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II simpósio de Oncologia Comparada

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Pró-Reitoria Adjunta de Pesquisa e Pós-Graduação. Universidade de Franca (UNIFRAN). Franca, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sabryna Gouveia Calazans
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Saúde Coletiva
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Organização de Reunião Científica
Processo:15/08501-4
Vigência: 03 de outubro de 2015 - 03 de outubro de 2015
Assunto(s):PsicologiaMedicina veterináriaMedicinaQuimioterapiaOncologia

Efeito sinérgico quimio-fototerapêutico usando complexos rutênio-ftalocianinas associados à cisplatina: avaliação química e fotobiológica em meio aquoso e em sistema de liberação de drogas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Santana da Silva
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/03746-9
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 28 de fevereiro de 2018
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Óxido nítricoOxigênio singletoTerapia fotodinâmicaSinergismo farmacológico
Resumo
O óxido nítrico (NO) é um mensageiro biológico que tem vital importância em muitos processos fisiológicos, tais como o controle cardiovascular, a sinalização neural e a defesa contra micro-organismos e tumores. Além disto, o NO é também anticancerígeno, o que possibilitaria o uso de compostos doadores de NO em tratamentos clínicos como, por exemplo, em Terapia Fotodinâmica (TFD). A busca de sistemas passíveis de liberar NO, de forma controlada, no sistema biológico se deve às relevantes características químicas e biológicas dessa molécula. Uma das possibilidades iminentes envolve complexos nitrosilos de rutênio, cuja estratégia seria utilizar compostos que fossem termodinamicamente estáveis, porém fotoquimicamente ativos. Compostos que absorvem na região da janela terapêutica e possuem ligante nitrosil na sua estrutura, são passíveis de propiciarem transferência eletrônica fotoinduzida e podem liberar NO. Baseado nisto o objetivo deste projeto consiste em avaliar o efeito sinergístico de compostos susceptíveis a ação quimioterápica e fototerapêutica a partir de um sistema de liberação que contenha, ao mesmo tempo, complexo de rutênio-ftalocianina e cisplatina. Será realizado um estudo da transferência de energia e de elétrons fotoinduzida em complexos [Ru(Pc-DMX)4(NO)(ONO)] como agente produtor de espécies reativas de oxigênio (EROs) e nitrogênio (ERONs) por irradiação luminosa na região de 500 nm a 700 nm. Medidas de NO, oxigênio singleto e seus derivados serão determinados em função de diferentes concentrações de oxigênio e a potencialidade citotóxica em linhagem de células cancerígena, avaliada. Estudos fotoquímicos, fotofísicos e cinéticos serão conduzidos no intuito de descrever o processo de transferência eletrônica e de energia fotoinduzidos, observados nas espécies em estudo. Alguns processos bioquímicos relacionados a interação entre células e complexos de rutênio serão avaliados: interação rutênio com proteoglicanas da superfície celular por marcação com fluoróforos; fosforilação de Akt e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK); avaliação da via AMPK (proteína quinase ativada por AMP), JNK (quinase terminal c-jun-N) e ATF3 (fator 3 de ativação de transcrição).Posteriormente será avaliada a potencialidade citotóxica de espécies que produzem ao mesmo tempo óxido nítrico (NO) e oxigênio singlete (1O2) em terapia fotodinâmica de neoplasias. Paralelamente serão realizados ainda os estudos fotoquímicos e fotofísicos quantizando-se a produção de EROs e ERONs na presença de um sistema de liberação nanoparticulado. (AU)

Caracterização estrutural de nanopartículas de acetato de Carvacrila com aplicação esquistossomicida

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Carolina Mafud
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia de Materiais e Metalúrgica - Materiais Não-metálicos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/10267-0
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):EsquistossomoseMétodo de Rietveld
Resumo
A esquistossomose é causada por vermes do gênero Schistosoma e se tornou uma das doenças que mais matam no mundo, afetando mais de 200 milhões de pessoas em localidades de baixa renda e sem saneamento, sendo piores doenças negligenciadas atualmente. Seu tratamento e controle são atualmente feitos através uma única droga, o praziquantel, que está no mercado há mais de três décadas. Devido ao seu uso monoterápico, realizado continuamente durante todo este tempo, evidências de resistência à droga foram avaliadas e, por esta razão, novas quimioterapias são urgentemente necessárias. A Carvacrila é um composto presente em óleos essenciais a partir de várias espécies de plantas medicinais e aromáticas e tem sido largamente utilizada como aditivo e alimento na indústria por muito tempo. Nos últimos anos, as suas múltiplas funções foram estudadas em diferentes campos e a Carvacrila mostrou várias atividades biológicas, inclusive contra o verme parasita Schistosma mansoni, causador da esquistossomose. No entanto, a Carvacrila é um composto insolúvel, inviabilizando sua administração como fármaco. Um modo de aumentar a biodisponibilidade dessas drogas é encapsulando seus compostos em formas de liberação controlada capazes de aperfeiçoar a farmacocinética e dosagem de substancias, como as nanoparticulas de cilodextrinas. O projeto proposto tem como objetivo caracterizar estruturalmente a Carvacrila e a Carvacrila complexada em ciclodextrina através da técnica de difração de raios-X, a fim de estabelecer relações estrutura-atividade destes compostos no tratamento da esquistossomose. (AU)

