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Identificação de novos alvos envolvidos na quimioresistência tumoral

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Local de pesquisa: Institut De Recherche En Cancerologie De Montpellier (França)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/06947-2
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 28 de fevereiro de 2015
Assunto(s):NeoplasiasSequenciamento de nova geraçãoOncologia
Resumo
A quimioresistência tumoral é um fator importante para o fracasso de muitas formas de quimioterapia. Ela afeta pacientes portadores de uma variedade de tumores, tanto hematológicos quanto tumores sólidos, incluindo mama, próstata, pulmão e tumores do trato gastrointestinal inferior. Diferentes vias celulares estão envolvidas no mecanismo de quimioresistência, e vários mecanismos podem ser ativados em diferentes tempos da progressão do câncer. Este projeto visa identificar novos alvos envolvidos na resistência contra as principais terapias já utilizadas no tratamento do câncer colorretal (5-FU, irinotecano, oxaliplatina e cetuximab), utilizando uma poderosa recente abordagem: o "screening de letalidade sintética". Iremos realizar a triagem da letalidade sintética em linhagens celulares: HCT116-s e HCT116-G7 (resistente ao irinotecano) e HCT116-s e HCT116-R2 (oxaliplatina resistentes), para identificar os mecanismos específicos de resistência à drogas, bem como uma possível via comum envolvendo a quimioresistência múltipla. Usaremos o screening para identificar genes cuja inibição confere sensibilidade às linhagens celulares resistentes. As mesmas células sensíveis e resistentes serão infectadas com um pool de shRNA retroviral a partir de uma biblioteca expressando milhares de diferentes shRNAs. Estas células transduzidas irão então ser cultivadas, na ausência ou presença da droga de interesse. As células que expressam o shRNAs de genes alvos envolvidos na sensibilidade ao fármaco serão depletadas em relação às células não tratadas. Em seguida, a quantidade relativa de shRNA será determinada pelo sequenciamento de nova geração. (AU)

"efeito do silenciamento da CA12 e da ativação da do NF-kB, via TNFa, em células tronco de glioblastoma"

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Scrideli
Local de pesquisa: Harvard Medical School (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/08899-5
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2015
Assunto(s):GlioblastomaOncologia
Resumo
O tratamento dos glioblastomas (GBM) representa um grande desafio na clinica médica uma vez que estes tumores cerebrais são altamente agressivos e resistentes à radioterapia e a quimioterapia, e a recorrência é praticamente inevitável. O prognóstico desfavorável dos pacientes com GBM é, em parte, devido à presença de população heterogenea de células tronco presentes no glioblastoma (GSCs) que são caracterizadas por comportamento invasivo e resistência à apoptose. A hipóxia, uma característica predominante no microambiente do GBM, está associada com o crescimento do tumor. Células de GBM expressam anidrases carbônicas ligadas à membrana (CAs), uma família de enzimas que regulam diversos processos fisiológicos e patológicos. Estas enzimas têm sido associadas à regulação da acidez do microambiente tumoral e pode ser particularmente relevante para compreender os mecanismos que contribuem para os processos de invasão e propagação das células tronco tumoral em gliomas. Em particular, a expressão de CA12 em GSCs pode promover a sobrevivência e a proliferação das células cancerosas disseminadas em um ambiente hipóxico. Devido a estas caracteristicas, nossa presente proposta será investigar os mecanismos de CA12 que podem estar favorecer à progressão dos glioma. Na primeira fase da pesquisa, realizada no Brasil, avaliamos os efeitos da inibição CA9 e CA12 com indisulam in vivo e in vitro. Os nossos resultados indicaram que o indisulam promoveu, in vitro, redução significativa da proliferação celular e aumento da apoptose e, in vivo, redução do volume do tumoral e aumentou o efeito do quimioterapico padrão, a temozolomida. Para a segunda etapa da pesquisa, propomos determinar o potencial de correlação da expressão CA12 com o subtipo molecular de glioblastoma e estudar, em modelo xenográfico, os efeitos do CA12 knockdown no crescimento de GSC, na quimioresistência, na invasão e na angiogênese. Acreditamos que nossos resultados poderão contribuir significativamente para um melhor entendimento dos mecanismos de ação da anidrase carbônica no microambiente do glioma, favorecendo a novas abordagens terapêuticas. (AU)

Sinalização por íons de cálcio em tripanosomatídeos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Docampo
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/08995-4
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):TrypanosomaCálcioBioquímica
Resumo
A regulação da homeostase intracellular de Ca2+ em tripanossomatídeos tem características bastante diferentes de mamíferos. Estes parasitas possuem compartimentos ácidos, os acidocalcisomas, que armazenam a maior parte do Ca2+ intracelular, além de armazenar grandes quantidades de polifosfatos. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstram que os acidocalcisomas possuem também receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R), usualmente presente no retículo endoplasmático (ER) de células de mamíferos. Este receptor tem papel central em toda sinalização de Ca2+ em mamíferos e está envolvido tanto na regulação de processos vitais como a fosforilação oxidativa quanto em processos de morte celular por apoptose ou necrose. Estas propriedades conferem a este receptor um grande potencial como alvo para quimioterapia. A proximidade entre o receptor IP3R e o canal mitocondrial de cálcio (MCU) facilita o trânsito de Ca2+ entre as duas organelas. Assim, propomos que o transporte de Ca2+ mitocondrial participa da sinalização para proliferação de tripanosomas tanto in vivo como in vitro via TbIP3R. A caracterização das vias de sinalização por Ca2+ em tripanosomas trará conhecimento novo sobre a biologia destes parasites, sobre a evolução de eucariotos, bem como indicará novos alvos para terapia de doenças parasitárias. Nossa meta principal é desenvolver conhecimentos sobre os mecanismos de homeostase de Ca2+ em tripanossomatídeos que fornecerão subsídios para o desenho de novos quimioterápicos contra doenças parasitárias. (AU)

