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Influência do ciclo circadiano na resistência a cisplatina em células de câncer

Processo:16/23100-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Gijsbertus Theodorus Johannes Van Der Horst
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Erasmus University Rotterdam (EUR) (Holanda)
Assunto(s):Reparação de DNACisplatinoNeoplasias
Resumo
Atualmente, câncer é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, com aproximadamente 14 milhões de novos casos e 8,2 milhões de mortes relacionadas ao câncer em 2012. Esse alto índice de mortalidade é muito afetado pela escassez de tratamentos que proporcionam uma cura definitiva ou mesmo uma vida mais longa. Um dos tratamentos mais utilizados é a quimioterapia com cisplatina, com base na citotoxicidade causada por danos no DNA. No entanto, a resistência aos fármacos é muito comum, devido a alterações nos genes que protegem as células. Entre essas alterações, temos o conhecido regulador mestre da resposta antioxidante, NRF2, como principal causa de resistência em alguns casos. Curiosamente, demonstrou-se que este gene esta sob controle do relógio circadiano, um mecanismo de sincronia interno, orquestrando variações no comportamento, fisiologia e metabolismo de acordo com as mudanças diárias em nosso ambiente, tais como ciclos de temperatura e luz/escuridão. Assim, este projeto tem como objetivo desenvolver linhagens celulares de câncer que podem ser sincronizadas e seguidas em seu ritmo circadiano. Esperamos que estas células ajudem a compreender o papel da variação de NRF2 na sensibilidade das células tumorais à cisplatina durante as diferentes fases do ciclo circadiano. Este projeto pode contribuir para o desenvolvimento de protocolos levando em consideração o relógio circadiano na terapia do câncer. (AU)

Síntese de derivados 2-desóxi glicosídicos de antraciclinas

Processo:16/21194-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 20 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Maria Carmen Galan
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Bristol (Inglaterra)
Resumo
Doxorrubicina é uma antraciclina classificada entre os quimioterápicos mais eficazes contra o câncer. É constituída por 3-amino-2,3,6-desoxi-L-fucose (daunosamina) ligada a um sistema quinona-hidroquinona, e atua por intercalação ao DNA, geração de estresse oxidativo e envenamento de topoisomerase II. À parte do seu valor terapêutico, multirresistência e cardiotoxicidade grave são importantes limitações consequentes do tratamento com doxorrubicina. Para superar estas desvantagens, análogos de nova geração foram sintetizados, tendo a porção carboidrato como alvo das variações estruturais mais bem sucedidas em termos de eficácia e toxicidade. Com base em glicodiversificação química, este projeto explorará 2-desóxi e 3-amino-2,3-didesóxi glicosídeos, que são prevalentes em muitos outros produtos naturais bioativos, para serem combinados com a aglicona de doxorubicina. São propostos quatro novos glicosídeos, que serão preparados por uma abordagem semi-sintética. Doxorubicinona protegida será o aceptor para glicosilações catalisadas alfa-seletivas, com glucais e galactais convenientemente manipulados como doadores glicosídicos. Os análogos preparados serão testados para atividade anticâncer em um painel de linhagens celulares cancerígenas (células HeLa de câncer cervical, células MCF-7 e MDA-MB31 de câncer de mama e células E12 de câncer de cólon) e em um modelo de células sadias (fibroblastos humanos de pulmão WI-38). (AU)

Targeted therapies for the treatment of non-small-cell lung cancer: monoclonal antibodies and biological inhibitors

Processo:16/22799-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Patricia Ucelli Simioni
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia
Resumo
Os tratamentos habituais para pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC), como o adenocarcinoma pulmonar avançado, são inespecíficos e agressivos, e incluem ressecção pulmonar, radioterapia e quimioterapia. Recentemente, o tratamento com anticorpos monoclonais e inibidores biológicos emergiu como uma alternativa eficaz, gerando resultados eficazes com poucos efeitos colaterais. Nos últimos anos, vários ensaios clínicos com anticorpos monoclonais apresentaram benefícios potenciais para NSCLC, e 4 deles já estão aprovados para o tratamento de NSCLC, tais como cetuximab, bevacizumab, nivolumab e pembrolizumab. Além disso, os inibidores biológicos são opções atraentes para aplicações biológicas. Entre os inibidores aprovados estão crizotinibe, erlotinibe, afatinibe gefitinibe, e os efeitos secundários são geralmente de leves a intensos. No entanto, os tratamentos com moléculas biológicas estão em desenvolvimento, e vários novos anticorpos monoclonais e inibidores biológicos estão em ensaio para tratar o NSCLC. Também sob estudo de ensaio são os seguintes: anticorpos anti-receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR) (nimotuzumab e ficlatuzumab), anticorpo monoclonal de receptor anti-IGF1 (IGF-1R) (figitumumab), anticorpo monoclonal anti-NR-LU10 Nofetumomab) bem como anticorpos que afetam diretamente a molécula citotóxica de antigeno 4 associada a linfócitos T (CTLA-4) (ipilimumab e tremelimumab), o ativador do receptor do ligate do fator nuclear kappa B (RANKL) (denosumab) ou à enzima polimerase (Veliparib e olaparib). Entre os novos inibidores sob investigação estão inibidores da poli-ADP ribose polimerase (PARP) (veliparib e olaparib) e inibidor da fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K) (buparlisib). No entanto, o sucesso das imunoterapias ainda requer uma extensa pesquisa e ensaios controlados adicionais para avaliar os benefícios a longo prazo e os efeitos colaterais. (AU)

Concentração do bussulfano na saliva e no plasma e sua relação com alterações salivares e mucosite no trato digestivo em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas

Processo:16/03650-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fernanda de Paula Eduardo
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Letícia Mello Bezinelli ; Luciana Corrêa ; Carlos Eduardo dos Santos Ferreira ; Fabio Rodrigues Kerbauy ; Iracema Esteves ; Nelson Hamerschlak