Expressão de HDAC2 e HR23B no tumor primário e modulação de acetilação de histonas em células mononucleares circulantes de pacientes portadores de carcinoma epidermóide de boca e orofaringe sob tratamento com quimiorradioterapia e ácido valpróico

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Gilberto de Castro Junior
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/01584-1
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Repressão epigenéticaOncologiaNeoplasias de cabeça e pescoçoQuimioterapiaHistonasÁcido valproicoRadioterapia
Resumo
O carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP) tem importante incidência e morbidade com cerca de 500 mil casos novos ao ano no mundo. A maioria dos pacientes é diagnosticada em estádios localmente avançados, cujo tratamento padrão é a quimiorradioterapia (QRT) baseada em cisplatina. Todavia, cerca de 70% dos pacientes apresentam recidiva ou óbito em cinco anos. Uma estratégia de tratamento a ser investigada é o uso de reguladores epigenéticos, tais como o ácido valproico (VPA), ao tratamento padrão desses pacientes. O VPA é um anticonvulsivante oral, já em uso na prática clínica e disponível no SUS, que apresenta ação na inibição da deacetilação das histonas (iHDAC). Estudos demonstram que a porção aminoterminal das histonas tenha um papel crítico na regulação da transcrição gênica e consequente papel na promoção e regulação transcricional, como em câncer de mama e outros tumores. Assim, o presente trabalho visa avaliar acetilação em histonas H3 e H4 no sangue periférico, e os níveis expressos de HDAC2 e HR23B no tumor primário e modulação de acetilação de histonas H3 e H4 em células mononucleares de sangue periférico de pacientes portadores de carcinoma epidermoide de orofaringe e cavidade oral sob tratamento com quimiorradioterapia concomitante baseada em platina, mais ácido valproico. Espera-se que, caso positivo, consigamos demonstrar modulação da acetilação de histonas no sangue periférico, o que implicaria em mudança na regulação epigenética da expressão gênica da célula neoplásica, a fim de melhorar os desfechos dos pacientes sob quimiorradioterapia. (AU)

Impacto da quimioterapia adjuvante na regulação autonômica cardiovascular em pacientes com câncer de cólon

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Kalil Filho
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/05427-8
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Quimioterapia adjuvanteOncologia
Resumo
O câncer é um dos maiores problemas de saúde pública. O câncer colorretal é a terceira neoplasia mais comum em homens e mulheres em todo o mundo. Apesar dos avanços no tratamento cirúrgico e farmacológico, este tipo de neoplasia continua sendo uma das principais causas de morte por câncer nos países ocidentais. O tratamento quimioterápico adjuvante com base no uso de fluoroupirimidinas, principalmente o 5-Fluorouracil (5-FU), é um dos pilares no tratamento farmacológico do câncer colorretal. Esse tratamento mostrou benefício em sobrevida global e sobrevida livre de progressão de doença no tratamento adjuvante de pacientes com doença estádio II e III. Na última década, a combinação do tratamento com Oxaliplatina tem mostrado benefício em pacientes tanto com doença metastática como com doença loco-regional submetidos a tratamento cirúrgico. No entanto, o aumento do uso do 5-FU e da Oxaliplatina e o aumento da sobrevida dos pacientes têm provocado aumento da incidência de eventos adversos. O 5-FU tem efeitos cardiotóxicos que podem variar de 1,2 a 18% dependendo da forma de administração da droga. Outro evento adverso decorrente do tratamento quimioterápico para câncer de cólon é a neurotoxicidade. A neuropatia periférica é uma das toxicidades mais associadas ao tratamento com Oxaliplatina e tem como características ser dose-dependente e cumulativa. Em conjunto, estes conhecimentos evidenciam que a quimioterapia adjuvante combinada, com 5-FU e Oxaliplatina, pode provocar cardiotoxicidade, alteração na função vascular e aumento do estresse oxidativo. O que não se conhece são os efeitos do tratamento do 5-FU e da Oxaliplatina na modulação autonômica cardíaca e na função vascular periférica. Portanto, o presente estudo tem como objetivo investigar o impacto do tratamento adjuvante de 5FU isolado e associado com Oxaliplatina no controle autonômico cardíaco e função vascular endotélio-dependente, em pacientes submetidos à colectomia por adenocarcinoma de cólon em estadios II e III. Serão realizadas avaliações da função cardíaca, função vascular, controle autonômico, capacidade funcional e avaliações sanguíneas. (AU)

Soroprevalência de anticorpos para citomegalovírus em gestantes

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Celso Francisco Hernandes Granato
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/02245-6
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):GravidezCitomegalovirusEpidemiologiaInfectologia
Resumo
Citomegalovírus (CMV) é um vírus de ADN, dupla-fita, que após a primeira infecção, permanece latente no organismo podendo reativar em condições de queda da imunidade, como na gestação, na quimioterapia e na Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA). Atualmente, é o principal agente causador de infecções congênitas em países desenvolvidos, causando sequelas importantes no feto como surdez e alterações neurológicas. O vírus é amplamente distribuído na população em geral e sua transmissão está relacionada com condições socioeconômicas e de higiene, variando entre países desenvolvidos e em desenvolvimento. A transmissão vertical do CMV é baixa em infecções não primárias, mas em infecções primárias as taxas de transmissão situam-se próximas a 30-40%. No Brasil existe uma escassez de trabalhos acerca da soroprevalência do CMV, especialmente em gestantes. O presente trabalho visa avaliar a prevalência de infecções passadas ou presentes em gestantes na região metropolitana de São Paulo, encaminhadas a um laboratório de análises clínicas para exames de pré-natal, portanto, independente de suspeita clínica da doença. (AU)