Caracterização detalhada do biomaterial híbrido chitosana/policaprolactona

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Engenharia Mecânica (FEM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Cecilia Amelia de Carvalho Zavaglia
Local de pesquisa: Texas A&M University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Biomédica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/08625-2
Vigência: 31 de agosto de 2014 - 30 de julho de 2015
Resumo
O tratamento de câncer abdominal apresenta como maior complicação a disseminação de células cancerígenas na cavidade abdominal, que causa um aumento na incidência de canceres primários, como carcinomatose peritoneal (CP). A incidência de carcinomatose peritoneal induz a necessidade de cirurgias na área, a qual infelizmente causa adesão peritoneal. Essas adesões podem causar infertilidade, dores, bloqueios e aumenta o risco de falhas em cirurgias futuras. Existem alguns materiais disponíveis para o tratamento anti- adesão peritoneal. Uma pequena variedade desses produtos são aceitos pelo FDA para ser utilizado como barreira intraperitoneal, mas não oferecem qualquer possibilidade de alterações para controlar a libertação de fármacos , especialmente com foco casos de carcinomatose peritoneal .Com essa proposta o projeto atual possui como principal foco a pesquisa do biomaterial quitosana/policaprolactona como uma barreira para prevenir adesão intraperitoneal. Esse biomaterial será caracterizado pelo SEM, ângulo de contato, DSC, testes mecânicos (tração), testes in vitro com e sem estímulos mecânicos e ensaios in vivo. O maior foco é a investigação dessa estrutura promissora para atuar como um liberador de fármaco para um tratamento tópico quimioterápico em pacientes com carcinomatose peritoneal. (AU)

Modulação das células natural killer sobre a diferenciação e função de células dendríticas: estudo dos mecanismos envolvidos e implicações no câncer

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Local de pesquisa: National Institutes of Health (NIH) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Processo:14/10290-9
Vigência: 29 de agosto de 2014 - 28 de agosto de 2015
Assunto(s):NeoplasiasCélulas dendríticas
Resumo
As células Natural Killer (NK) embora conhecidas por sua capacidade citotóxica, têm sido alvo de estudo nos últimos anos, aprofundando cada vez mais no seu papel como células moduladoras da resposta imune. Células dendríticas (DCs) por sua vez, sentinelas do sistema imunológico e ponte entre imunidade inata e adaptativa, são células amplamente estudadas em nosso laboratório e empregadas como estratégia terapêutica em pacientes com câncer. O papel da microbiota na ativação e função do sistema imune na resposta ao câncer tem sido explorado e, até hoje, é sabido que sua falta pode afetar a função de DCs e o tratamento quimioterápico ou imunológico contra o câncer. No entanto, o papel da microbiota sobre o papel modulador de células NK tem sido pouco explorado. DCs diferenciadas a partir de monócitos (Mo-DCs) derivados de indivíduos saudáveis na presença de células NK apresentam melhoras fenotípicas e funcionais enquanto que Mo-DCs diferenciadas na presença de fatores solúveis secretados por células NK apresentam detrimento de fenótipo e função, o que sugere que células NK modulam a diferenciação e a função de Mo-DCs por mecanismos diferentes, ainda inexplorados. Portanto, o intuito do presente projeto é investigar os mecanismos envolvidos na modulação exercida por células NK sobre a diferenciação e função de DCs, e explorar o papel da microbiota nas interações de células NK e DCs no contexto do câncer. (AU)

Melanomas de áreas fotoprotegidas: estudo imunoistoquímico e molecular das vias de transcrição c-kit e MITF

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marcello Menta Simonsen Nico
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/26923-8
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Resumo
Os melanoblastos são células precursoras dos melanócitos que se originam na crista neural dos animais vertebrados. Estas células migram pela via lateral para: pele, mucosa oronasal e outros locais, onde são responsáveis pela coloração da pele, pêlos e olhos. Na pele possuem função protetora contra os efeitos da radiação solar, porém na mucosa oral sua função ainda é incerta. As mutações oncogênicas envolvidas na transformação dessas células, que originam diversos tipos de melanoma, têm sido reconhecidas através das vias de sinalização responsáveis pela sobrevivência e proliferação de linhagem de melanócitos. Alterações na via MAPK são comumente observadas em melanomas, assim como ocorre em KIT e MITF, capazes de transformar melanócitos e contribuir para o potencial metastático do melanoma. Em melanomas cutâneos de áreas fotoexpostas, a via MAPK é a cascata de sinalização que tem participação fundamental na fosforilação e ativação de MITF após a estímulo do ligante SCF (stem cell factor) ao receptor tirosina quinase KIT. Em estudo prévio, durante o programa de doutoramento, demonstramos a importância das mutações envolvendo componentes da via MAPK nos melanomas primários da mucosa oral (área fotoprotegida) (vide anexo). Este trabalho gerou publicação e prêmios em congressos internacionais. Os avanços científicos sobre a via da MAPK, hoje, tem sido aplicados no desenvolvimento de novos métodos quimioterápicos, num exemplo claro de pesquisa que vai da bancada ao leito dos pacientes.Agora, nesta nova fase do estudo das vias moleculares dos melanomas de áreas fotoprotegidas, se faz imperativo o aprofundamento do conhecimento das vias complementares à via MAPK. Assim, propomos analisar os padrões de expressão protéica e mutação pontual de KIT e MITF em melanomas de mucosa oral e acral, e correlacionar os dados obtidos nos experimentos com os dados clínico-evolutivos dos casos analisados. Espera-se que através dos resultados do presente estudo possa corroborar com o estudo anterior da via MAPK e estudos encontrados na literatura relacionados com melanomas de áreas fotoprotegidas e contribuir com o diagnóstico e terapêutica desse subgrupo de melanoma. (AU)