Assunto(s):BussulfanoSalivaHematologia
Resumo
Regimes de condicionamento quimioterápico contendo bussulfano (Bu) têm sido utilizados para o tratamento de distúrbios hematológicos neoplásicos e não neoplásicos, com resultados satisfatórios em termos de sucesso do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). A monitorização individual da dosagem de Bu é necessária para se atingirem níveis terapêuticos ideais e minimizar a toxicidade sistêmica, a qual é feita por intermédio de várias coletas de sangue. Esse procedimento por vezes se torna oneroso e desconfortável para o paciente. A saliva tem sido analisada como um possível fluido alternativo para essa monitorização. O primeiro objetivo deste projeto é verificar a viabilidade de se utilizar a análise da concentração salivar de Bu durante os ajustes individuais dessa droga no período que antecede o TCTH. Outra questão abordada neste projeto é sobre os efeitos que o Bu salivar exerce sobre a mucosa da cavidade oral, principalmente quanto a ocorrência de mucosite e xerostomia. Assim, o segundo objetivo deste projeto é verificar se há associação entre alterações salivares, alterações citológicas na mucosa oral, graus de mucosite e as concentrações de Bu medidas na saliva. Serão determinadas as concentrações de Bu na saliva e no sangue, bem como será feita a dosagem salivar de proteínas totais, albumina, amilase, enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, catalase e glutationa redutase) e citocinas pró-inflamatórias IL-1², IL-6 e TNF-±. Também será feita análise morfológica e da taxa de apoptose das células da mucosa bucal. Caso seja comprovada a eficácia da análise da concentração salivar de Bu como parâmetro para monitorar a farmacocinética dessa droga, esse método poderá facilitar o ajuste individual da dose de Bu em centros de quimioterapia e de TCTH. Espera-se também que os resultados do presente projeto permitam estabelecer indicadores de toxicidade do Bu, detectáveis por análise da saliva e das células da mucosa bucal. A adoção precoce de ações preventivas para reduzir a frequência e a severidade da mucosite causada pelo Bu pode contribuir para o sucesso do TCTH e para a qualidade de vida dos pacientes. (AU)

Novas abordagens para superar as deficiências do tratamento de leishmaniose: concepção de modelo de leishmaniose visceral in vitro baseado na tecnologia de organs-on-a-chip

Processo:16/17665-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 15 de janeiro de 2017 - 14 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Michael Louis Shuler
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Cornell University (Estados Unidos)
Assunto(s):Leishmaniose visceralDescoberta de drogasDesenvolvimento de fármacos
Resumo
A leishmaniose é causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania responsáveis por um amplo espectro de doenças distribuídas por todo o mundo. Devido à sua alta incidência e mortalidade, a leishmaniose visceral é considerada pela Organização Mundial da Saúde como uma das principais doenças da atualidade. A quimioterapia das leishmanioses depende de um limitado número de fármacos disponíveis, incluindo antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e miltefosina, os quais apresentam importantes limitações como baixa eficácia, administração parenteral obrigatória na maioria dos casos, baixa tolerabilidade, alto custo, além de falhas terapêuticas muitas vezes relacionadas a parasitas resistentes. Desta forma, a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas e estratégias quimioterápicas para o controle da leishmaniose se torna evidente. Os modelos para triagem de fármacos ativos contra Leishmania in vitro e in vivo são limitados em número e alcance, sendo muitas vezes caros e laboriosos, sem mencionar a presente preocupação ética sobre o bem-estar animal. Além disso, os modelos experimentais atuais são baseados principalmente em modelos animais, que podem mostrar-se inadequados quando se tenta transferir os achados para humanos. Consequentemente, novas tecnologias para predizer a eficácia e toxicidade de candidatos a fármacos em humanos durante estágios pré-clínicos são necessárias. O advento da tecnologia de organs-on-a-chip tem possibilitado a geração de réplicas relevantes de modelos de doenças humanas em que a eficácia e metabolismo de fármacos, assim como sua interação com diferentes órgãos, podem ser determinados simultaneamente. Este projeto tem o objetivo de desenvolver um dispositivo tipo organs-on-a-chip capaz de simular infecções humanas por Leishmania chagasi, com a finalidade de se testar a eficácia, toxicidade e metabolismo de candidatos a fármacos leishmanicidas. (AU)

Cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina: caracterização da sinalização mitocondrial retrógrada ativada pelo desequilíbrio proteostático