3-bromopiruvato como ferramenta molecular para desvendar as bases biológicas da contribuição da proteína fosfatase LMWPTP para a resistência de células leucêmicas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carmen Veríssima Ferreira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Enzimologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/11433-0
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Transdução de sinalMitocôndriasFlavinas
Resumo
O grande desafio da terapia do câncer é vencer a resistência a quimioterápicos e capacidade de metástase. Portanto, o melhor entendimento destes processos, a identificação de alvos moleculares e o desenvolvimento de novos fármacos com maior eficácia tem sido alvos de vários grupos de pesquisa. Neste cenário, nosso grupo iniciou a investigação sobre a importância da proteína tirosina fosfatase de baixa massa molecular (LMWPTP) em 2005 e desde então uma patente foi depositada, na qual propusemos que uso de inibidores de proteínas fosfatases poderiam ser uteis para aumentar a responsividade de células tumorais a quimioterápicos tradicionais. Em seguida, estabelecemos colaboração com 2 grupos da Holanda com as quais foi possível demonstrar que a LMWPTP contribui para: manutenção do fenótipo resistente e processo de metástase em linhagens de tumores sólidos (próstata e colón retal) e hematopoiéticos (leucemia mieloide crônica humana), além disto, observamos que em amostras de pacientes com câncer de próstata e colón, a alta atividade e expressão desta enzima se correlaciona com o grau de agressividade, resistência e morte de pacientes. Sob o aspecto molecular, até o momento, demonstramos que a presença da LMWPTP garante a atividade de proteínas quinases relacionadas com sobrevivência e proliferação, e preferência para o metabolismo glicolítico (glicose’ lactato). Portanto, no presente projeto investiremos no estudo da inibição da LMWPTP pelo 3-bromopiruvato, agente alquilante capaz de causar grande impacto no metabolismo energético e consequente morte celular; e também no entendimento de como esta enzima define o destino do metabolismo da glicose em células leucêmicas. Várias células tumorais reprogramam o metabolismo da glicose com o objetivo de aumentar a síntese de moléculas que são cruciais para a proliferação, resistência e adaptação a um microambiente hipóxico. Portanto, com este projeto pretendemos entender melhor como a LMWPTP coopera para resistência, bem como reforçar nossa hipótese de que esta enzima possa ser um alvo interessante e poderemos mostrar que parte da ação antitumoral do 3BP se dá via inibição da LMWPTP. (AU)

Influência do miR-10b na proliferação e capacidade invasiva de osteossarcoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:María Sol Brassesco Annichini
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/00524-5
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 30 de junho de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):OncologiaMetástaseOsteosarcoma
Resumo
Osteosarcoma é o tumor ósseo pediátrico mais comum encontrado principalmente nas metáfises de ossos longos. O tratamento atual consiste em remoção cirúrgica e quimioterapia multimodal neoadjuvante e adjuvante. Cerca de um terço dos pacientes são acometidos por recorrência pós cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes. Apenas 20% dos pacientes com metástases sobrevivem após 5 anos. Sendo assim, é essencial a elucidação das vias moleculares envolvidas nos processos invasivos e metastáticos desse tipo tumoral. Diversos miRNAs vêm sendo apontados como reguladores das vias metastáticas, dentre eles o miR10b. Este microRNA encontra-se hiperexpresso em uma série de tipos tumorais metastáticos e de pior prognóstico. Ele atua nos processos invasivos pareando-se de forma incompleta com o RNA mensageiro do gene HOXD10 e assim inibindo a sua tradução. O HOXD10 caracteriza-se como um inibidor geral de invasão agindo sobre diversas moléculas, dentre elas as Rho GTPases RhoA e RhoC. Estas enzimas fosforilam e ativam as quinases ROCK1 e ROCK2 que atuam no controle do citoesqueleto, mecanismo essencial para os processos de invasão celular. Além disso, estudos sugerem a atuação das ROCKs na proliferação celular, apoptose e controle do ciclo celular. Muitos estudos têm relatado a hiperexpressão destas quinases em diversas neoplasias, incluindo o osteosarcoma. Desta forma, este estudo tem como objetivo analisar o perfil de expressão do miR10b em osteosarcoma, bem como elucidar sua via de atuação e seu papel nos processos proliferativos e principalmente invasivos desta neoplasia. (AU)