Influência de drogas quimioterápicas na evolução da periodontite experimental em ratos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Odontologia (FOA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Juliano Milanezi de Almeida
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/11427-8
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Perda óssea alveolarQuimioterapia
Resumo
Constitui propósito do presente estudo em animais, avaliar via análise comparativa do ponto de vista bioquímico, tomográfico, fotométrico, histomorfométrico, imunoistoquímico, a influência de drogas quimioterápicas sobre a evolução da periodontite experimental (PE) em ratos. No presente estudo serão utilizado 180 ratos machos que serão distribuídos seguindo uma tabela gerada por um programa de computador em 6 grupos, cada um composto por 30 animais. Grupo SPE-SS: também chamado de grupo sham. Os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de solução salina 0.9% (SS). Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-SS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de SS. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores direito e esquerdo. Grupo SPE-5FU: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 60 mg/kg e 40 mg/kg de 5-Fluorouracil (5-FU) respectivamente. Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-5FU: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 60 mg/kg e 40 mg/kg de 5-FU respectivamente. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores direito e esquerdo. Grupo SPE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de Cisplatina (CIS) respectivamente. Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de CIS respectivamente. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores esquerdo e direito. Para indução da PE será adaptado um fio de algodão número 24 ao redor dos primeiros molares inferiores. Decorrido os períodos de 07, 15 e 30 dias após a primeira injeção intraperitoneal (SS ou quimioterápicos) os animais serão submetidos à eutanásia pela administração de dose letal de thiopental (150mg/kg). Para as análises hematológia e bioquímicas será realizada coleta sanguínea por punção cardíaca nos animais nos seguintes momentos: previamente a aplicação dos quimioterápicos ou SS e nos períodos de eutanásia (7, 15 e 30 dias). O sangue coletado será dividido em dois microtubos, sendo um destinado ao exame hematológico e outro destinado às análises bioquímicas de AST, ALT, creatinina e uréia. As mandíbulas coletadas serão divididas em duas partes e processadas de acordo com as análises propostas. Para as análises de tomografia microcomputadorizada (Micro-CT) e fotometria serão avaliados a perda do volume ósseo alveolar. As hemimandíbulas contralaterais serão utilizadas para análises histomorfométrica onde será avaliado a porcentagem de osso e características histológicas na região de furca e análises imunoistoquímicas dos biomarcadores na região de furca (RANKL, OPG, TRAP, BAX, PCNA e HIF1±). Os dados quantitativos obtidos serão submetidos à análise estatística (p<0,05) em programa computacional especializado (Bioestat 5.0). (AU)

Efeito de desintegrinas encapsuladas em nanopartículas de quitosana sobre células de glioma maligno

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Palmira Daflon Gremião
Local de pesquisa: University of Southern California (USC) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:13/26805-5
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2015
Assunto(s):NanopartículasGlioblastomaIntegrinasQuitosanaNanotecnologia
Resumo
Glioblastoma multiforme (GBM), o glioma mais maligno e invasivo, e é responsável por 15% de todos os tumores cerebrais. O tratamento atual para GBM envolve cirurgia, radioterapia e quimioterapia com temozolomida. Além disso, os tumores recorrentes são resistente à quimioterapia. Portanto, há uma necessidade crítica de novas e eficazes terapias para GBM. Recentemente, investigações demonstraram que as desintegrinas se ligam especificamente a certas integrinas na superfície das células de glioma e, assim, inibe a sua interação com a matriz extracelular (MEC), resultando no bloqueio da motilidade celular e capacidade invasiva. A terapia-alvo com a desintegrina é uma estratégia promissora para bloquear a via de sinalização das integrinas. Apesar de o efeito benéfico das desintegrinas, a liberação de proteínas para o cérebro continua sendo um grande problema, principalmente devido à dificuldade em penetrar através da barreira hematoencefálica. Para superar esses problemas, iremos desenvolver um sistema de liberação de fármacos que promova a passagem da desintegrina para o cérebro, bloqueando assim as vias de sinalização da integrina, resultando em um bloqueio de motilidade celular e invasão do glioblastoma. Durante a fase de investigação na Universidade do Sul da Califórnia, Los Angeles, sob a supervisão do Professor Dr. Florence Hofman, as nanopartículas de quitosana encapsuladas com desintegrina serão avaliados in vitro utilizando diferentes linhagens celulares de GBM , e in vivo no modelo de xenotransplante intracraniano de glioblastoma. (AU)

Efeito do tratamento in vitro do ácido eicosapentaenóico e do oxipurinol no crescimento de células musculares (C2C12) e células tumorais MAC16

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Local de pesquisa: Deakin University, Geelong (Austrália)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/12340-3
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2015
Assunto(s):Estresse oxidativoÁcido eicosapentaenoico
Resumo
Caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de peso, devido a perda de massa muscular, acompanhada ou não de perda de tecido adiposo. Essa síndrome ocorre em várias doenças como, câncer, AIDS, insuficiência cardíaca e doenças pulmonares. A perda de peso involuntária acontece na maioria dos pacientes com câncer, incluindo a perda de musculatura esquelética. Câncer associado com perda de musculatura esquelética (câncer caquexia) é muito comum, com aproximadamente 20% das mortes relacionadas ao câncer atribuídas a síndrome do câncer caquexia. Essa síndrome é uma complicação muito séria, pois a perda de peso durante o tratamento contra o câncer é associada com aumento dos efeitos adversos da quimioterapia, menores ciclos completos de quimioterapia e diminuição nas taxas de sobrevivência. Os danos oxidativos e altos níveis de espécies reativas de oxigênio ocorre em vários tipos de câncer. Nos pacientes com câncer caquexia são encontradas baixas atividades de enzimas antioxidantes como a da Superóxido dismutase, catalase e da glutationa peroxidase. Por outro lado, altos níveis de xantina oxidase é encontrado causando o estresse oxidativo. O Oxipurinol é um inibidor não competitivo da XO, animais caqueticos tratados com oxipurinol mostraram ter menor perda tecidual e apresentaram melhora na função cardíaca. O Ácido eicosapentaenoico (EPA)é um ácido graxo ómega-3, encontrado em óleo de peixe e em algumas algas. Ele é considerado um agente antioxidante, e estudos com animais caqueticos tratados com EPA mostraram aumento da atividade da SOD, desenvolvimento mais lento de alguns tipos de câncer e aumentaram ganho de peso. Em pacientes com cancer a suplementação com EPA melhora a qualidade de vida. Apesar de as investigações anteriores com tratamento com EPA e oxipurinol em animais e humanos terem mostrado resultados positivos, os mecanismos responsáveis por esses achados anteriores necessitam de investigações futuras. O objetivo desse projeto é realizar experimento in vitro com condições controladas para avaliar o efeito do tratamento com EPA e oxipurinol no crescimento das células tumorais, indutoras de caquexia, MAC16 e das células musculares C2C12. (AU)