Processo:16/09611-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Mitocôndrias
Resumo
A doxorrubicina é um dos quimioterápicos mais eficazes no tratamento do câncer. Entretanto, aproximadamente 30% dos pacientes tratados desenvolvem insuficiência cardíaca. Os mecanismos envolvidos no efeito cardiotóxico da doxorrubicina são desconhecidos. Sabe-se que a doxorrubicina acumula nas mitocôndrias cardíacas causando mutação e redução no conteúdo de DNA mitocondrial. Esse cenário diminui a expressão de proteínas mitocondriais codificadas pelo DNA mitocondrial, mas não pelo DNA nuclear, resultando no desequilíbrio proteostático mitocondrial. A manutenção da proteostase mitocondrial é vital para o bom funcionamento da mitocôndria. Recentemente foi descoberto que a proteostase mitocondrial é mantida pela sinalização mitocondrial retrógrada, a qual é uma via de comunicação mitocôndria-núcleo capaz de manter a qualidade mitocondrial frente estímulos estressores. No presente projeto, propomos caracterizar o efeito da doxorrubicina na sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca ativada pelo desequilíbrio proteostático mitocondrial. Hipotetizamos que o estresse mitocondrial agudo causado pela doxorrubicina ativa a sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca na tentativa de compensar a perda da proteostase mitocondrial. Contudo, a aplicação de sucessivas doses de doxorrubicina inibe a sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca, contribuindo então para desenvolvimento da insuficiência cardíaca. Para testar nossa hipótese, trataremos camundongos c57/bl6 com 10 mg/kg de doxorrubicina. Seu efeito agudo será avaliado 2, 12, 24 e 48 horas após a sua administração. Para a avaliação do efeito crônico, os animais receberão 3 doses (10 mg/kg) de doxorrubicina, com intervalo de 48 horas e serão avaliados 11 dias após o início do tratamento. Nestes tempos avaliaremos: curva de sobrevida, função cardíaca, equilíbrio proteostático mitocondrial, acúmulo de proteínas mitocondriais mal enoveladas, bioenergética mitocondrial, liberação de H2O2 mitocondrial e expressão gênica de marcadores da sinalização mitocondrial retrógrada (hspa9, hsp-60 e clpp). Testaremos o efeito hormético da sinalização mitocondrial retrógrada em cultura de cardiomiócitos, nos quais avaliaremos se o silenciamento individual dos genes hspa9, hsp-60 e clpp, exacerbará a redução da contratilidade, do transiente de Ca+2 e da viabilidade dos cardiomiócitos causada pela doxorrubicina. Validaremos nossos achados utilizando C. elegans. Para isso, incubaremos animais expressando a proteína reporter GFP associada à hsp-6 com diferentes doses de doxorrubicina. Avaliaremos a fluorescência de GFP para determinar a ativação da sinalização mitocondrial retrógrada. Além disso, analisaremos o efeito da doxorrubicina na respiração mitocondrial, produção de espécies reativas, equilíbrio proteostático, acúmulo de proteínas mal enoveladas, bombeamento da faringe e longevidade dos animais. Por fim, estudaremos uma possível relação causa-efeito entre a sinalização mitocondrial retrógrada e a toxicidade causada pela doxorrubicina em C. elegans apresentando perda ou ganho de função de proteínas envolvidas nessa via de sinalização, nos quais realizaremos as análises supracitadas. Nossos resultados preliminares mostram que camundongos tratados com doxorrubicina apresentam disfunção cardíaca associada ao comprometimento do metabolismo bioenergético mitocondrial. Ainda, uma única administração de doxorrubicina é capaz de ativar a sinalização mitocondrial retrógrada em C. Elegans. Esses achados validam nossa hipótese e reiteram a viabilidade do presente projeto. Vale ressaltar que não existem terapias capazes de anular ou minimizar os efeitos cardiotóxicos da doxorrubicina. Dessa forma, a descoberta de sinais intracelulares capazes de produzir uma resposta adaptativa (mesmo que transiente) frente a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina é de extrema importância, pois contribuirá para o desenvolvimento de terapias capazes de aumentar a efetividade do tratamento do câncer. (AU)

Genes emergentes na progressão e quimiorresistência do melanoma

Processo:16/16554-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):PeleCultura de célulasMelanoma
Resumo
O melanoma é um câncer altamente invasivo e metastático, com altas taxas de mortalidade e quimiorresistência. A via de MAPK está superexpressa e já há potentes quimioterápicos alvo-específicos, como inibidores de BRAF (vemurafenibe e dabrafenibe). Contudo, a resistência a esses inibidores é observada após cerca de 7 meses de tratamento, principalmente devido ao elevado grau de heterogeneidade intra-tumoral fenotípica, genética e epigenética. Embora, as terapias combinatórias beneficiem os pacientes, e a imunoterapia tenha mostrado resultados altamente promissores, superar a resistência continua um grande desafio. Em estudos de rastreamento in silico do nosso laboratório, utilizando as bases de dados TCGA e o repositório Gene Expression Omnibus (GEO), foram identificados os genes TOP1 e ATP6V0B como sendo diferencialmente expressos em melanoma invasivo, quando comparado com nevus (lesão não maligna). O gene TOP1 está amplificado em melanomas e relacionado com pior prognóstico, envolvido na replicação, tradução, recombinação e reparo do DNA. O gene ATP6V0B está envolvido com transporte lisossomal, inibição da autofagia e impacto na invasão e metástase. Compreender o papel e a regulação de TOP1 e ATP6V0B deve fornecer informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à progressão do melanoma e, finalmente, a resistência à terapia. Neste estudo, iremos caracterizar a ação dos genes TOP1 e ATP6V0B em melanomas humanos e quimiorresistentes ao vemurafenibe. O objetivo é identificar genes alvos para a progressão do melanoma e se estes mecanismos contribuem para aquisição da resistência. Para atingir este objetivo, a expressão de TOP1 e ATP6V0B serão exploradas num amplo painel de melanomas humanos em diferentes fases da progressão e mutações, bem como em linhagens de melanomas resistentes e sensíveis ao vemurafenibe. Vamos empregar tanto cultura em monocamada, como modelos organotípicos que simulam a invasão na pele reconstruída contendo melanoma, e explorar amostras histológicas de pacientes provenientes de uma parceria com o Hospital de Câncer de Barretos. Vamos dissecar as vias moleculares associadas à expressão de TOP1 e ATP6V0B usando ferramentas de manipulação gênica, e avaliar o impacto desses genes na proliferação, migração, invasão, angiogênese e indução de morte celular. Uma vez que os modos de ação sejam caracterizados, modelos xenográficos serão utilizados para aquisição de imagem molecular (18F-FDG) PET/CT, a fim de compreender a influência dos genes no processo metastático. Este estudo, como outros já desenvolvidos no nosso laboratório, podem caracterizar genes que geram subpopulações de células tumorais resistentes e visa identificar alvos farmacologicamente tratáveis, os quais poderão ser utilizados em combinação para melhorar a resposta terapêutica. (AU)

Estudos in vitro de permeabilidade intestinal de nanopartículas poliméricas mucoadesivas contendo metotrexato em modelo de co-cultura tripla de células