Eicosanóides e a biologia dos gliomas: influência sobre a proliferação e migração celular e a resposta às drogas quimioterápicas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alison Colquhoun
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/08777-0
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2017
Assunto(s):Neoplasias cerebraisGliomaProliferação de célulasEicosanoidesMovimento celularResistência a medicamentosQuimioterapia
Resumo
Embora existam estudos genéticos e de proteômica em gliomas que permitem a subdivisão dos tumores em vários grupos: mesenquimal, clássico, neural, pró-neural e seu subgrupo G-CIMP, estes dados ainda não impactaram como esperado no surgimento de novos tratamentos mais direcionados e mais eficazes para pacientes acometidos com glioma. Estudos anteriores em nosso grupo têm identificado perfis alterados de lipídeos bioativos da família dos eicosanoides entre tumores cerebrais de menor e maior grau de malignidade. O presente projeto pretende ampliar os conhecimentos obtidos de amostras de tumores primários com o intuito de identificar quais dos eicosanoides (prostaglandinas e os ácidos hidroxioctadecadienóicos, hidroxieicosotetraenóicos e hidroxieicosopentaenóicos) têm real importância para a biologia de células de glioma. O objetivo principal do projeto é avaliar, em gliomas, a importância de eicosanoides para (i) o controle de proliferação celular e morte celular, (ii) o controle de migração e invasão celular, e (iii) o controle do fenômeno de resistência a múltiplas drogas. Baseado em nossos dados anteriores e a escassa literatura sobre ciclooxigenases, lipoxigenases e proteínas de resistência a múltiplas drogas, acreditamos que a manipulação dos níveis dos eicosanoides e do seu metabolismo pode ter uma influência positiva sobre a resposta de gliomas aos agentes quimioterápicos. Esperamos no presente projeto identificar quais eicosanoides poderão servir como novos alvos para o desenvolvimento de tratamentos adjuvantes eficazes. (AU)

Epidemiologia e genômica de adenocarcinomas gástricos no Brasil

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Emmanuel Dias Neto
Pesquisadores principais:

Maria Paula Curado

Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo:14/26897-0
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2020
Assunto(s):EpidemiologiaGenômicaExoma
Resumo
O adenocarcinoma gástrico (AdG) é um dos tumores com maiores índices de mortalidade. Apesar de possuir patogenia bem determinada, o conhecimento atual dos mecanismos moleculares que promovem sua gênese e evolução ainda não se traduziu em impacto significante sobre o diagnóstico, tratamento ou novas modalidades terapêuticas que fossem capazes de alterar o curso natural da doença. Este projeto visa aumentar de modo significativo o conhecimento acerca desta patologia, com enfoque na população brasileira, atualizando a sua epidemiologia. Agregaremos informação multidisciplinar relativa a novos agentes etiológicos e buscaremos alterações moleculares da doença familiar ou de ocorrência em idades precoces, investigando marcadores de resposta à quimioterapia neoadjuvante e pesquisando fatores relacionados ao prognóstico e diversidade de seus diferentes tipos histopatológicos - sempre buscando obter algum impacto no diagnóstico e na terapia dos pacientes. Para tal, estruturamos uma rede colaborativa envolvendo centros em São Paulo, Fortaleza, e Belém, onde coletaremos dados epidemiológicos detalhados de mais de 2000 pessoas. Para as amostras do AC Camargo além dos questionários, coletaremos fluidos biológicos e tecidos que serão analisados com técnicas modernas de patologia, metagenômica, genômica, epigenômica. Analisaremos vesículas extracelulares e células tumorais circulantes e todos os dados serão avaliados dentro de um contexto de ancestralidade genômica, fundamental para uma população miscigenada como a brasileira. Nosso objetivo final é contribuir para que os pacientes desta doença, com desfecho atual quase sempre letal, tenham tratamento mais eficiente. (AU)

Avaliação funcional do gene NF-Kb1 na tumorigênese de linhagens celulares de carcinoma renal

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Helena Bellini Marumo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/19265-7
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2017
Assunto(s):OncologiaNeoplasias urológicasCarcinoma de células renaisInativação gênicaNF-kB
Resumo
O carcinoma de células renais (CCR) representa aproximadamente 2 a 3% dos tumores malignos humanos e dentre os tumores urológicos, é o mais agressivo. A heterogeneidade biológica, a resistência a drogas e os efeitos colaterais aos quimioterápicos são os maiores obstáculos para o tratamento efetivo do CCR. Várias moléculas têm sido apontadas como responsáveis pelo fenótipo agressivo desse tumor, uma delas é o fator de transcrição NF-:². NF-:² é o nome coletivo para os fatores de transcrição da família Rel. Em mamíferos são conhecidos cinco membros desta família: RelA (p65), RelB, c-Rel, NF-:²1 (p105/p50) e o NF-:²2 (p100/p52). O papel funcional do NF-:²1 no CCR vem sendo investigado nos últimos anos porém, está longe de ser elucidado. O gene nfkb1 codifica a proteína p105 que sofre clivagem e remoção da porção carboxi-terminal no proteassoma 26S, gerando a p50, proteína sem atividade transcricional porém, com capacidade de ligação ao DNA. Por esta razão, os homodímeros de p50 não considerados inibidores de transcrição. Entretanto, esses dímeros podem recrutar um co-ativador, a Bcl-3, e desta forma promover a ativação a transcrição de genes. Na última década vários trabalhos demonstraram a ativação do NF-k² no CCR e muitos apontaram a p50 como uma molécula importante na progressão e metástase tumoral. Em trabalho recente nosso grupo avaliou a ativação do NF-:² no carcinoma renal metastático com e sem tratamento antiangiogênico com endostatina (ES). Os resultados mostraram que as células tumorais obtidas dos pulmões metastáticos apresentavam ativação do NF-:² e que a terapia gênica com ES causou a redução da atividade de ligação do NF-:². O gel supershift mostrou que o único membro da família NF-:² ligado ao DNA das células tumorais metastáticas era a p50. A análise imunohistoquímica dos pulmões metastáticos confirmou a presença nuclear dessa molécula. Além disso, comprovou-se a presença do complexo p50/Bcl-3 no núcleo dessas células, indicando um papel importante dos dímeros de p50 na regulação da transcrição de genes no CCR metastático. Neste estudo avaliaremos o efeito do silenciamento do gene nf-kb1, através da técnica de RNA de interferência, em linhagens celulares de RCC. Com isso, verificaremos o potencial desse gene como alvo terapêutico para o CCR. (AU)

Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in head and neck cancer development and treatment

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Livros no exterior
Processo:15/11471-0
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de janeiro de 2016
Resumo
Methylenetetrahydrofolato Reductase (MTHFR) é uma enzima essencial para o metabolism do folato. Ela é responsável pela conversão de 5,10 methyleno¬trahydrofolato (5,10 MTHFR) para 5- methyltetrahydrofolato (5-MTHFR), que é a principal forma circulante de folato responsável pelos processos epigenéticos tais como metilação do DNA, envolvida no controle da expressão gênica. O substrato do MTHFR serve como fonte de carbono para a conversão de desoxiuridina (dUMP) para desoxitimina (dTMP) através da enzima timidilato sintase ou ele é convertido a 10-formiltetrahidrofolato (10-formylTHF) para a síntese de novo de purina. Polimorfismos genéticos em MTHFR, tais como a substituição de citosina para timina na posição 677 do gene MTHFR e a substituição de adenina para citosina no nucleotídeo 1298 do gene MTHR estão associados a alterações na expressão do gene MTHFR. Essas alterações podem resultar em mudanças na metilação do DNA e consequentemente no desenvolvimento do câncer de cabeça e pescoço (CCP) e pode gerar resistência a determinados tratamentos quimioterápicos. Quimioterápicos antifolato tais como 5-fluorouracil (5-FU) e methotrexato (MTX) , ambos utilizados no tratamento de CCP, agem inibindo o metabolismo de purinas e pirimidinas, que são essenciais para síntese do DNA e crescimento celular, por bloquear enzimas codificadas por genes envolvidos no metabolismo do folato. Estudos mostram que esses quimioterápicos antifolato podem estar associados com diferentes respostas ao tratamento e toxicidades levando a interrupção do tratamento, interferindo no resultado final. Baseado nos dados acima, o objetivo deste capítulo é explorar e descrever dados sobre o envolvimento do gene MTHFR no desenvolvimento do câncer de cabeça e pescoço e no resultado de tratamento. (AU)

Avaliação de candidatos a fármacos para o tratamento de leishmaniose no Brasil

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/09080-2
Vigência: 01 de agosto de 2015 - 31 de julho de 2017
Assunto(s):LeishmanioseQuimioterápicosTamoxifenoMiltefosina
Resumo
As leishmanioses são historicamente doenças de alta prevalência em nosso país. Em anos recentes, a distribuição geográfica dessas doenças tem se alterado, com urbanização crescente. Para o tratamento de leishmanioses dispomos de poucos quimioterápicos e esses poucos agentes apresentam limitações como alto custo, uso parenteral, toxicidade marcante e, em alguns casos, baixa eficácia devida a seleção de parasitas resistentes. Nesse cenário, em anos recentes foi proposto o reposicionamento de dois fármacos antineoplásicos, miltefosina e tamoxifeno, para a quimioterapia de leishmaniose. A miltefosina já é utilizada com essa indicação em outros países e o tamoxifeno foi eficaz em estudos pré-clínicos. Nesse cenário, esse projeto busca contribuir para a identificação e/ou validação de novas alternativas para a quimioterapia das leishmanioses. Os objetivos específicos são: (1) avaliar a eficácia da associação entre tamoxifeno e antimoniato de meglumina em teste clínico piloto em pacientes com leishmaniose cutânea localizada; (2) investigar mecanismos da ação leishmanicida de tamoxifeno; (3) caracterizar a atividade anti-leishmânia de compostos sintéticos com estruturas relacionadas à de moduladores seletivos de receptor de estrógeno previamente estudados; e (4) avaliar o potencial de utilização de miltefosina no tratamento de leishmaniose em nosso país - essa avaliação será baseada na determinação de susceptibilidade à miltefosina de isolados obtidos de pacientes brasileiros com leishmaniose tegumentar e elucidação das bases moleculares envolvidas nas diferenças de susceptibilidade observadas. (AU)

Efeito da lectina ArtinM na resposta imune celular de pacientes com paracoccidioidomicose