Mecanismos de cardiotoxicidade da doxorrubicina em ratos wistar e potencial cardioprotetor da Alda-1

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daisy Maria Favero Salvadori
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/09740-0
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2017
Assunto(s):DoxorrubicinaExpressão gênicaMorte celular
Resumo
A cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (DOX), antraciclina isolada da actinobacteria Streptomyces peucetius, corresponde a um dos eventos patofisiológicos mais importantes que limitam o efeito antitumoral desse composto. Sabe-se, que os aldeídos, um dos produtos da ação dos radicais reativos gerados pela DOX, atuam sobre membranas, especialmente as mitocondriais, alterando o estado redox e formando aductos com proteínas, os quais podem inibir suas atividades. Por outro lado, as aldeídos desidrogenases (ALDH2) são enzimas que atuam reduzindo esses efeitos deletérios por meio da catalização de reações para a remoção dos aldeídos tóxicos da célula. Alternativa para minimizar os efeitos adversos de quimioterápicos é a identificação de compostos que protejam as células, ou reduzam os efeitos tóxicos dos antineoplásicos. Nesse sentido, a Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-diclorobenzamida), pertencente ao grupo das chaperonas e agonista da enzima ALDH2, vem sendo testada na tentativa de reduzir a atividade cardiotóxica da DOX. Diante do exposto, este estudo propõe investigar, em ratos Wistar, possíveis mecanismos de cardiotoxicidade induzida pela DOX e o potencial cardioprotetor da ALDA-1. Para isso, serão avaliados: a expressão de genes relacionados a vias de ² oxidação de ácidos graxos poliinsaturados (PCR-array) e dos genes PPI e C1QBP relacionados a vias de toxicidade celular ligadas a canais de cálcio; as vias de morte celular induzidas pela DOX (apoptose e necrose) e a expressão dos genes BAX e BCL2; a atividade do gene ALDH2 e da respectiva enzima; os microRNAs relacionados à regulação do gene ALDH2 e dos associados às vias de morte, in silico e por qRT-PCR e danos no DNA mitocondrial. Espera-se que o conjunto de dados possa contribuir para a elucidação do potencial cardiotóxico da DOX e, consequentemente, para que possam ser estabelecidas estratégias eficazes para a redução dos efeitos secundários da DOX sobre o coração. (AU)

Estudo dos mecanismos bioquímicos e moleculares da caquexia: avaliação dos efeitos do fator Walker (FW) e da leucina em cultura celular de miotúbulos (células C2C12)

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/16115-1
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):LeucinaMetabolismo proteicoCaquexiaSinalização celularCarcinoma 256 de Walker
Resumo
Pacientes com câncer perdem peso involuntariamente, e freqüentemente apresentam o estado de câncer-caquexia. A taxa de sobrevivência e a resposta à quimioterapia são menores nestes pacientes, evidenciando a relação da perda de peso com o prognostico da doença. Nos pacientes com câncer-caquexia, há intensa mobilização de substratos dos tecidos da carcaça do hospedeiro ocorrendo, preferencialmente, depleção de proteína muscular em função da redução da síntese e/ou aumento da degradação protéica. Alem das vias lisossomal e dependente de cálcio para o catabolismo protéico, o principal sistema de perda de peso induzida pelo câncer é a via ubiquitina-proteossomo. Esta via proteolítica é considerada a principal via de degradação de proteínas especificas, como as contrateis do músculo esquelético, na vigência do câncer. O aumento na expressão da via ubiquitina-proteossomo, no câncer-caquexia, pode ser atribuído ao fator indutor de proteólise (PIF), produzido pelo tumor. Dessa forma, temos por principal interesse elucidar o mecanismo molecular de sinalização, em particular no músculo esquelético, que ocorre durante o processo de câncer-caquexia. A relação entre desarranjo do tecido hospedeiro e crescimento de tumor será avaliada associando-se aos efeitos da suplementação de leucina, uma vez que este aminoácido é utilizado, dentre outros processos, como fonte energética e síntese pelo músculo esquelético, alem da sinalização celular. A leucina é capaz de atenuar a degradação protéica no músculo esquelético pela prevenção do aumento da expressão da via ubiquitina-proteossomo como, também, estimulando o processo de síntese protéica, que muitas vezes está inibido no processo câncer-caquexia. Recentemente, em nosso Laboratório de Nutrição e Câncer do Departamento de Biologia Estrutural e Funcional, IB, Unicamp, foi isolada e purificada proteína, com peso molecular aproximado de 24kDa, a partir do liquido ascítico de ratos portadores do carcinossarcoma de Walker 256, sendo então nomeada Fator Walker (FW). O FW apresenta efeitos deletérios in vitro semelhantes à atuação do fator de indução de proteólise (PIF), porem em menor potencia, incentivando seu estudo em modelos experimentais in vitro para melhor compreensão de seus efeitos em diferentes tipos celulares. Desse modo este trabalho tem como objetivo principal avaliar os mecanismos moleculares e bioquímicos envolvidos no processo de síntese e degradação protéica exercida pelos efeitos do Fator Walker (FW) modulados pelo aminoácido de cadeia ramificada, leucina, sobre células de músculo esquelético (linhagem C2C12); além disso, também pretendemos focar nos processos de inibição da miogênese e apoptose exercidos pelo FW e modulados pela leucina. Assim, a sinalização para síntese protéica nas diferentes condições de suplementação com leucina e exposição ao FW será analisada através de componentes presentes das vias upstream e downstream do complexo mTOR, e também das vias de degradação, bem como fatores regulatórios e quantificação gênica com o intuito de obter uma visão global sobre a ação da leucina nessa situação especifica de espoliação pelo fator Walker. Portanto a importância deste projeto é colaborar para o maior entendimento do estudo in vitro da sinalização celular para síntese e degradação de proteína possibilitando fazermos analogia ao processo de espoliação imposto pelo crescimento neoplásico principalmente ao tecido muscular do animal hospedeiro de câncer submetido à dieta rica em leucina. (AU)