Processo:16/20360-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Pesquisador responsável:Maria Palmira Daflon Gremião
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Bruno Filipe Carmelino Cardoso Sarmento
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Local de pesquisa: Universidade do Porto (UP) (Portugal)
Assunto(s):NanopartículasPermeabilidade
Resumo
O câncer colorretal é o terceiro de maior incidência mundial, com mais de 1,4 milhões de diagnósticos no ano de 2015 e cerca de 690 mil mortes, destacando a urgente necessidade de pesquisas por novas alternativas terapêuticas para o tratamento desta patologia. Neste contexto, a nanotecnologia farmacêutica é uma relevante ferramenta tecnológica para o desenvolvimento de novos sistemas para a veiculação de fármacos quimioterápicos. Devido ao seu tamanho reduzido, as nanopartículas são capazes de circular por capilares que irrigam o tecido tumoral, escapar da fagocitose por células do sistema imunológico e permear passivamente as células e tecidos. Além disso, estes sistemas possibilitam a encapsulação de fármacos de baixa estabilidade, protegendo-os contra degradação prematura e/ou permitindo a modulação das taxas de liberação. O MTX é um dos fármacos mais utilizados no tratamento de tumores sólidos, no entanto, por ser altamente citotóxico e não seletivo, promove diversos efeitos colaterais. Aliado a isso, sua eficácia terapêutica é comprometida devido à resistência adquirida pelas células tumorais, principalmente por meio do mecanismo de efluxo de sua forma livre. Neste contexto, o delineamento de sistemas inovadores que permitam a vetorização de quimioterápicos até o tecido alvo e favoreçam ainda, a interação com a biointerface tumoral é uma estratégia racional para maximizar a eficácia terapêutica desses fármacos. Dessa forma, a veiculação do MTX em um sistema nanoestruturado composto por polímeros que possuam propriedades como solubilidade pH dependente, capacidade mucoadesiva e, que ainda possam favorecer a vetorização e internalização celular, é uma abordagem promissora para se alcançar a vetorização do MTX para o cólon, a partir da administração oral.Nesse projeto de mestrado da aluna Fernanda Isadora Boni, nanopartículas de quitosana (QS), ácido hialurônico (AH) e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP) foram exploradas, uma vez que tais polímeros reúnem as propriedades desejáveis de mucoadesividade, potencial de interação com receptores superexpressos na superfície das células tumorais e comportamento pH dependente. As nanopartículas foram obtidas por complexação polieletrolítica, caracterizadas e se encontram em fase de estudo quanto ao perfil de liberação do fármaco. O presente projeto tem por objetivo o estudo in vitro da permeabilidade intestinal das nanopartículas de QS, AH e HPMCP contendo MTX, utilizando modelo celular de co-cultura tripla de células, as quais mimetizam o epitélio intestinal humano com a presença de muco e de células especializadas, a ser realizado no Instituto de Engenharia Biomédica da Universidade do Porto, em Portugal, sob supervisão do Prof. Dr. Bruno Sarmento. Este estudo contribuirá decisivamente para a compreensão da influência do muco na liberação e permeação do MTX veiculado no sistema proposto. (AU)

Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos

Processo:16/22776-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Emmanuel de Almeida Burdmann
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/19286-4 - Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos, AP.TEM
Assunto(s):BiomarcadoresNeoplasiasInsuficiência renal crônicaTaxa de filtração glomerularNefrologia
Resumo
Os pacientes com câncer constituem grupo de risco para o desenvolvimento de injúria renal aguda (IRA). Múltiplos e sucessivos episódios de IRA ao longo do tratamento (cirurgias, quimioterapia, complicações do tratamento) podem resultar no desenvolvimento de doença renal crônica (DRC). A forma mais simples, prática e acessível de avaliar o ritmo de filtração glomerular (RFG) é a utilização de equações baseadas no nível sérico de creatinina. No entanto, essas fórmulas apresentam menor acurácia em idosos e pacientes nos extremos de peso, quando comparadas com método de referência, como a depuração radioisotópica. A determinação acurada do RFG nos pacientes com câncer é de fundamental importância, permitindo o ajuste de dose de quimioterápicos e minimizando as toxicidades renais e sistêmicas potencialmente fatais desses medicamentos. Ademais, a determinação acurada do RFG possibilita a identificação dos pacientes portadores de DRC, permitindo a instituição de medidas de proteção da função renal. Não existem estudos prospectivos avaliando a forma mais adequada de determinar o RFG em pacientes com câncer, nem a prevalência de DRC nesses pacientes. Será realizado estudo de coorte prospectivo, com amostra de 1.250 pacientes, sem tratamento oncológico prévio, que iniciem seguimento no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Antes do início do tratamento oncológico os pacientes realizarão a determinação do RFG pela depuração renal de 51Cr-EDTA, a medida do nível sérico de creatinina e a quantificação da relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina. Os pacientes realizarão segunda dosagem de creatinina sérica e relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina dentro de três a seis meses após a avaliação inicial. Serão excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos, portadores de tumores benignos, neoplasias hematológicas, com baixo desempenho clínico (ECOG-PS > 2), em programa regular de diálise e mulheres gestantes ou em lactação. (AU)

Avaliação da função imune de células híbridas dendríticas-tumorais: estudo in vitro com melanoma oral canino