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Heloisa Souza Lima Blotta
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:15/12456-4
Vigência: 01 de julho de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):ParacoccidioidomicoseImunomodulaçãoImunologia clínica
Resumo
A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, é a micose sistêmica mais prevalente no Brasil. As principais formas clínicas da PCM são: a forma juvenil ou aguda (FJ), mais grave e disseminada, caracterizada por resposta imunológica predominante do tipo Th2, e a forma adulta ou crônica (FA), caracterizada por uma resposta imunológica do tipo Th1 e Th17. Há também indivíduos que entram em contato com o fungo, porém não desenvolvem sinais clínicos da doença. Estes desenvolvem uma resposta celular vigorosa contra antígenos do fungo do padrão Th1. Apesar dos significativos avanços na terapia antifúngica, sua eficácia ainda é limitada por fatores como terapia prolongada, toxicidade, efeitos colaterais e relapsos. Frente a isso, tornam-se necessários tratamentos seguros, alternativos ou complementares à quimioterapia. A lectina ArtinM, extraída da semente da jaca (Artocarpus heterophyllus), apresenta atividade imunomoduladora contra vários patógenos intracelulares, inclusive no modelo de infecção experimental por P. brasiliensis. A administração profilática ou terapêutica da lectina a camundongos infectados com P. brasiliensis proporcionou o desenvolvimento de uma resposta Th1 balanceada por IL-10, a qual resultou em uma redução da carga fúngica nos órgãos dos animais tratados com a lectina, enquanto manteve uma inflamação controlada. O presente projeto propõe uma avaliação do papel da lectina ArtinM na imunomodulação da PCM humana. Para tal, pretende-se verificar o efeito da ArtinM na resposta linfoproliferativa e produção de citocinas por células mononucleares do sangue periférico, monócitos e neutrófilos de pacientes com PCM (FA e FJ) e controles saudáveis. Também será avaliada sua ação sobre células dendríticas geradas a partir de monócitos do sangue periférico, no que concerne a maturação e capacidade de induzir a diferenciação de diferentes subpopulações de linfócitos T. Acreditamos que os resultados deste estudo poderão contribuir para o melhor entendimento da imunopatologia da PCM e para identificar novas estratégias terapêuticas. (AU)

Morte celular imunogênica no modelo de melanoma murino B16F10-Nex2: nova alternativa imunoterapêutica?

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Elaine Guadelupe Rodrigues
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/02603-0
Vigência: 01 de julho de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):Quimioterápicos
Resumo
Classicamente, o tratamento para o melanoma, tipo de câncer de pele de maior mortalidade, é realizado por protocolos quimio e radioterápicos. O prognóstico da doença é melhor quanto mais precocemente ocorrer o diagnóstico, mas em casos de melanoma metastático, a eficiência dos tratamentos convencionais é ainda muito baixa. Protocolos imunoterapêuticos têm mostrado excelentes resultados, como é o caso das drogas ipilimumab e nivolumab que bloqueiam, respectivamente, a ativação de CTL-4 e PD-1, moduladores negativos dos linfócitos T citotóxicos, mostrando que a ativação do sistema imune no tratamento do melanoma é bastante promissora.Recentemente vem sendo demonstrado que alguns quimioterápicos com alta atividade antitumoral, além da sua ação direta sobre o tumor, também modulam o sistema imune, como é o caso da Oxaliplatina e alguns outros poucos compostos. Durante o efeito sobre as células tumorais, esses quimioterápicos provocam a translocação e secreção de DAMPs (Padrões Moleculares Associados a Danos) por essas células, capazes de ativar o sistema imune pela ligação a receptores específicos, aumentando a resposta imune antitumoral. Esse efeito vem sendo denominado de Morte Celular Imunogênica.No entanto, somente alguns quimioterápicos utilizados nos vários protocolos de tratamento apresentam esse efeito, e a descoberta de novos compostos antitumorais que também ativem o sistema imune se faz necessária. Em nosso laboratório estudamos um novo composto derivado de Rutenio, que mostrou uma alta atividade anti-melanoma murino B16F10 e anti-carcinoma de mama murino 4T1. Esse novo composto levou as células tumorais à morte in vitro, e também se mostrou ativo no controle do desenvolvimento tumoral in vivo, tanto no modelo do tumor primário como do metastático. Desta forma, este projeto busca avaliar se a alta atividade antitumoral observada pelo composto nitrosil-tetraamina-rutênio sulfatado (RuImNSO4) pode ser explicada pela indução de morte celular imunogênica nas células tumorais. Experimentos in vitro avaliarão a presença de marcadores desse processo após o tratamento das células tumorais com a droga. E in vivo será avaliado se a imunização com células tratadas com a droga é capaz de induzir imunidade protetora antitumoral traduzida no aumento da resposta imune tumor-específica e na redução do desenvolvimento tumoral em animais imunizados com as células tratadas e posteriormente desafiados com células viáveis. (AU)

Avaliação da efetividade do sistema digital de drenagem em pós-operatório de cirurgia torácica