Avaliação da eventual atividade antineoplásica da tributirina associada ou não ao sorafenibe em ratos Fischer 344 e nude rowett

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fernando Salvador Moreno
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/20477-6
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):Quimioprevenção
Resumo
Dentre os cânceres, o hepatocarcinoma celular (HCC) é o quinto mais frequente e a terceira maior causa de mortalidade no mundo, visto que apresenta alta taxa de recidiva. Sendo assim, além do tratamento da neoplasia primária, torna-se importante a associação de estratégias quimiopreventivas para minimizar a reincidência do mesmo.A tributirina (TB) demonstrou atividade quimiopreventiva quando administrada durante as fases de iniciação e promoção ou somente promoção da hepatocarcinogênese experimental. Houve redução da incidência e do tamanho das lesões pré-neoplásicas, bem como, indução de apoptose e hiperacetilação de histonas. O Sorafenibe é um quimioterápico eficaz no tratamento de vários tipos de neoplasias, dentre as quais o HCC. No entanto, observaram-se casos de resistência ao tratamento. Assim, pretende-se avaliar a eventual ação antineoplásica da TB associada (ou não) ao Sorafenibe na etapa de progressão da hepatocarcinogênese. Espera-se que a associação potencialize o efeito do fármaco quimioterápico. (AU)

Síntese e estudo da atividade hemolítica de análogos benzil alquil éter da erufosina

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlota de Oliveira Rangel Yagui
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:14/07811-7
Vigência: 01 de julho de 2014 - 31 de março de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):FármacosQuimioterápicos
Resumo
O câncer corresponde a um grupo de doenças caracterizadas por alterações genéticas que levam ao crescimento excessivo e descontrolado de células, resultando na formação de uma massa tumoral. O tratamento quimioterápico convencional causa citotoxicidade, prejudicando células sadias e comprometendo outros órgãos que não o afetado pela doença. Alquilfosfolopídeos (APL), por sua vez, podem ser considerados uma classe promissora de antitumorais. Embora seu mecanismo de ação ainda não esteja totalmente elucidado, sugere-se que os APL possam agir na membrana celular e na inibição de proteínas quinases. O protótipo da classe das alquilfosfocolina (APC), uma subclasse de APL, corresponde à miltefosina, fármaco aprovado clinicamente para o uso tópico de metástases cutâneas de câncer de mama. No entanto, este fármaco apresenta toxicidade gastrointestinal e ação hemolítica. Mais recentemente o análogo erucilfosfocolina foi sintetizado e representou um avanço, pois este fármaco pode ser aplicado via intravenosa. Seu análogo erufosina, que apresenta uma porção homocolina em substituição à porção fosfocolina, apresenta taxa hemolítica ainda menor e indica ser uma estrutura promissora. Neste projeto pretende-se sintetizar análogos benzil alquil éter da erufosina, bem como verificar sua atividade hemolítica. Os análogos serão obtidos por meio da síntese de intermediários omega-hidroxibenzilalquiléteres, os quais serão então empregados em uma nova rota de quatro etapas. Os omega-hidroxibenzilalquiléteres sintetizados reagirão com oxicloreto de fósforo e, subsequentemente, com N-metilpropanolamina. Por fim, será realizada a N-metilação com iodeto de metila, para que se obtenham então os análogos planejados. Com as moléculas obtidas, serão realizados ensaios para determinação da atividade hemolítica. Com base nos resultados obtidos neste projeto, a atividade antiproliferativa dos compostos sintetizados também poderá ser investigada futuramente. (AU)

Avaliação dos potenciais preventivo e terapêutico da goniotalamina em modelos de câncer de cólon associado a colite e câncer de cólon esporádico