Processo:16/17528-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
Pesquisador responsável:Cristina de Oliveira Massoco Salles Gomes
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):ImunoterapiaOncologia veterináriaCélulas dendríticasMelanoma animalCães
Resumo
Uma alternativa para neoplasias de difícil tratamento tem sido o desenvolvimento de vacinas imunoterapêuticas anti-tumorais baseadas em células dendríticas (DCs) que surgiram da ideia de estimular uma maior resposta das células T, induzindo assim, uma atividade mais efetiva contra as células malignas. Dentre estas, diversos estudos têm mostrado que a vacinação a partir da fusão de células tumorais autólogas com DCs alogênicas gera um efeito adjuvante devido a quebra da tolerância já estabelecida entre as células imunes e o tumor. A utilização de híbridos de DCs com células tumorais tem sido explorada na medicina humana e estudos clínicos com esta abordagem evidenciaram resultados promissores em pacientes humanos com melanoma e carcinoma de células renais. Em medicina veterinária, o desenvolvimento de imunoterapias eficientes no tratamento de neoplasias de caráter maligno, invasivo e com alto potencial metastático como, por exemplo, o melanoma oral em cães irá beneficiar tanto a clínica médica oncológica animal como humana, uma vez que se trata de uma condição análoga ao melanoma humano, pois ambos compartilham similaridades clínicas como a resistência aos tratamentos radio-quimioterápicos. Contudo, mecanismos de evasão tumoral podem modular negativamente a função de DCs visando a tolerância do sistema. Neste contexto, a utilização clínica destas vacinas em medicina veterinária encontra uma barreira que é a falta de entendimento dos mecanismos de evasão das células tumorais à esta abordagem imunoterapêutica. A vista disso, o presente estudo pretende analisar o comportamento de células híbridas dendríticas-tumorais caninas in vitro, verificando suas características fenotípicas, capacidade de induzir linfoproliferação (função) e secreção de citocinas em co-culturas com células do melanoma oral canino (MOC) e linfócitos. Para isso, DCs caninas serão diferenciadas a partir de monócitos de sangue periférico de cães sadios, posteriormente, as células obtidas serão fundidas com células de MOC, para prosseguir as análises fenotípicas e funcionais das DCs. Os dados obtidos por esse estudo podem gerar informações relevantes para novas metodologias terapêuticas contra neoplasias refratárias aos tratamentos convencionais. (AU)

Estudo do papel de ERCC1 e XPF no estresse replicativo e na instabilidade genética

Processo:16/17121-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Jean-Sébastien Hoffmann
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT) (França)
Assunto(s):Reparação de DNANeoplasiasQuimioterápicos
Resumo
O câncer, uma das principais causas de mortalidade no mundo, é uma patologia caracterizada pelo crescimento anormal e descontrolado das células bem como por sua instabilidade genética. Seu surgimento e evolução se dão, principalmente, por falhas em replicar corretamente o genoma e na acurácia em segregar essa informação corretamente para as células filhas. As forquilhas de replicação podem ser paralisadas por diferentes causas, como danos ao DNA, depleção de nucleotídeos e encontro com a maquinaria de transcrição, caracterizando o estresse replicativo. Já está bem estabelecido que o estresse replicativo contribui para a instabilidade cromossomal uma vez que a forquilha bloqueada pode eventualmente colapsar, gerando quebras na fita de DNA. Até o momento, têm sido proposto que o colapso da forquilha ocorre após um período prolongado do estresse replicativo, pelo menos, 24 h após indução do insulto. Entretanto, resultados obtidos pelo grupo do Prof. Jean-Sebastien Hoffmann demonstram que o colapso da forquilha pode ocorrer precocemente dependente da ação de XPF. Em meu trabalho, tenho estudado o papel dessa endonuclease e sua parceira, ERCC1, no reparo de lesões do tipo interstrand crosslink e o seu envolvimento com a sensibilidade a quimioterápicos. Sabendo que esse tipo de lesão pode causar o bloqueio da forquilha de replicação, o objetivo proposto para esse presente trabalho é entender como XPF-ERC1 atuam nesse processo, explorando seu papel na regulação da forquilha bloqueada e no seu restabelecimento, no colapso da forquilha e nos mecanismos de reparos envolvidos nesses processos, avaliando a importância desses eventos iniciais para prevenir o surgimento de aberrações cromossômicas. Para isso, utilizarei as linhagens knockout para XPF e ERCC1 obtidas a partir da técnica de Crispr/Cas9 produzidas nos primeiros anos do meu pós-doutorado. É esperado obter dados importantes para o entendimento da resposta precoce ao estresse replicativo e como esse mecanismo pode favorecer o surgimento da instabilidade genética em um contexto de danos ao DNA e câncer. (AU)

Desenvolvimento de carreadores lipídicos nanoestruturados como sistema de carreamento de curcumina e avaliação biológica in vitro em células de câncer de bexiga

Processo:16/16921-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Pesquisador responsável:Priscyla Daniely Marcato Gaspari
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):NanobiotecnologiaCarreadores lipídicos nanoestruturadosCurcumina
Resumo
Considerada a segunda doença maligna mais comum do trato urinário, o câncer de bexiga urinária (CB) causa grande preocupação devido às estimativas alarmantes que crescem a cada ano. Dentre as terapias utilizadas no CB, destacam-se a imunoterapia com BCG e a quimioterapia. No entanto, a eficiência destas é limitada em razão de alguns fatores como, por exemplo, os efeitos adversos indesejados e a alta taxa de recorrência após o tratamento. Assim, estudos são realizados com a vasta reserva natural de compostos orgânicos existentes como estratégia para encontrar agentes quimioterápicos mais seletivos, efetivos e com menor toxicidade. Com essa finalidade, as oleorresinas de várias espécies de Copaífera e compostos fenólicos como a curcumina têm sido alvo de pesquisas por apresentarem inúmeras propriedades farmacológicas e terapêuticas, dentre elas a antitumoral. Além da escolha de um antitumoral mais eficiente, alguns desafios na terapia intravesical do CB precisam ser superados como, por exemplo, a baixa permeação de moléculas no urotélio e seu baixo tempo de residência na bexiga, o que torna necessário várias administrações, causando desconforto ao paciente e risco de infecções. A fim de transpor essas barreiras, sistemas de liberação sustentada de fármacos têm sido utilizados. Através destes sistemas pode-se obter maior internalização do fármaco nas células tumorais, liberação prolongada, menor toxicidade, maior tempo de residência no local de ação e menor número de administrações. Dentre as nanopartículas destacam-se os carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) devido a sua alta estabilidade, fácil produção em larga escala e alta eficiência de encapsulamento de moléculas lipofílicas. Nesse sentido, este projeto visa o desenvolvimento e caracterização de CLN preparados com oleorresina de Copaifera duckei (O-Cd) como sistema de carreamento de curcumina (CM), para possível uso futuro na terapia intravesical do CB. As partículas serão preparadas pelo método de emulsão e sonicação e serão caracterizadas quanto ao diâmetro e potencial zeta por espectroscopia de correlação de fótons, quanto à morfologia por microscopia de força atômica, e quanto à cristalinidade por calorimetria exploratória de varredura. Também serão avaliados a eficiência de encapsulamento e o perfil de liberação da curcumina. A eficácia desses sistemas nanoestruturados será analisada por ensaios de citotoxicidade em células de câncer de bexiga (RT4) em modelos de cultivo 2D e 3D. (AU)

