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Efeito de uma Acetogenina, extraída da Annona mucosa, sobre células tumorais de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Márcia Regina Cominetti
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/08630-1
Vigência: 01 de agosto de 2016 - 31 de julho de 2017
Vinculado ao auxílio:13/00798-2 - A matriz extracelular no envelhecimento, no exercício e no microambiente tumoral, AP.TEM
Assunto(s):Produtos naturaisNeoplasias mamáriasNeoplasias
Resumo
O câncer é uma das doenças que mais matam pessoas no mundo. No Brasil, para os anos de 2016 e 2017 são esperados mais de 500 mil novos casos de câncer, sendo que dentre todos os tipos de câncer o segundo mais incidente em mulheres é o câncer de mama. Os tratamentos mais comuns para essa doença são a radioterapia, a cirurgia, o tratamento hormonal e a quimioterapia, que é a terapêutica mais utilizada. Porém, o tratamento a base de quimioterápicos gera ao paciente grande desconforto por conta de seus efeitos colaterais devido a sua não seletividade para às células tumorais. Uma alternativa para o tratamento do câncer são os produtos naturais, já que atualmente cerca de 60% das drogas em fase de avaliação clínica para o tratamento de vários tipos de câncer são provenientes de produtos naturais ou seus derivados. A Acetogenina (ACG) é extraída da Annona mucosa, árvore frutífera que é encontrada em regiões tropicais e subtropicais. As ACG constituem uma classe de metabólitos secundários, característica da família Annonacea, e a literatura demonstra sua efetividade no combate de várias doenças, incluindo alguns tipos de câncer. Portanto, o objetivo deste projeto é analisar o efeito de uma ACG, a rolliniastatina, na morfologia e proliferação de células tumorais de mama, da linhagem MDA-MB-231 e da linhagem MCF-7, e também da linhagem não tumoral MCF-10A, e seus efeitos na migração, formação de colônias, ciclo celular e apoptose das células da linhagem MDA-MB-231, a fim de produzir conhecimentos que poderão servir de base para o desenho de novos compostos antitumorais. (AU)

Papel do GDF-15 na meteastase de tumores caninos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Renee Laufer Amorim
Anfitrião: Robert B. Rebhun
Local de pesquisa: University of California, Davis (UC Davis) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:15/25468-0
Vigência: 21 de julho de 2016 - 20 de julho de 2017
Resumo
GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15) é um membro da família TGF-beta; também chamado de MIC-1, PDGF-², PLAB, PDF e NAG-1. Seu papel no câncer não é claro, tendo sido descrito como um supressor tumoral e um oncogene. GDF-15 foi estudado em diferentes tumores do homem in vivo e in vitro, mas na medicina veterinária há um único artigo publicado (Yamagushi et al., 2008) que descreve a expressão deem tecido canino normal (pulmão, fígado e rim), e seu papel em cultura de células de osteossarcoma. Além do papel controverso no câncer, GDF-15 é um gene que é ativado pela ação de antiinflamatórios não esteroidais (NSAID). O uso de NSAIDs aumenta os níveis de transcrito de GDF-15, tendo um papel importante na quimioterapia. Os objetivos dessa pesquisa são: a avaliação da expressão de GDF-15 em culturas celulares de carcinoma mamário de cadela e melanoma; o papel dos NSAID na regulação genica e proteica de GDF-15 e sua relação com migração celular e potencial metastático. O estudo será divido em duas fases, in vitro e ex vivo, utilizando culturas celulares de amostras de tumores e tumores de ocorrência natural. O projeto será desenvolvido no laboratório do Dr Rebhun, no Center for Companion Animal Health, na University of California Davis, Davis/California/USA. Dr Rebhun já trabalha com essa proteína, com alguns resultados preliminares, sendo sua principal área de pesquisa oncologia comparada e translacional, com foco em biologia e tratamento de neoplasias metastáticas. (AU)

Investigação das propriedades antitumorais dos Peptides antimicrobianos G(IIKK)nI-NH2 em células de melanoma humano