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ronaldo Aloise Pilli
Local de pesquisa: Fox Chase Cancer Center (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/05189-7
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Transformação celular neoplásicaInflamaçãoColiteNeoplasias
Resumo
A relação câncer-inflamação é bem documentada, sendo que o desenvolvimento de 15 a 20% dos casos de câncer é precedido por inflamações crônicas. Entretanto, a maioria dos tumores sólidos apresentam uma habilidade paradoxal em recrutar células inflamatórias e regular positivamente mediadores inflamatórios, tais como citocinas, os quais auxiliam na progressão tumoral. Esse processo é definido como "tumor elicit inflammation (TEI)", e sugere-se que no câncer coloretal (CCR), TEI é induzida precocemente no processo de tumorigênese, particularmente pela indução de oncogenes decorrente do deterioramento da barreira epitelial e translocação de produtos microbianos para o tumor. O CCR é a segunda causa de morte por câncer nos Estados Unidos, apesar dos importantes avanços na detecção, cirurgia e quimioterapia. Drogas anti-inflamatórias aumentam a sobrevida nos casos de CCR, demonstrando a importância da inflamação para a progressão tumoral. Além da aspirina, nenhuma outra droga anti-inflamatória progrediu para estudos clínicos de prevenção ou terapia. Nesse sentido, essa proposta, a qual é parte do projeto de pós-doutorado "Mecanismo de ação da goniotalamina e derivados: uso de sondas fluorescentes e receptores de folato" visa estudar a goniotalamina (GTN), uma estiril-lactona com atividade anti-inflamatória e anticâncer em modelos de câncer de cólon associado a colite e câncer de cólon espontâneo. Estudos anteriores conduzidos pela proponente durante seu doutorado e pós-doutorado mostram que a GTN apresenta atividade antiproliferativa em células tumorais humanas, apresentando também atividades antitumoral e anti-inflamatória in vivo, sem sinais de toxicidade. Dessa forma, os dados anteriores justificam a investigação dos efeitos da goniotalamina e seu mecanismo de ação sobre processos inflamatórios que progridem a câncer e processos inflamatórios deflagrados pelo tumor, em modelos de carcinogênese induzida e espontânea. (AU)

Identificação de marcadores moleculares de resposta ao tratamento neoadjuvante em pacientes com adenocarcinoma de reto

Beneficiário:
Instituição: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Regina Rogatto
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:14/06323-9
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2017
Assunto(s):Terapia neoadjuvanteMetilaçãoOncologia
Resumo
Tumores de cólon e de reto diferem não só quanto à localização, mas também quanto ao tipo e a frequência de alterações genômicas e epigenômicas, assim como genes e vias moleculares envolvidos no seu desenvolvimento. Para pacientes com tumores em estágio inicial, nos dois tipos de câncer, é recomendada a exérese tumoral por cirurgia, podendo ser indicada quimioterapia pós-cirúrgica. Entretanto, em estágios mais avançados a conduta de tratamento dessas neoplasias diverge, sendo a radioterapia ou radioquimioterapia neoadjuvante recomendada apenas para pacientes com tumores de reto em estágio II ou III. A resposta clínica ao tratamento é avaliada pela presença de tumor residual. Porém, apenas 25% a 50% dos pacientes que apresentam resposta clínica completa também apresentarão resposta patológica completa, sendo essa detectada apenas por cirurgia. Estudos moleculares tem sido realizados em carcinomas de reto para a busca de marcadores com o intuito de identificar pacientes respondedores ao tratamento neoadjuvante. Até o presente momento, o antígeno carcinoembriônico (CEA) é o único marcador utilizado na prática clínica como fator prognóstico de acompanhamento pós-cirúrgico nesses pacientes. Este projeto tem como objetivo avaliar os padrões de metilação e de alterações genômicas, assim como a expressão de transcritos em biópsias de pacientes diagnosticados com adenocarcinoma de reto submetidos à terapia neoadjuvante. Todas as biópsias foram coletadas previamente ao tratamento quimio- e ou radioterápico. A análise integrada dos dados genômicos, transcriptômicos e de metilação tem potencial para evidenciar drivers candidatos a marcadores de resposta à terapia e para revelar alvos terapêuticos mais eficazes para o tratamento de pacientes com câncer de reto. (AU)

Níveis de parasitemia em pacientes com Doença de Chagas submetidos a transplantes de órgãos, em uso de medicamentos imunossupressores e co-infecção com o vírus da imunodeficiência humana

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Aparecida Shikanai Yasuda
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/03966-6
Vigência: 01 de julho de 2014 - 31 de dezembro de 2014
Assunto(s):Doença de chagasReação em cadeia por polimerase (pcr)Reação em cadeia da polimerase em tempo real
Resumo
ResumoA doença de Chagas é atualmente uma infecção ativa em áreas urbanas de países endêmicos e não endêmicos. A migração de pessoas infectadas provenientes de áreas endêmicas para as grandes cidades gerou novas fontes de infecção, transmitidas por via congênita bem como através de sangue e derivados. Paralelamente, a reativação da tripanossomíase crônica foi registrada em pacientes com a forma crônicas da doença associada a comorbidades como Infecção HIV/aids (síndrome da imunodeficiência adquirida) ou imunossupressão por transplantes de órgãos ou quimioterapia para neoplasia e doenças auto-imunes. Considerando a alta morbi- mortalidade da reativação da doença de Chagas em pacientes imunodeprimidos, esse trabalho tem como objetivo analisar os níveis de parasitemia em pacientes imunodeprimidos (co-infecção HIV/Trypanosoma cruzi (T.cruzi), transplantes de órgãos e outras formas de imunossupressão), em comparação com pacientes não imunocomprometidos (doença de Chagas crônica). Os pacientes serão selecionados a partir da Divisão de Clínicas de Doenças Infecciosas e Parasitárias, Enfermarias de Transplante e outras unidades do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP. Cerca de 120 pacientes serão incluídos, com base em pelo menos dois testes sorológicos positivos (ELISA , IFI ou testes de hemaglutinação indireta) para antígenos epimastigotas de T.cruzi. Pacientes com reativação ou doença aguda apresença exame microscópico direto positivo no sangue periférico ou creme leucocitário ou liquor ou outras amostras biológicas e/ou presença do parasito em amostra de biópsia poderão ser incluídos no grupo de pacientes com ou sem imunossupressão. Uma amostra de 10 ml de sangue total será coletada em 10 mL de Guanidina -HCl -EDTA pH 8,0. A extração de DNA será realizada por QIAmp DNA sistema Mini (Qiagen) e por PCR qualitativa, com iniciadores que amplificam kDNA, e PCR quantitativa, com iniciadores do DNA nuclear TCZ3/TCZ4, com o sistema Syber Green Advantage qPCR Premix. Constitui um desafio pesquisar a magnitude da parasitemia em doentes submetidos a transplantes de órgãos ou drogas imunossupressoras para o tratamento de doenças auto-imunes. Também será possível comparar esses resultados com os níveis de parasitemia observados em pacientes com co-infecção HIV/T. cruzi, cujo risco de reativação foi parcialmente estabelecido em estudos prospectivos na prática clínica. Portanto, com base na parasitemia detectada por PCR em tempo real, espera-se também estimar se outros pacientes imunossuprimidos não HIV estão sob risco de reativação. (AU)