Análise do conteúdo das vesículas extracelulares presentes no plasma de pacientes com carcinomas espinocelulares de cabeça e pescoço para identificação de marcadores moleculares de resposta ao tratamento

Processo:15/21420-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Andre Luiz Vettore de Oliveira
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema, SP, Brasil
Assunto(s):BiomarcadoresVesículas extracelularesPlasma (líquidos corporais)Carcinoma de células escamosasNeoplasias de cabeça e pescoço
Resumo
O câncer de cabeça e pescoço possui uma incidência mundial de 500 mil casos por ano e a sua variante mais comum é o carcinoma epidermóide (CECP), que representa cerca de 90% dos casos desta neoplasia maligna. Dados prévios demonstraram que o regime de quimioterapia de indução (QI) com cisplatina e paclitaxel seguido de quimioradioterapia (QRT) baseado em cisplatina é seguro, bem tolerado e proporciona uma maior sobrevida global aos pacientes com esta doença localmente avançada (estadiamento III-IV). Todavia, cerca de 30% destes pacientes não respondem a este tratamento e ainda não há meios de segregar os pacientes sensíveis e que responderão a esta terapia daqueles resistentes que não se beneficiarão desta abordagem terapêutica. A identificação de marcadores moleculares nos fluidos corporais, tais como o plasma, pode auxiliar na segregação dos pacientes respondedores ao tratamento. A recente descoberta da existência de vesículas extracelulares (VEs) carregando proteínas e ácidos nucléicos em diversos fluidos corporais pode indicar uma via alternativa para identificação de novos marcadores específicos presentes no plasma dos pacientes com CECP. Para isto, o racional deste estudo assume que as VEs presentes no plasma de pacientes com CECP podem carregar moléculas úteis para a predição da resposta ao tratamento e que a análise do conteúdo presente nestas populações de VEs poderá permitir a identificação de marcadores capazes de segregar respondedores e não respondedores à QI e /ou à QRT. (AU)

Estudo da expressão e atividade de calicreínas durante infecção pelo HCMV em células tumorais

Processo:16/19925-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Pesquisador responsável:Maria Cristina Carlan da Silva
Beneficiário:
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesq. associados:

Luiz Juliano Neto

Assunto(s):CalicreínaVirologia
Resumo
Calicreínas (KLKs) são uma família de serino-proteases com especificidade semelhante à tripsina ou quimotrispsina. Pertencem às calicreínas, 15 membros denominados KLK1 a KLK15, que compreendem o maior cluster de genes de proteases do genoma humano e possuem cerca de 40% de semelhança estrutural entre si. As KLKs estão envolvidas com diversas funções fisiológicas, como mecanismos que regulam a descamação da pele, formação do esmalte dentário, função renal, liquefação seminal, plasticidade sináptica neural e funcionamento cerebral. No sistema nervoso central, a calicreína predominantemente expressa é a KLK6, sendo que a desregulação dessa enzima pode estar envolvida com desordens como mal de Alzheimer, mal de Parkinson e esclerose múltipla, além de estar envolvida em processos de desmielinização. Alterações na expressão de KLK6 também podem estar relacionadas com a diminuição da sensibibilidade de células tumorais à agentes citotóxicos como tratamentos quimioterápicos e radioterápicos. A KLK8 também é expressa no SNC em áreas do sistema límbico, sendo que sua desregulação é relacionada ao desenvolvimento de esquizofrenia. Estudos recentes mostraram o envolvimento de calicreínas humanas na replicação do Papilomavírus Humano e vírus da Influenza. O Citomegalovírus Humano é um agente viral de alta prevalência mundial. Em indivíduos imunocompetentes o vírus permanece em estado persistente ou de latência, caracterizado pela ausência de replicação viral. Em casos de imunosupressão, como em transplantados, AIDS, câncer e neonatos, o vírus pode ser reativado, entrando em fase lítica replicativa e desencadeando diversas patologias. A presença do HCMV em tumores tem sido reportada em diversos estudos. É sugerido que o vírus possui um papel oncomodulatório, aumentando a malignidade tumoral. Gliomas são os tipos mais comuns de tumores do sistema nervoso central. São divididos principalmente em astrocitomas (graus I a IV) e oligodendrogliomas (graus II e III). O glioblastoma multiforme ou astrocitoma de grau IV é o tipo mais maligno e infiltrativo de glioma, com baixa sobrevida a partir do diagnóstico. A presença do HCMV em gliomas foi reportada em diversos estudos e no Brasil por nosso grupo de pesquisa e investigações recentes estudam os possíveis mecanismos moleculares relacionadas ao vírus e a progressão tumoral. Esse projeto tem como objetivo avaliar a expressão e atividade de calicreínas durante a infecção de células de glioblastoma pelo HCMV, bem como suas consequências na replicação viral (AU)