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Manoel de Arcisio Miranda Filho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/06252-0
Vigência: 01 de julho de 2016 - 31 de dezembro de 2016
Assunto(s):AntineoplásicosMelanomaNeoplasias
Resumo
Liderando o ranking das principais causas de morte no mundo, o câncer ainda permanece sem tratamentos eficazes alternativos a quimioterapia, que permanece como principal tipo de tratamento atualmente. Com poucas alternativas a esse tipo de tratamento, peptídeos antimicrobianos (AMPs) se destacam como promissores agentes antitumorais. Sendo produto do sistema imune de animais, plantas e insetos, essa classe possui participantes que, além de efeitos antimicrobianos, têm efeitos tumoricidas. Chen e seus colaboradores (2011) sintetizaram os peptídeos G(IIKK)nI-NH2 (n = 14), que são exemplos de AMPs com atividade antitumorais. Essa família de peptídeos apresentou eficiente ação tumoricida, em três linhagens de células neoplásicas, e baixa citotoxidade em duas linhagens de células normais.Dessa forma, o presente projeto tem como objetivo estender os estudos realizados com estes peptídeos, buscando entender as propriedades físico-químicas da interação e o mecanismo de morte desencadeado pelos mesmos em células de melanoma humano, um dos tipos mais agressivos de câncer de pele, através de ensaios de viabilidade celular e citometria de fluxo. A influência da alteração de composição de membrana, uma característica comum durante o desenvolvimento do câncer, será estudada através de ensaios com modelos miméticos de membrana em experimentos de dicroísmo circular e liberação de marcador fluorescente. O conjunto de resultados fornecido por este projeto tem potencial para elucidar as bases da interação entre essa família de peptídeos e células de melanoma humano, contribuindo para o avanço das pesquisas relacionadas ao desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento de câncer. (AU)

Composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina em modelo de xenotransplante de adenocarcinoma de cólon humano: modificação da via ATM/ATR e da resposta oxidativa com potencial proteção ao dano oxidativo ao DNA aos tecidos normais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade São Francisco (USF). Campus Bragança Paulista. Bragança Paulista, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Denise Gonçalves Priolli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Nutrição
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/07981-2
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2018
Assunto(s):Neoplasias colorretaisEstresse oxidativo
Resumo
A terapia mais utilizada no câncer colorretal, que guarda grande importância devido à alta frequência e incidência atual, é a ressecção cirúrgica associada a tratamento neo e/ou adjuvante. Entretanto, os tratamentos com antineoplásicos apresentam potencial de indução de efeitos mutagênicos em células normais. Novos quimioterápicos são postos à disposição visando à redução da toxicidade. Antineoplásicos, de forma ideal, levariam a remissão completa dos tumores e ao mesmo tempo forneceriam proteção às células normais. Desta forma, surge a opção dos flavonoides como agentes antitumorais desejáveis, já que embora seus mecanismos celulares e moleculares sejam em parte desconhecidos, têm demonstrado atividade antitumoral, assim como efeitos protetores em células normais. Entre suas possíveis ações protetoras estão incluídos capacidade antioxidante, eliminadores diretos de radicais, agentes quelantes de ions de metais, inativadores de carcinógenos, enquanto sua atividade antitumoral parece relacionada à modulação da expressão de genes e de reparação do DNA, modulação hormonal, inibição de enzimas e indução de apoptose. É conhecido que os efeitos biológicos dependem da estrutura química dos flavonoides naturalmente encontrados, de tal forma que alterações nestes compostos geram moléculas bioativas. A modificação de sua estrutura também influencia a eficiência da absorção. A quercetina-3-rutinosídeo pode ser transformada em quercetina-3-glicosídeo pela quebra da molécula de ramnose pela alpha-L-ramnosidase, resultando em aumento significativo de sua biodisponibilidade, já tendo sido demonstrada sua ação antitumoral. O principal objetivo do presente estudo, realizado em modelos in vitro, in vivo e ex vivo, por meio de métodos morfológicos, moleculares e analíticos é investigar o composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina para a)modificar a expressão de genes da via ATM e resposta oxidativa em adenocarcinoma de cólon, b) proteger do dano oxidativo ao DNA os tecidos normais (rim, baço, fígado) em modelo in vivo de adenocarcinoma de cólon, c) melhorar o conhecimento sobre a via de sinalização ATR/ATM. Espera-se, desta forma, demonstrar a atividade antitumoral do composto funcional obtido pela hidrólise enzimática da rutina no adenocarcinoma de cólon, sua resposta protetora em órgãos-alvo normais (fígado, baço e rim) e melhorar o conhecimento sobre o envolvimento do composto na via de sinalização ATM/ATR no adenocarcinoma de cólon. (AU)

Identificação de novas moléculas com efeito quimioterápico em glioma humano e caracterização do seu mecanismo de ação