Expressão de marcadores apoptóticos em linhagens de melanoma resistentes ao vemurafenibe frente ao composto análogo da curcumina DM-1

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/09788-2
Vigência: 01 de julho de 2014 - 30 de junho de 2015
Assunto(s):Melanoma
Resumo
Tendo em vista os cânceres de pele existentes, o melanoma é o tipo menos frequente (4%) na população, entretanto é o que mais causa mortalidade, por ser potencialmente invasivo e metastático. É uma doença complexa pois possui uma enorme variedade de origens genéticas (mutações). Desse modo, compreender os diversos mecanismos moleculares da patologia torna-se crucial para o aprimoramento das intervenções terapêuticas. Os pontos vinculados às transformações genéticas são vários, entretanto o mais recorrente (90%) é a alteração do aminoácido da posição 600 do BRAF (troca de uma valina por um ácido glutâmico), gerando a proteína BRAF mutada (BRAFV600E). A mutação V600E na proteína BRAF, que é um elemento da via de MAPK, atua na ativação constitutiva desta via. Portanto, a compreensão dos componentes desta via e a elucidação dos novos mecanismos, são importantes para desenvolvimento de novos agentes antitumorais. O agente Vemurafenibe (PLX4032) é um fármaco aprovado pela FDA em 2011, com o potencial de inibir o domínio quinase da mutação BRAFV600E, tornando inviável o prosseguimento da via MAPK, assim comprometendo o desenvolvimento e progressão da doença. Apesar dos bons resultados obtidos em pacientes com esse agente, a resistência associada a ele costuma ocorrer após 3 a 6 meses de tratamento, propiciando a ativação de outras vias de sinalização à jusante, como as vias MAPK-dependente (mutações secundárias em NRAS e MEK), bem como MAPK-independente (ativação da via PI3K-AKT-mTOR), entre outros. Buscas por novas terapias tem sido o foco de pesquisas contra o quadro da quimiorresistência. Entre elas, combinação de tratamento, como Dabrafenibe (inibidor de BRAFV600E) e Trametinibe (inibidor de MEK) juntos, tem mostrado resultados muito mais proeminentes se comparados com ensaios isolados, provando a eficácia terapêutica de protocolos com terapias combinatórias. Além disso, a procura por agentes antitumorais que se restringem aos tecidos tumorais sem efeitos adversos é outro vértice da pesquisa que tem chamado atenção. O composto DM-1 (sodium 4-[5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo- penta-1,4-dienyl]-2-methoxy-phenolate), um análogo da curcumina, possui essas características biológicas, salientando-se o fato de que em baixas concentrações, sua atividade antitumoral é potencialmente efetiva. O composto DM-1 atua como agente antitumoral, antiproliferativo e pró-apoptótico, tanto em monoterapia, quanto em terapia combinatória com outros quimioterápicos, aumentando a eficácia do tratamento e reduzindo os efeitos colaterais. Desta forma, a associação de diversos agentes antitumorais mostra-se como alternativa para superação da quimiorresistência do melanoma. (AU)

Extração de espilantol no contexto da química verde e sua aplicação no tratamento da mucosite oral

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba, SP, Brasil
Pesquisador responsável:João Ernesto de Carvalho
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/06461-2
Vigência: 01 de julho de 2014 - 31 de maio de 2017
Resumo
A extração de compostos de drogas vegetais, geralmente é associada a utilização de solventes orgânicos. Como consequência há a geração de resíduos industriais ocasionando um impacto ambiental e custo operacional elevado. Por essa razão, a utilização de processos que eliminam o uso de solventes orgânicos, como a extração supercrítica empregando-se dióxido de carbono, é de grande interesse. Além disso, a eficácia, segurança e qualidade no isolamento de compostos bioativos pela técnica de extração supercrítica já foi comprovada experimentalmente. O espilantol, uma alquilamida encontrada em drogas vegetais, dentre elas, a Spilanthes acmella L. Murray, possui diversas propriedades farmacológicas, como atividade anti-inflamatória, anestésica e antioxidante. Essas propriedades podem ser de grande interesse no tratamento da mucosite oral, um efeito colateral típico, decorrente do tratamento de pacientes com câncer submetidos a radio e quimioterapia. O objetivo desse trabalho é isolar este composto por meio da extração supercrítica e avaliar sua atividade anti-inflamatória por meio de modelos experimentais além de sua incorporação em formulação oral como componente na terapêutica da mucosite. Com isto, serão estudados os possíveis mecanismos envolvidos na atividade anti-inflamatória por meio de experimentos in vitro e também a atividade anti-inflamatória e antinociceptiva in vivo nos modelos de edema de pata induzido por carragenina e de mucosite gastrointestinal, com consequente análise histopatológica e in vitro de mediadores envolvidos no processo inflamatório. (AU)

Metformina: estudo dos mecanismos moleculares associados às atividades antiproliferativa, citotóxica, antimetastática e reversora do fenótipo MDR em células tumorais