Imunização intratumoral pela transferência gênica de p19Arf e interferon beta em um modelo murino heterotópico de carcinoma pulmonar

Processo:16/22048-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 31 de maio de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Terapia genéticaAdenovirusVacinasNeoplasias
Resumo
Estretégias terapêuticas que agem pela incitação e aumento da imunidade antitumoral têm sido clinicamente validadas como uma modalidade de tratamento efetiva, mas ela pode se beneficiar da indução tanto de morte celular quanto ativação da resposta immune como um estítmulo primário. Usando nossa plataforma de vetor adenoviral AdRGD-PG, nós mostramos aqui pela primeira vez que a transferência gênica de p19Arf e interferon-beta (IFN²) in situ no modelo murino de carcinoma pulmonar LLC1 age como uma imunoterapia. Enquanto p19Arf é suficiente para induzir morte celular, apenas no seu pareamento com IFN² induziu significantemente marcadores de morte celular imunogênica. A terapia gênica in situ com IFN², tanto sozinha quanto na combinação com p19Arf, pôde retardar a progressão tumoral, mas apenas o tratamento combinado foi associado com uma resposta immune protetora. Específicamente no caso da transferência gênica intratumoral combinada, nós identificamos 167 genes diferencialmente expressos usando microarray para avaliar tumores que foram tratados in vivo e confirmamos a ativação de CCL3, CXCL3, IL1a, IL1b, CD274 e OSM, envolvidos na resposta immune e quimiotaxia. A avaliação histológica revelou infiltrado tumoral significante de neutrófilos enquanto a depleção functional de granulócitos cessou o efeito antitumoral de nossa abordagem. A associação da terapia gênica in situ com cisplatina resultou na eliminação sinergística da progressão tumoral. Portanto, a transferência gênica in situ com p19Arf e IFN² age como imunoterapia envolvendo o recrutamento de neutrófilos, um resultado desejável mas previamente não testado, e essa abordagem pode ser aliada com quimioterapia, promovendo portanto, atividade antitumoral significante e garantindo maior desenvolvimento para o tratamento do câncer de pulmão. (AU)

Validação e estudos funcionais de miRNAs diferencialmente expressos em carcinomas serosos de alto grau de pacientes com distintas evoluções clínicas

Processo:16/09349-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 15 de novembro de 2016 - 30 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Rafael Malagoli Rocha
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: George A. Calin
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson) (Estados Unidos)
Assunto(s):Neoplasias ovarianasBiologia molecularMicroRNAs
Resumo
RESUMOIntrodução: Apesar da alta mortalidade do câncer de ovário, ainda pouco se sabe a respeito de marcadores que possam auxiliar precocemente o diagnostico e predizer resposta terapêutica de mulheres com adenocarcinoma seroso de alto grau. Alguns estudos tem demonstrado o papel dos miRNAs na progressão do câncer de ovário, no prognóstico e na resistência à drogas. Em nosso estudo selecionamos amostras homogêneas quanto ao tipo histológico, cirurgia e estadiamento clínico, com o objetivo avaliar a expressão de miRNAs em pacientes com distintas evoluções clínicas. Nós identificamos 53 miRNAs hipoexpressos no grupo de pacientes não sensíveis em relação as pacientes sensíveis a quimioterapia. Dentre os 53 miRNAs diferencialmente expressos, observamos que os hsa-miR-616-3p, hsa-miR-4267, hsa-miR-4448, hsa-miR-934 e hsa- miR-155-5p foram associados com a sobrevida câncer especifica e livre de doenças, todavia pouco se sabe sobre a função e quais os alvos destes miRNAs. Objetivos: Este projeto busca a validação e elucidação dos mecanismos e alvos dos miRNAs identificados diferencialmente expressos entre pacientes com adenocarcinoma seroso de ovário, sensíveis e não sensíveis à quimioterapia associados com a sobrevida. Método: Os miRNAs serão validados por ISH e PCR em Tempo Real, os alvos dos miRNAs serão validados pelo ensaio da Luciferase e Imunohistoquímica. Os ensaios funcionais dos serão feitos pela transfecção de miRNAs miméticos em uma linhagem celular de ovário, avaliando seu impacto em ensaios de migração, proliferação e apoptose. (AU)

Tratamento de amostras primárias de tumores colorretais com quinacrina e 5-fluorouracil

Processo:16/04446-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Wafik S. El-Deiry
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Fox Chase Cancer Center (FCCC) (Estados Unidos)
Assunto(s):Neoplasias colorretaisQuinacrinaOncologia
Resumo
O câncer colorretal ainda apresenta diversos desafios, apesar dos recentes avanços em seu tratamento. Ele é o terceiro carcinoma mais comum e o segundo em causas de mortes relacionadas ao câncer. Existe uma gama de alterações genéticas ligadas ao desenvolvimento e progressão do câncer colorretal, mas esses vários fenótipos estão unidos por alterações no balanço entre vias gênicas de supressores tumorais e oncogênicos, frequentemente envolvendo o p53. Como o p53 tem como principal função induzir morte celular, muitos tentam restaurar sua função com abordagens farmacológicas. Surpreendentemente, quinacrina se mostrou capaz de restaurar p53 de sua degradação pelo proteassoma e induzir a expressão de genes alvos, incluindo DR5. Também foi observado que quinacrina pode levar a morte celular dependente e independente de p53. No câncer colorretal, quinacrina foi testada contra um painel de 10 linhagens celulares, mostrando uma potente ação citostática in vitro e in vivo, com inibição da via de NFkB. Além disso, quinacrina mostrou sinergismo com 5-fluorouracil (5-FU), um quimioterápico padrão no tratamento do câncer colorretal, resultando em aumento significante de morte celular. Entretanto, muitas questões ainda estão em aberto sobre o mecanismo molecular do sinergismo entre quinacrina e 5-FU. Por exemplo, esta combinação de drogas ainda não foi testada em modelos organoides e em cultura primária, possivelmente revelando a indução de morte celular imunogênica em um modelo clinicamente relevante. Assim, nós propomos a avaliação de amostras primárias derivadas de pacientes de câncer colorretal tratadas com 5-FU e quinacrina, in vitro e in vivo, com o objetivo de revelar os mediadores chaves da resposta celular. (AU)