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Catarina Raposo Dias Carneiro
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/04194-0
Vigência: 01 de julho de 2016 - 30 de junho de 2020
Assunto(s):ProteômicaGliomaRock
Resumo
Tumores malignos do cérebro constituem uma das mais devastadoras formas de câncer humano. A capacidade de invadir o tecido nervoso saudável é uma característica dos gliomas que torna seu tratamento difícil. A via PI3K/Akt/mTOR (e a fosfatase PTEN, que inativa essa via), a via RhoA/ROCK e a bomba Na+/K+-ATPase estão envolvidas na tumorigênese, migração, invasão, crescimento e sobrevivência dos gliomas. Utilizar essas vias como alvo terapêutico é uma estratégia que pode contribuir para o tratamento dos tumores. Venenos animais são uma mistura de moléculas biologicamente ativas com alvos específicos em células e tecidos. Apesar da elevada toxicidade, essas moléculas podem ser ferramentas úteis para investigar mecanismos fisiopatológicos, bem como servir como protótipo para o desenvolvimento de novas drogas. O veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV) (Ctenidae, Araneomorpha) contém potentes peptídeos básicos, alguns deles neurotóxicos, os quais interferem na fisiologia de canais iônicos e na liberação e captação de neurotransmissores. Foi recentemente demonstrado pelo nosso grupo que os astrócitos são alvo direto de moléculas presentes no veneno. Em cultura primária de astrócitos, o PNV evocou ondas transientes de Ca2+ de maneira dose-dependente, alterou o citoesqueleto de actina (fibras de estresse), o balanço entre F- e G-actina, modificou a morfologia celular e aumentou a expressão da bomba Na+/K+-ATPase. Além disso, resultados recentes mostraram que o PNV aumenta a expressão da fosfatase PTEN e reduz a expressão de PI3K e Akt no tecido neural, sugerindo que o veneno inibe essa via. Portanto, identificar e caracterizar as toxinas presentes no PNV que têm os astrócitos como alvo específico pode ser útil no tratamento de tumores cerebrais do tipo glioma, os quais se originam a partir da glia. O presente trabalho tem como objetivo investigar o papel antitumoral do PNV e de suas toxinas purificadas in vitro em células de glioma NG97ht e glioblastoma U87MG e descrever o efeito e mecanismo de ação do veneno e toxinas no citoesqueleto, migração e morfologia das células tumorais, avaliando as vias PI3K/Akt/mTOR e RhoA/ROCK e o papel da Na+/K+-ATPase. O presente estudo também irá caracterizar toxina(s) isolada(s) do veneno com efeito antitumoral in vivo, em glioma e glioblastoma implantados em cérebro de camundongos. Além disso, uma vez que o PNV e suas toxinas purificadas apresentam múltiplas vias de sinalização e proteínas como alvo, tem sido complexo delinear o seu mecanismo de ação. O presente estudo utilizará análises de proteômica para avaliar uma ampla gama de possíveis alvos do veneno e das toxinas isoladas em tecido saudável e tumoral. O uso desse método poderá capturar a dinâmica de sistemas biológicos alterados, avaliando um grande espectro de proteínas. Resultados preliminares apresentados no presente projeto demonstram que o veneno tem significativa ação quimioterápica em células de glioma, sendo, portanto, promissor investigar esse efeito e seus mecanismos. O estudo, que será realizado utilizando modelos in vivo e in vitro, através de métodos morfológicos, moleculares, bioquímicos, analíticos e de imagem, irá contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos potenciais para tumor cerebral. (AU)

Avaliação dos potenciais mecanismos responsáveis pela resistência intrínseca a quimioterápicos e sua possível associação com o fenótipo epitelial ou mesenquimal em células de carcinomas mamários de cadelas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Zootecnia e Engenharia de Alimentos (FZEA). Universidade de São Paulo (USP). Pirassununga, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Heidge Fukumasu
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/03465-2
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2017
Vinculado ao auxílio:14/02493-7 - Neoplasias mamárias de cadelas e a teoria das células-tronco cancerosas: uma abordagem comparada e translacional, AP.JP
Assunto(s):Oncologia veterináriaCarcinomaResistência a medicamentosQuimioterápicosDoxorrubicinaCisplatinoPaclitaxelNeoplasias mamáriasCães
Resumo
Um dos fatores limitantes para o sucesso no tratamento do câncer de mama é a resistência a quimioterapia. Os tumores podem possuir resistência intrínseca, quando não há resposta mesmo no primeiro ciclo do tratamento. Maior efluxo de drogas, menor dano de DNA e maior reparo de DNA causados pelos quimioterápicos, são mecanismos relacionados com a resistência intrínseca de uma célula. É evidente que se a resistência aos quimioterápicos for superada, o número de sobreviventes e a eficácia do tratamento seria altamente significativa. Portanto, serão avaliados nesse projeto, mecanismos responsáveis pela resistência intrínseca aos quimioterápicos doxorrubicina, cisplatina e paclitaxel, e analisar sua associação com seus fenótipos e a resistência em células oriundas de carcinomas mamários em cadelas. Serão utilizadas 4 linhagens de células de carcinoma mamário, as quais serão submetidas à testes de citotoxicidade, utilizando ensaio MTT, a fim de analisar a viabilidade celular em relação aos quimioterápicos doxorrubicina, cisplatina e paclitaxel. Será analisada a expressão gênica do ABCB1 com a utilização do PCR em Tempo Real. A indução ao dano de DNA será realizada utilizando tratamento com peróxido de hidrogênio, o dano e o reparo de DNA serão analisados a partir do ensaio cometa. Portanto, o conhecimento dos mecanismos de resistência intrínseca das amostras de carcinoma mamário de cadelas, é de extrema importância para analisar uma possível associação com a eficiência no tratamento das células com os quimioterápicos doxorrubicina, cisplatina e paclitaxel, de forma que se torne possível amplificar a eficiência de futuros tratamentos quimioterápicos na espécie. (AU)