Beneficiário:
Instituição: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Carolina Santos de Souza Galvão
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/02301-0
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):AntineoplásicosMetforminaMetástaseProteínas associadas à resistência a múltiplos medicamentosTransdução de sinal celularMorte celular
Resumo
Embora grandes avanços tenham ocorrido no entendimento da biologia molecular e funcional do câncer, o tratamento da doença ainda se apresenta ineficaz na maioria dos casos. Vários são os fatores que contribuem para esse cenário dentre os quais a falta de atuação seletiva dos quimioterápicos e radioterápicos, emergência de células tumorais resistentes simultaneamente a ampla variedade de agentes citotóxicos durante o tratamento e a formação de metástases, esta última responsável por 90% das mortes em decorrência de carcinomas. Curiosamente, trabalhos publicados recentemente têm demonstrado a capacidade da metformina, hipoglicemiante oral utilizado há mais de 30 anos no tratamento da diabetes tipo II, de inibir a proliferação e induzir a morte de células tumorais. De maneira importante, verifica-se que a metformina apresenta ainda várias outras qualidades que demonstram seu potencial uso no tratamento do câncer. Entre estas, destaca-se baixa toxicidade em células não tumorais e capacidade de induzir morte celular programada em células tronco tumorais sugerindo que o tratamento com este hipoglicemiante possa causar menos efeitos colaterais e impedir a recorrência da doença, respectivamente. Adicionalmente, trabalhos realizados por nosso grupo confirmam os dados da literatura demonstrando que a metformina é eficaz na eliminação específica de células tumorais de várias origens, incluindo células de carcinoma hepático e leucemia mielóide crônica, mesmo no caso onde essas células apresentam fenótipo de resistência à múltiplas drogas (MDR). De fato, o tratamento de células MDR com metformina mostrou reduzir significativamente a expressão da glicoproteína P, a qual está associada ao bombeamento de agentes citotóxicos para o exterior celular. Nossos resultados demonstram também que a metformina é capaz de reduzir a atividade de metaloproteinases, proteínas cuja atividade é essencial durante o processo metastático. Por fim, foi verificado por nosso grupo que esses efeitos são ainda mais pronunciados em ambientes com reduzida disponibilidade de glicose sugerindo o desenvolvimento de tratamentos antitumorais associando a metformina e inibidores da captação de glicose e metabolismo glicolítico. O presente projeto visa estudar os mecanismos moleculares associados a ação antiproliferativa, citotóxica e reversora do fenótipo MDR da metformina na linhagem celular de leucemia mieloide crônica K562 e sua versão de fenótipo MDR, Lucena. Adicionalmente, será avaliada a capacidade desse hipoglicemiante em modular o potencial metastático das células tumorais através da análise de seus efeitos sobre as capacidades de adesão, invasão e migração celular. (AU)

Estudo da expressão dos transportadores de monocarboxilatos (MCTs) e de seu valor preditivo no comportamento biológico das neoplasias do córtex adrenal em crianças e adultos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cláudia Nogueira Zerbini
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/26344-8
Vigência: 01 de junho de 2014 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):Proliferação celularNeoplasias do córtex suprarrenalImunohistoquímicaTransportadores de ácidos monocarboxílicos
Resumo
A proliferação celular descontrolada é um fator fundamental na patogênese das neoplasias. No processo proliferativo, as células neoplásicas apresentam preferência pela glicólise anaeróbica, mesmo na presença de oxigênio, fenômeno conhecido como "efeito de Warburg" [1]. O metabolismo anaeróbio estimula a conversão de piruvato em ácido lático o que leva a uma redução do pH intracitoplasmático. Para evitar a apoptose celular induzida pela acidez lática, as células neoplásicas desenvolvem mecanismos de defesa, entre os quais se destaca o aumento do transporte do ácido lático para fora da célula. Não por acaso que muitas neoplasias acabam por ter aumentos significativos da expressão dos monocarboxilatos (MCTs. Os transportadores de MCTs estão entre os principais reguladores envolvidos na homeostasia do pH das células neoplásicas. Interessante, observa-se um aumento gradativo da expressão dos MCTs de lesões intra-epiteliais às invasoras. A família dos MCTs possui 14 membros, sendo as isoformas 1, 2, 3 e 4 responsáveis pelo transporte extracelular do ácido lático através da membrana citoplasmática. Recentemente, foi demonstrada a necessidade de duas chaperonas (CD147 e CD44) para que, especialmente as isoformas MCT1 e MCT4 exerçam sua função de transporte de forma eficaz. Nos últimos anos, vários estudos demonstraram hiperexpressão destas chaperonas em diversas neoplasias humanas, conferindo-lhes maior capacidade de crescimento, migração, invasão e angiogênese. Há evidências de que o aumento dos níveis de glicólise e a adaptação à acidose sejam eventos fundamentais na transição das neoplasias in situ para neoplasias invasivas. A imunoexpressão da glicoproteína CD147 apresenta reconhecida relevância biológica como fator prognóstico em diversas neoplasias, provavelmente associada à resistência quimioterápica. Estudos realizados com carcinomas uroteliais, tumores gástricos e intestinais carcinomas da cérvix uterina, mesoteliomas e tumores estromais gastro-intestinais (GISTs)mostraram associação prognóstica significativa com a imunoexpressão de CD147. As neoplasias do córtex da glândula supra-renal têm sido um grande desafio por apresentar um comportamento biológico imprevisível com a utilização dos recursos clássicos da comumente utilizados para a classificação histopatológica das lesões neoplásicas particularmente no grupo etário pediátrico, tornando imperativa a procura de informações alternativas que possa determinar com maior acurácia a possível evolução dos pacientes portadores dessa doença, e consequentemente estabelecer uma estratégia terapêutica correta. Estudos da influência do metabolismo dos ácidos nos complexos tumores do córtex adrenais ainda não foi estudo, até onde sabemos. Dada a grande importância dessas neoplasias particularmente em nosso meio, e o potencial uso dos moderadores moleculares das vias glicolíticas como ferramentas prognósticas e alvos terapêuticos, decidimos investigar o papel dos MCTs e de moléculas associadas em neoplasias do córtex adrenal de crianças e adultos, de comportamentos biológicos sabidamente distintos. (AU)
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