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Altair da Silva Costa Júnior
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/07064-0
Vigência: 01 de julho de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):Cirurgia torácica
Resumo
Nos ultimos anos, a avaliac'ao de muitos de nossos pacientes "indicadores, bem como muitas outras partes da nossa vida a cada dia, tem usado a tecnologia digital. Muitos sinais aý beira do leito ou em unidade de terapia intensiva, tais como pressao arterial ou pulmonar, frequencia cardiaca, saturac'ao de oxigenio e temperatura sao reportados de forma continua e digital. Este tipo de gravac'ao de dados levou aý avaliac'ao mais precisa da condic'ao do paciente e para a aplicac'ao mais rapida da terapia. No entanto, ate agora, a unica forma de avaliac'ao do dreno de torax foi de uma forma subjetiva. Ha duvidas sobre a quantidade de liquido e principalmente sobre a perda aerea. Nos ultimos anos, estudos com sistemas digitais mostraram uma avaliac'ao objetiva destes parametros. Estes estudo tambem demonstraram algumas vantagens da medic'ao continua e digital de vazamentos de ar comparado com o sistema tradicional. Ele fornece uma avaliac'ao mais precisa da perda aerea e sem duvidas entre os observadores. O sistema tem a vantagem principal de fornecer dados objetivos e reprodutiveis, diminuindo inter-variabilidade e avaliac'ao de vazamento de ar, que pode ser um dos principais fatores de atraso na retirada do dreno. O impacto deste sistema na rotina da enfermagem ainda nao foi estudado. O tempo gasto pelo funcionario para cuidar do dreno tambem nao foi mencionado em nenhum estudo consultado. A equipe de enfermagem tem que: realizar a troca de selo d'agua, mensurar a quantidade do liquido drenado, fazer a instalac'ao e verificac'ao do sistema de aspirac'ao continua, realizar a avaliac'ao continua do sistema (obstruc'oes, mangueira dobrada, desconexoes acidentais, dreno fechado para transporte, entre outras). OBJETIVO O objetivo deste estudo e avaliar a efetividade do sistema digital em relac'ao ao sistema tradicional de selo d'agua. METODO Pergunta - efetividade do sistema digital de drenagem toracica Intervenc'ao: Sistema digital Controle: Sistema tradicional em selo d'agua Resultado: tempo de internac'ao; avaliac'ao da enfermagem. Tipo de estudo: Ensaio clinico prospectivo randomizado Durac'ao do projeto: 12 meses. Criterios de inclusao: - pacientes com indicac'ao de toracotomia poupadora muscular e cirurgias eletivas. Criterios de exclusao: - insuficiencia renal ou hepatica - pacientes de alto risco - disfunc'ao neurologica - reoperac'ao - operac'ao de emergencia - quimioterapia ou radioterapia previa -toracectomia associada Tamanho da amostra Dois grupos com 25 pacientes cada. Avaliac'ao 1- Questionario de avaliac'ao pela enfermagem, com os seguintes dominios: seguranc'a, praticidade, manejo e grau de dificuldade. 2- Concordancia entre a equipe dos parametros de drenagem (perda aerea / debito do dreno). Protocolo digital e protocolo (AU)

Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas anti-maláricas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/23417-7
Vigência: 01 de julho de 2015 - 30 de junho de 2017
Assunto(s):AntimaláricosPlasmodiumMaláriaTerpenosBiossíntese
Resumo
Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação sequencial das unidades isoprênicas. Uma via ativa que biossintetiza filoquinona, menaquinona e tocoferol nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum foi demonstrada recentemente em nosso laboratório. No presente projeto propomos avaliar a função antioxidante do ±-tocoferol, ³-tocoferol e filoquinona nas formas intraeritrocíticas de P. falciparum, assim como caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Na enzima bifuncional octaprenil-PP sintase/fitoeno sintase serão finalizados os estudos cinéticos e sua interação com os inibidores nerolidol e esqualestatina e verificando a especificidade destes inibidores pela super-expressão desta enzima no parasita. Os isoprenoides especificamente o farnesil-PP se liga ao anel heme para poder localizar-se na mitocôndria das células. A biossíntese do heme em parasitas da malária representa um caminho híbrido e singular partilhada entre a mitocôndria e o apicoplasto, por isso pretendemos identificar o Heme O e Heme A assim como as enzimas COX10 e COX15 durante o desenvolvimento intra-eritrocítico de Plasmodium falciparum. Com os resultados obtidos in vitro no projeto anterior pretendemos neste projeto avaliar a esqualestatina e o nerolidol como potenciais drogas antimaláricas in vivo em camundongos infectados com Plasmodium berghei. (AU)

Expressão da proteína ABCG2 como marcador de células tronco tumorais no câncer de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniel Guimarães Tiezzi
Anfitrião: Carlos Caldas
Local de pesquisa: University of Cambridge (Inglaterra)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/15418-3
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):Biologia celularOncologiaNeoplasias mamáriasBiologia molecularQuimioterapia
Resumo
O modelo hierárquico, onde diferentes subpopulações no tumor exercem diferentes atividades biológicas, tem sido proposto após a identificação de uma população de células com capacidade de iniciação e auto-renovação tanto em neoplasias hematológicas como em tumores sólidos. Como estas características funcionais são descritas em células primordiais, os autores nomearam esta subpopulação tumoral de células tronco tumorais (CTTs). Recentemente vem sendo citado na literatura que esta sub-população celular é capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Desta forma, são responsáveis pela resistência ao tratamento e recorrência tumoral. O prognóstico de uma paciente dependeria, então, de fatores relacionados com a quantidade ou qualidade de CTTs presentes em seu tumor na época do tratamento. Identificar, caracterizar e quantificar a presença de CTTs no tumor primário pode ser um método efetivo de predição de resposta à quimioterapia no câncer de mama criando oportunidades para o melhor entendimento da biologia tumoral e desenvolvimento de novas terapias alvo. Embora alguns marcadores celulares possam identificar uma subpopulação celular enriquecida de CTTs no carcinoma de mama, ainda não existe um marcador ideal que possa identificar uma subpopulação de células realmente responsáveis pela resistência ao tratamento citotóxico e recorrência tumoral. Nossos dados preliminares sugerem que a superexpressão da proteína ABCG2 possa identificar uma população celular com características tronco. Este estudo tem por objetivo estudar a capacidade funcional de células com alta expressão da proteína ABCG2 em modelos xenográficos do carcinoma invasivo da mama com o intuito de gerar informações biológicas dos mecanismos genéticos envolvidos na manutenção do fenótipo tronco e resistência ao tratamento. (AU)