Influência da iontoforese e do ultrassom na liberação de fármacos a partir de cristais líquidos dendriméricos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Renata Fonseca Vianna Lopez
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:16/07445-6
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Vinculado ao auxílio:14/22451-7 - Sistemas de liberação sustentada e direcionada de fármacos para o tecido epitelial, AP.TEM
Assunto(s):IontoforeseAdministração tópica
Resumo
O tratamento tópico é estudado como uma alternativa promissora para a terapia do câncer de pele. Nosso grupo de pesquisa tem avaliado formas de aumentar a penetração cutânea de quimioterápicos fármacos de forma que os mesmos consigam atingir camadas mais profundas da pele Sabe-se que técnicas como a iontoforese e o ultrassom promovem a penetração cutânea tanto de pequenas como de macromoléculas. Entretanto, ambas as técnicas apresentam a formação de regiões de transporte localizado (LTR), o que restringi a eficácia destas técnicas. Em estudos recentes observamos que a iontoforese de dispersões contendo nanopartículas dedriméricas como carreadores de fármacos foi capaz de aumentar o transporte tópico dos mesmos para dentro da pele. Alguns trabalhos descritos na literatura têm utilizado dendrímeros para o desenvolvimento de cristais líquidos iônicos termotrópicos. Cristais líquidos termotrópicos são fases intermediárias entre a fase sólida e líquida de uma substância, cujo grau de organização molecular responde à variação de temperatura e pode responder a aplicação de correntes elétricas e ultrassom, alterando características como viscosidade, condutibilidade e relaxamento molecular. Essas características poderiam ser utilizadas para beneficiar a permeação de fármacos associados à iontoforese e ao ultrassom, porém nunca foram estudadas para este fim. Desta forma, este projeto propõe desenvolver formulações líquido-cristalinas dendriméricas e avaliar sua influência na eficiência da iontoforese e do ultrassom como promotores de absorção cutânea de um anticoporpo monoclonal, o cetuximabe. (AU)

Estudo de estabilidade e atividade do anti-leucêmico L-asparaginase na presença de diferentes líquidos iônicos e polímeros

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jorge Fernando Brandão Pereira
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Química - Tecnologia Química
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/09606-7
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2017
Vinculado ao auxílio:14/16424-7 - Otimização e aumento de escala do processo de extração líquido-líquido com líquidos iônicos (LIs) como ferramenta de separação sustentável do biofármaco antileucêmico L-asparaginase (ASPase), AP.JP
Assunto(s):Polímeros (química orgânica)Líquidos iônicosAtividade enzimáticaBiotecnologiaEstabilidade enzimáticaBiofármacosPurificação de proteínas
Resumo
A procura de novos fármacos para tratamento de pacientes onco-hematológicos induziu um recente interesse no estudo dos processos de produção e purificação de diferentes biofármacos. Entre esses biofármacos, a L-Asparaginase (ASPase), uma enzima tetramérica usada em sessões de quimioterapia, surgiu como um dos mais atraentes para o tratamento de Leucemia Linfóide/Linfoblástica Aguda (LLA) infanto-juvenil. No entanto, a sua purificação é ainda uma das etapas limitantes quando a enzima é produzida por meio fermentativo, uma vez que normalmente é produzida em concentrações bastante baixas. Na purificação são muito utilizados processos de extração líquido-líquido, os quais purificam e concentram a enzima. Dentre estes, a possibilidade de utilização de sistemas de duas fases aquosas (SDFA) como métodos de extração líquido-líquido alternativos, levou à criação do projeto Jovem Pesquisador, no qual se pretende purificar a ASPase a partir de meios fermentados usando SDFA combinando LIs e polímeros. Assim, para validar a utilização desses SDFA, é necessário avaliar se esses compostos não destabilizam a ASPase, e mantêm a sua atividade enzimática. Tendo em conta este pressuposto, o objetivo deste projeto de IC é avaliar quais são os LIs e Polímeros (diferentes Polietileno Glicóis (PEGs)) que não destabilizem, nem desativem a ASPase. Desse modo, será avaliada a estabilidade e atividade da ASPase comercial a diferentes concentrações de LIs e PEGs, diferentes temperaturas e pHs. Desta maneira, é pretendido definir uma série de compostos (LIs e PEGs) que não apresentam efeitos negativos para a ASPase e possam ser posteriormente utilizados na purificação da enzima produzida por a partir de meio fermentado de P. pastoris recombinante. (AU)