Sensibilização de células tronco do glioma ao dano oxidativo induzido por radiação através do silenciamento de enzimas do sistema antioxidante

Processo:16/16163-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Elza Tiemi Sakamoto Hojo
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Siamak Haghdoost
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: Stockholm University (Suécia)
Assunto(s):Radiação ionizanteRadiobiologiaInativação gênicaGlioblastoma
Resumo
O glioblastoma (GBM) é um tumor cerebral maligno com péssimo prognóstico e muito resistente ao tratamento. As células-tronco do glioma (CTG) não diferenciadas apresentam uma maior defesa antioxidante quando comparadas com as CTGs diferenciadas com soro, sendo resistentes à quimioterapia e radioterapia. Propomo-nos a analisar algumas das principais proteínas/ genes expressos relacionados a defesa antioxidante (por exemplo, glutationa, glutationa peroxidase, glutationa redutase, catalase, peroxiredoxina, superóxido dismutase, etc) em CTGs não-diferenciadas ou diferenciadas expostas a baixas doses de radiação de forma crônicas ou agudas, por Western Blot, ELISA e RT qPCR. As proteínas que apresentarem os níveis de expressão mais elevados nas CTGs não-diferenciadas serão utilizadas como alvos para potencializar os efeitos da radiação. Isto será realizado por meio de shRNA específicos para a enzima antioxidante, ou outras proteínas necessárias para a biossíntese de antioxidantes não enzimáticos. Vários parâmetros serão analisados, como a geração de ROS (detecção por DHE e Mitosox), o estresse oxidativo (detecção de 8-oxo-dg), diferenciação celular (marcadores de célula tronco e diferenciação) e auto-renovação (ensaio de formação de esferas), em CTG silenciadas para a enzima antioxidante, irradiadas ou não-irradiadas. A nossa hipótese é a de que a redução da capacidade antioxidante das CTG e o aumento da produção de ROS por irradiação de baixa dose de forma crônica e aguda irá reduzir a funcionalidade das CTG, promovendo a diferenciação e diminuindo a auto-renovação. Para alcançar estes resultados, os experimentos serão realizados no laboratório do Dr. Siamak Haghdoost, na Universidade de Estocolmo, que apresenta todos os recursos para realizar as técnicas necessárias deste projeto. Espera-se que o presente estudo proporcione resultados interessantes sobre a radiossensibilização do glioma e que estes possam ser utilizados para a concepção de terapias alternativas para pacientes com GBM, em uma nova abordagem com base na diminuição da defesa antioxidante combinado com a radioterapia. (AU)

Influência da radioterapia na alteração de cor do binômio esmalte dental / restaurações de resina composta

Processo:16/16243-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Clínica Odontológica
Pesquisador responsável:Alexandra Mussolino de Queiroz
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Resinas compostasNeoplasias de cabeça e pescoçoRadioterapia
Resumo
A cada ano milhares de novos casos de câncer de cabeça e pescoço são diagnosticados ao redor do mundo. A radioterapia constitui-se uma modalidade de tratamento amplamente utilizada para o tratamento desta patologia, podendo ser indicada como terapia primária, adjuvante ao tratamento cirúrgico e à quimioterapia ou como tratamento paliativo em estágios avançados e inoperáveis da doença. Porém, radioterapia na região de cabeça e pescoço afetará as funções orais do paciente, sob diferentes aspectos, muitas vezes de forma permanente, influenciando negativamente a qualidade de vida do mesmo. Além disso, estes pacientes apresentam condições bucais precárias devido a sua condição e frequentemente necessitam de tratamentos restauradores extensos. As restaurações de resina composta são um tratamento viável para esses pacientes e amplamente empregados na odontologia atual. O aspecto estético deste material auxilia na melhora da qualidade de vida destes pacientes que já estão debilitados, tanto fisicamente, quanto psicologicamente. O objetivo deste estudo será analisar a influência da radioterapia na alteração de cor do binômio dente/restaurações de resina composta, uma vez que a literatura não apresenta nenhum relato sobre alteração de cor de dentes e materiais restauradores pós-procedimento radioterápico na região de cabeça e pescoço. A amostra experimental será composta por 40 incisivos bovinos, divididos em 4 grupos, que serão restaurados com resina composta em 2 níveis (microhíbrida e nanohíbrida) e submetidos a 2 níveis de radiação (presente e ausente). Será confeccionado em cada espécime uma cavidade com 2mm de profundidade e diâmetro de 3mm que será, posteriormente, restaurada pela inserção de dois incrementos sobre o qual será aplicado, imediatamente após a última inserção, uma carga axial a fim de compactar o material restaurador, tornando a superfície plana e com espessura padronizada, para prosseguir com a fotopolimerização do material. Após a confecção dos espécimes, estes serão mantidos em saliva artificial e armazenados em estufa por 24 horas, quando então serão submetidas ao acabamento e polimento. Ao final desses procedimentos, as mensurações iniciais de cor serão realizadas. Os corpos de prova que serão irradiados receberão a fração de dose de 2Gy/dia, durante 5 dias consecutivos, até atingirem a dose total de 60Gy, em um total de 30 frações por 6 semanas. Após o término da radioterapia, os espécimes serão mantidos em saliva artificial em estufa a 37ºC, durante 24 horas, quando será realizada a análise da cor final. Será realizada análise da resposta quantitativa da estabilidade de cor (E, L, a e b) e rugosidade de superfície. Os dados obtidos serão submetidos à análise estatística. (AU)
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