Este tumor apresenta altas taxas de invasão e proliferação, sobretudo, uma alta resistência à quimioterapia e radioterapias. Um dos maiores desafios da clínica médica é a recorrência do tumor e metástase de células cancerígenas que sobrevivem ao tratamento convencional. As células-tronco cancerígenas (Cancer Stem Cell - CSC), constituintes da população heterogênea da massa tumoral estão sendo consideradas como as causas subjacentes de elevada taxa de mortalidade do câncer. A teoria das CSCs assume que essas células que são resistentes a muitos tipos de agentes químico e físico e podem ficar em estado de latência por períodos prolongados, seriam as responsáveis pela recorrência local e a metástase. Em condições de inflamação crônica ou danos teciduais, é criado um ambiente, onde células-tronco circulantes são atraídas para regeneração e reparo do tecido/órgão. Condições similares devem atrair CSCs dirigidas por moléculas relacionadas à inflamação e assim induzindo o comportamento metastático das células. A bradicinina (BK), purinas extracelulares (ATP) e o óxido nítrico (NO) que são reguladoras da hematopoiese e moléculas relacionadas com a inflamação serão estudadas na metástase de células cancerígenas para medula óssea. Nesse projeto também será investigada a influência dos sistemas cinérgico, purinérgico e nitrérgico na manutenção de CSCs na massa tumoral do neuroblastoma. Trabalhos publicados por nosso grupo mostram que esses três sistemas estão intimamente envolvidos na regulação da diferenciação neural de células-tronco normais. Baseado no fato que células-tronco cancerígenas são análogas a células-tronco normais, acreditamos que tais sistemas devam também influenciar a biologia do tumor para a progressão e metástase de neuroblastoma. Este estudo poderá abrir caminhos para aplicar estratégias moleculares destinadas a inibir as vias metastáticas e levar ao desenvolvimento de novos protocolos terapêuticos, bem como a associação destas terapias com a quimioterapia e radioterapia convencional na prevenção da disseminação de neuroblastoma de células cancerígenas para a medula óssea. (AU)

Resumo

Os pacientes com câncer de mama - o câncer mais letal entre as mulheres - estão em constante risco de desenvolver metástases. Estresse oxidativo e hipóxia são características comuns de células tumorais que podem proliferar mesmo em uma acidose metabólica resultante destes processos. Apesar do baixo pH extracelular, o pH intracelular das células tumorais permanece relativamente normal, ou mesmo mais alcalino devido à ação de uma família de proteínas de membrana conhecida como transportadores de monocarboxilato (MCTs). O objetivo deste estudo foi verificar o valor diagnóstico e prognóstico de MCT1, MCT4 e CD147 em amostras de tumor e sangue periférico de pacientes com câncer de mama submetidas a tratamento quimioterápico. Métodos: A expressão diferencial de MCT1, MCT4 e CD147 obtida por qPCR foi determinada pelo método 2-””Cq entre amostras biológicas (tumor e amostras seriadas de periféricos) de pacientes (n = 125) e mulheres saudáveis (n = 25). Resultados: as amostras tumorais com maior grau histológico mostraram maior expressão desses marcadores; Essa maior expressão também foi observada em amostras de sangue obtidas no momento do diagnóstico dos pacientes quando comparadas às mulheres saudáveis e em pacientes com progressão positiva da doença (desenvolvimento de metástases). Conclusão: os marcadores estudados aqui poderiam ser uma estratégia promissora em avaliações laboratoriais de rotina como diagnóstico e prognóstico do câncer de mama. (AU)

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