Desenvolvimento do CHY-1 como novo inibidor da autofagia e protótipo de uma nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão de células não pequenas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Adilson Kleber Ferreira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:16/09881-8
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Vinculado ao auxílio:15/18528-7 - Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase, AP.JP
Assunto(s):AntineoplásicosAutofagia
Resumo
Nas últimas décadas, o câncer de pulmão tem surgido como a principal causa da mortalidade em todo o mundo. Muitos protocolos atuais de tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do ingles: Non-Small Cell Lung Cancer) têm apresentado resposta insatisfatória. Em alguns grupos de pacientes a resistência terapêutica continua a ser o principal problema no tratamento de doença avançada. Novas abordagens clínicas, bem como, a disponibilidade de novas terapias alternativas, podem ser a solução imediata para uma grande parcela da população mundial que morre anualmente de câncer de pulmão. A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), e um regulador chave na cascata da via de Kennedy para a produção de fosfolipídios de membrana, que utiliza a fosfoetanolamina como substrato. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônicos fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dois mais abundantes, em termos de espécies presentes nas células eucarióticas. Por conseguinte, a redução da produção da PE em células tumorais, ou ainda, pelo bloqueio endógeno com o uso de inibidores da biossíntese da PE, afeta diretamente a divisão celular, autofagia e a apoptose. Em nosso prévio estudo, demonstramos que a Pcyt-2, e um potencial alvo em câncer de pulmão. De grande relevância, identificamos um novo composto lead classificado como (CHY-1), usado como base para, o desenvolvimento racional de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1, além de, possuir maior especificidade em células de NSCLC, tais como H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292, não apresenta atividade hemolítica. Cabe notar que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, sem sinais de toxicidade para os animais. Demonstrou-se, pela primeira vez, que o composto e capaz de reduzir os níveis intracelular de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células H460 e A549. Compreender o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, e um dois objetivos deste projeto, dado ao fato, deste mecanismo não estar totalmente esclarecido. Recentes estudos clínicos, estão direcionados na tentativa de associar a cloroquina ou a hidroxicloroquína, dois conhecidos inibidores de autofagia, com terapias já padronizadas para câncer de pulmão. Mesmo esta abordagem sendo considerada um promessa para o tratamento do câncer, tanto a cloroquina e a hidroxicloroquína induzem graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1, com os agentes quimioterápicos cisplatina, taxol e bevacizumab apresentaram benefícios terapêuticos, com ausência de efeitos adversos. Este estudo poderá impulsionar a futura utilização do CHY-1 em ensaios clínicos. Assim sendo, os resultados obtidos no nosso prévio projeto, em conjunto com o ciclo interativo e multidisciplinar, resultaram na otimização de novas entidades químicas, como potencias inibidores da enzima Pcyt2. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão sintetizadas e caracterizadas, e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. Diante do exposto, o principal objetivo da presente proposta é o desenvolvimento do CHY-1 como um novo agente antitumoral, a investigação de novas entidades químicas planejadas de forma racional, com potencial para se tornarem uma nova classe de fármacos. Desta forma, esses novos fármacos poderão ter um impacto real no tratamento de câncer de pulmão, oferecendo aos pacientes alguma esperança de vida livre de doença. (AU)

Avaliação de biomarcadores da angiogênese no desenvolvimento do câncer e resposta ao tratamento