Análise imunoistoquímica no tecido ósseo alveolar da influência da cisplatina na periodontite experimental em ratos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Odontologia (FOA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Juliano Milanezi de Almeida
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/04639-1
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):Modelos animaisQuimioterapia
Resumo
Constitui propósito do presente estudo em animais, avaliar via microtomografia computadorizada e análise imunoistoquímica, a influência da droga quimioterápica Cisplatina (CIS) sobre o metabolismo do osso alveolar frente a evolução da periodontite experimental (PE) em ratos. No presente estudo serão utilizado 120 ratos machos que serão distribuídos seguindo uma tabela gerada por um programa de computador em 4 grupos, cada um composto por 30 animais. Grupo SPE-SS: também chamado de grupo sham. Os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de solução salina 0.9% (SS). Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-SS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de SS. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores direito e esquerdo. Grupo SPE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de Cisplatina (CIS) respectivamente. Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de CIS respectivamente. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores esquerdo e direito. Para indução da PE será adaptado um fio de algodão número 24 ao redor dos primeiros molares inferiores. Decorrido os períodos de 07, 15 e 30 dias após a primeira injeção intraperitoneal (SS ou quimioterápicos) os animais serão submetidos à eutanásia pela administração de dose letal de thiopental (150mg/kg). As mandíbulas coletadas serão divididas em duas partes e processadas de acordo com as análises propostas. Para a análise fotométrica serão avaliados a perda óssea alveolar na região de primeiro molar inferior. As hemimandíbulas contralaterais serão utilizadas para análises imunoistoquímicas dos biomarcadores na região de furca (RANKL, OPG, TRAP). Os dados quantitativos obtidos serão submetidos à análise estatística (p<0,05) em programa computacional especializado (Bioestat 5.0). (AU)

Triagem de moléculas inibitórias da peroxirredoxina II humana, visando o tratamento para a leucemia linfóide aguda (LLA)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marcos Antonio de Oliveira
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/04349-3
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Inibidores enzimáticosPeroxirredoxinas
Resumo
O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que em 2014 ocorreram cerca de 11.500 novos casos pediátricos de câncer, sendo que <25% devem ser representados pela leucemia linfoide aguda (LLA). Os protocolos para tratamento são compostos por combinações de vários quimioterápicos, dentre eles moléculas de baixa massa molar que interferem no crescimento celular, como ciclofosfamida e asparaginase. Entretanto, todos os quimioterápicos utilizados no tratamento da LLA levam a diversos efeitos colaterais como: mutagenicidade, teratogenicidade, efeitos citotóxicos e alergias, sendo premente a necessidade de novas drogas com reduzidos efeitos indesejados. Estudos recentes têm colocado como alvos para drogas enzimas envolvidas na decomposição de espécies reativas de oxigênio (EROs), em especial o peróxido de hidrogênio (H2O2). Já foi demonstrado que em células tumorais a expressão de peroxidases é aumentada de modo a manter níveis adequados para o crescimento e evitar a apoptose. Em mamíferos, a peroxidase denominada de peroxirredoxina II (PrxII) aparenta ter papel fundamental na progressão e manutenção das células tumorais e já foi demonstrado que esta enzima possui altos níveis de expressão em células neoplásicas ao passo que sua inibição é capaz de tornar células neoplásicas mais suscetíveis ao tratamento com radioterapia ou mesmo induzir a diferenciação celular das células tumorais. Recentemente foi demonstrado que um diterpenóide natural, Adenantina (Adn),é capaz de inibir de forma bastante eficaz o crescimento celular in vitro e in vivo de células de leucemia mieloide aguda atuando sobre essa enzima. Entretanto, não se tem informações de seus efeitos na leucemia linfoide aguda. O projeto tem como objetivo avaliar efeitos inibitórios em PrxII humana de < 90 moléculas isoladas em projetos anteriores, incluindo aquelas similares a Adn, oriundas da biota brasileira. A avaliação da inibição sera efetuada por meio de ensaios enzimáticos de atividade (FOX, oxidação de NADPH e ferritiocianatao) e alterações estruturais de PrxII na presença de ligantes que apresentarem atividade inibitória serão avaliados por meio de dicroísmo circular e cromatografia de exclusão molecular. Acreditamos que os resultados obtidos neste projeto sejam passíveis de publicação em periódicos de circulação internacional de prestígio, bem como serem passíveis de patenteamento. (AU)
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