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/04403-8
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Assunto(s):Expressão de proteínasNeoplasiasExpressão gênicaAngiogênese
Resumo
Introdução: A angiogênese é um dos principais processos envolvidos no desenvolvimento do câncer. Em vista disto, é importante identificar biomarcadores angiogênicos que podem auxiliar no diagnóstico precoce do câncer, prognóstico, terapia e na elaboração de estratégias de sua prevenção. Objetivos: O presente projeto tem como objetivo identificar marcadores angiogênicos em câncer de cabeça e pescoço (CCP), câncer de tireoide (CT) e carcinoma hepatocelular (CHC) por meio da: 1) Avaliação da expressão de RNA mensageiro (RNAm) de genes envolvidos no metabolismo de Fase I (CYPs e Oxigenases) e de Fase II (antioxidantes) e do gene VEGFA em CCP e em tecidos normais adjacentes; 2) Analise do efeito inibitório da atorvastatina no estresse oxidativo em linhagem SCC-15 de CCP; quantificar a expressão de RNAm e proteína de VEGFA nas culturas tratadas e não tratadas com atorvastatina; avaliar o efeito da inibição do estresse oxidativo na expressão gênica e proteica de VEGFA e na angiogênese e invasão celular in vitro; 3) Detecção, em estudos de linhagem celular de CHC (HepG2 e SNU-182) e amostras de tecido fresco, o envolvimento dos miRNAs (hsa-miR-612, hsa-miR-1255a, hsa-miR-206, hsa-miR-874, hsa-miR-1, hsa-miR-15b) na regulação do gene VEGFA; 4) Avaliação da expressão dos miRNAs hsa-miR-140-5p, hsa-miR-187-5p e dos genes VEGFA e NFE2L2 em linhagem celular de CT (linhagem K1), e em amostras humanas de carcinoma de tireoide e de hiperplasia, comparando com as amostras dos tecidos adjacentes e verificar, pela tecnica de tranfecção celular, o envolvimento dos miRNAs no silenciamento dos genes VEGFA e NFE2L2; 5) Identificação CTT em CCP de pacientes submetidos à cirurgia; aplicar os quimioterápico Cetuximabe e o Docetaxel, utilizado, in vitro, nas CTT e verificar a viabilidade celular em relação ao tempo de exposição ao quimioterápico; comparar o grau de resistência das CTT sem a aplicação do quimioterápico com as CTT expostas ao quimioterápico e avaliar a expressão dos genes CD44, CD133 e ALDH1 relacionados com CTT e dos genes TrkB, EGF, EGFR e KRAS relacionados com a angiogênese, em tumores de cabeça e pescoço de acordo com o tempo de exposição. Materiais e Métodos: A metodologia envolverá cultura primária de tumores CCP, CHC e CT e, de linhagens celulares (SCC-15, HepG2, SNU-182, K1). As células das culturas primárias de tumores CCP serão tratadas com os quimioterápicos Cetuximabe e Docetaxel e, submetidas à análise de viabilidade celular pelo ensaio MTS, de apoptose por citometria de fluxo, expressão gênica e proteica de CD44, CD133, ALDH1, TrkB, EGF, EGFR, KRAS. As células da linhagem SCC-15 serão tratadas com Atorvastatina para avaliação da geração intracelular de espécies reativas de oxigênio (EROs) e os efeitos do estresse oxidativo na angiogênese, avaliando o potencial de formação de vasos e de invasão celular utilizando o kit Cellinvasionas. As células das culturas primárias de CHC e linhagens HepG2 e SNU-182 serão submetidas a transfecção para mimetizar os miRNAs miR-206, miR-1255a e miR-612 e, inibir os miR-874, miR-1 e miR-15b e avaliação da expressão do gene VEGFA. As células das culturas primárias de CT e da linhagem K1 serão transfectadas com os miRNAs hsa-miR-140-5p, hsa-miR-187-5p para silenciamento dos genes VEGFA e NFE2L2. Os resultados serão avaliados por análise estatística em programas específicos. Os dados serão redigidos em artigos científicos e publicados em revistas de alto impacto na literatura, proporcionando inovação tecnológica, biomarcadores eficientes, colaborando significativamente no prognóstico, diagnóstico e tratamento do câncer. (AU)

Transporte de 5-fluorouracil por nanotubos de carbono funcionalizados com anticorpos contra receptores de fatores de crescimento epidérmico (EGFR e HER2)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ramon Kaneno
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/26729-2
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2018
Assunto(s):Nanotubos de carbonoNeoplasias colorretais
Resumo
O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo mais prevalente de câncer no mundo, com frequentes complicações metastáticas muitas vezes associadas ao desenvolvimento de resistência adquirida aos fármacos. Uma das estratégias terapêuticas utilizadas no tratamento de pacientes que não respondem bem à quimioterapia convencional é a imunoterapia baseada na aplicação de anticorpos monoclonais cetuximab ou panituximab, ambos dirigidos ao receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Em alguns casos observa-se associação da resistência aos anticorpos com a ocorrência de mutações do gene KRAS, em outros a resistência está associada à superexpressão de HER2, um receptor da família do EGFR. Assim, este projeto foi elaborado para testar a hipótese de que o uso conjunto de anticorpos anti-EGFR e anti-HER será capaz de reduzir o escape das células tumorais e que a associação com fármacos antitumorais tornará mais efetiva sua eliminação. Com esse propósito, nosso objetivo é utilizar nanotubos de carbono de paredes múltiplas para o transporte de 5-fluorouracil (5-FU), endereçando esses nanocarreadores para as células de câncer colorretal recobrindo-os com anticorpos contra os receptores para fator de crescimento epidérmico EGFR (ErbB-1) e HER2 (ErbB-2) Os nanocarreadores serão testados in vitro quanto a sua interação e internalização por diferentes linhagens de células tumorais (um resistente aos anticorpos e duas sensíveis). A interação e o potencial de internalização serão avaliados por microscopia confocal e citometria de fluxo, enquanto a atividade citotóxica pela técnica de MTT e indução de apoptose/necrose (por citometria de fluxo) e a avaliação do efeito do construto sobre o ciclo celular das células testadas. (AU)

Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de compostos liberadores de óxido nítrico derivados de ésteres nitrato

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Elizabeth Igne Ferreira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/03124-0
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2017
Assunto(s):Química farmacêuticaTripanossomicidasNitratosÓxido nítricoDoença de Chagas
Resumo
A doença de Chagas é antropozoonose comum na América Latina e sua transmissão ocorre através do parasita denominado Trypanosoma cruzi. Essa doença negligenciada apresenta graves problemas de saúde pública no continente americano, entretanto, devido à globalização e a imigração legal e ilegal de pessoas provenientes de países endêmicos, diversos casos têm sido relatados em outros países, como Estados Unidos, Canadá, Japão e Austrália, assim como diversos países da Europa. Atualmente, nos 21 países considerados endêmicos, aproximadamente 100 milhões de pessoas estão expostas à infecção, 8 milhões estão infectados e mais de 41 mil novos casos surgem por ano. Mesmo a doença de Chagas tendo completado mais de cem anos da sua descoberta, sua quimioterapia ainda permanece precária, tendo apenas 2 fármacos disponíveis no mercado (nifurtimox e benzinidazol). Ambos apresentam baixa taxa de eficácia na fase crônica da doença e mais de 80% dos pacientes não obtêm a cura parasitológica neste estágio. Por estes dados alarmantes citados, observa-se a importância da busca por compostos que sejam mais eficazes contra o T. cruzi. Em face da necessidade pela busca por moléculas com atividade anti-T. cruzi e a terapia baseada em liberadores de óxido nítrico se apresentar como interessante abordagem para o planejamento de novos antiparasitários, objetiva-se nesse trabalho a síntese de uma nova série de compostos contendo grupos hidrazidas e ésteres nitratos como liberadores de NO. (AU)

Influência dos ácidos graxos poliinsaturados no tratamento quimioterápico de glioblastoma (GBM)

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alison Colquhoun
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:15/18311-8
Vigência: 01 de junho de 2016 - 31 de maio de 2020
Assunto(s):NeoplasiasGlioblastomaQuimioterapia
Resumo
O câncer é uma doença crônica que ocorre devido ao crescimento desordenado das células. A doença compreende os gliomas, tumores cerebrais originados das células da glia. Os tratamentos mais utilizados para combater esses tumores, além das cirurgias, são a quimioterapia e a radioterapia. Apesar do efeito considerável na redução do número de células cancerosas, em alguns casos ocorrem falhas devido à capacidade adquirida por essas células de diminuir os níveis de concentração citoplasmáticos de diversas drogas administradas, favorecendo assim a resistência celular. Dentro deste contexto, observa-se a atuação dos ácidos graxos poli insaturados em diferentes células resistentes aumentando a permeabilidade celular e permitindo a ação eficiente do tratamento, indicando que além da atividade isolada na diminuição da proliferação celular, através da apoptose, os ácidos graxos podem auxiliar a ação dos quimioterápicos em células resistentes impedindo o crescimento tumoral. Por esse motivo, o propósito principal do estudo é analisar o papel dos ácidos graxos ômega 3 e ômega 6 em células de glioma humano e glioma de rato in vitro sensíveis e resistentes a múltiplas drogas a fim de verificar os efeitos no crescimento tumoral e na ação quimioterápica observando posteriormente a atividade da combinação das drogas e ácidos graxos no tratamento in vivo. (AU)

O MCT1 como alvo terapêutico e mediador de resposta no tratamento de melanomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Céline Marques Pinheiro
Pesquisadores associados:Paula Comune Pennacchi; Rui Manuel Vieira Reis; Érica Aparecida de Oliveira; Fernanda Faião Flores; Daniel Onofre Vidal; Silvya Stuchi Maria-Engler; Vinicius de Lima Vazquez; Flavio Mavignier Carcano; Débora Kristina Alves Fernandes; Adhemar Longatto Filho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/25351-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2020
Assunto(s):MetabolismoMelanomaNeoplasiasQuimioterapiaRadioterapiaReprogramação celularTumorigênese
Resumo
No contexto da reprogramação metabólica das células tumorais (efeito de Warburg), várias proteínas apresentam a sua expressão aumentada, incluindo os transportadores de monocarboxilatos (MCTs). Recentemente, o MCT1 foi identificado como o principal determinante para a sensibilidade ao 3-bromopiruvato (3-BP), um dos mais promissores inibidores do metabolismo glicolítico. Assim, além de um potencial alvo terapêutico, o MCT1 surge como um mediador de resposta a fármacos em câncer. O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele e estudos demonstram que o BRAF é um dos oncogenes chave na tumorigênese destes tumores. Importante, mutações em BRAF induzem o efeito de Warburg, sendo que esta reprogramação do metabolismo energético tem sido apontada como uma possível estratégia para o tratamento de melanomas. Neste projeto, na sequência da pesquisa que tem sido desenvolvida pela candidata nos últimos 10 anos, pretende-se avaliar o potencial do MCT1 como alvo terapêutico, assim como mediador da resposta ao tratamento com 3-BP como agente antineoplásico para o tratamento de melanomas, utilizando para tal diversas abordagens desde a caracterização da expressão de MCT1 em amostras tumorais, passando por um rastreio de sensibilidade ao 3-BP de linhagens de melanoma e associação com a expressão de MCT1, e pela caracterização do efeito do Knock-Out de SLC16A1 (MCT1), sozinho ou combinado com tratamento com 3-BP, em características de agressividade tumoral. Este projeto conta com a colaboração de vários pesquisadores de outras instituições e ambiciona abrir novas perspectivas para o desenvolvimento de ensaios clínicos mais eficazes em melanomas. (AU)

Novas abordagens para superar as deficiências do tratamento de leishmaniose: concepção de modelo de leishmaniose visceral in vitro baseado na tecnologia de organs-on-a-chip e avaliação de estratégias para reverter resistência ao antimônio

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/23832-7
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2018
Assunto(s):Leishmania
Resumo
A leishmaniose é causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania responsáveis por um amplo espectro de doenças distribuídas por todo o mundo. Devido sua alta incidência e mortalidade, a leishmaniose visceral é considerada pela Organização Mundial da Saúde como uma das principais doenças dos últimos tempos. A quimioterapia das leishmanioses consiste em um limitado número de fármacos disponíveis, incluindo antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e miltefosina, os quais apresentam importantes limitações como baixa eficácia, administração parenteral obrigatória na maioria dos casos, baixa tolerabilidade, alto custo, além de falhas terapêuticas muitas vezes relacionadas à parasitas resistentes. Desta forma, o desenvolvimento de novas alternativas e estratégias quimioterápicas para o controle da leishmaniose se torna evidente. A triagem de fármacos ativos contra Leishmania in vitro e in vivo é limitada em número e alcance, sendo muitas vezes cara e laboriosa, sem mencionar a presente preocupação ética sobre o bem-estar animal. Além disso, os modelos experimentais atuais são baseados principalmente em modelos animais, o qual pode ser inadequado quando é feita a conversão para humano. Consequentemente, novas tecnologias para predizer eficácia e toxicidade de candidatos a fármacos em humanos durante estágios pré-clínicos são necessários. O advento da tecnologia organs-on-a-chip tem possibilitado a geração de réplicas relevantes de modelos de doenças humanas em que a eficácia e metabolismo fármacos, assim como sua interação com diferentes órgãos, podem ser determinados simultaneamente. Este projeto tem o objetivo de desenvolver um dispositivo organs-on-a-chip capaz de simular infecções humanas por Leishmania chagasi, com a finalidade de se testar a eficácia, toxicidade e metabolismo de candidatos a fármacos leishmanicidas. Com o objetivo de melhorar a eficácia do arsenal terapêutico atualmente disponível para o tratamento de leishmaniose, nós também propomos a avaliação de reversão de resistência ao antimônio em Leishmania resistente submetida ao tratamento combinado com tamoxifeno, fármaco com propriedades leishmanicidas e atividade inibitória nos transportadores da família ABC. (AU)

Explorando o papel de Nrf2 e ciclio circadiano como mediadores de resistência a quimioterápicos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/25016-2
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2018
Vinculado ao auxílio:14/15982-6 - Consequências de deficiências de reparo de lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparação de DNANeoplasiasRitmo circadiano
Resumo
Diferentes tipos de câncer estão entre as principais causas de morbidade de mortalidade ao redor do mundo. O principal fator limitante no tratamento contra o câncer é a resistência a quimioterápicos. Vários são os mecanismos que comandam a resistência a drogas e muitos deles podem ser tecido ou droga específica. Uma vez que diferentes vias podem contribuir proporcionalmente para quimiorresistência, é fundamental identificar reguladores moleculares desses fatores de resistência, para neutraliza-los afim de obter uma melhor eficácia terapêutica. Glioma e melanoma são tipos de canceres particularmente agressivos. Temozolomida (TMZ) e cisplatina estão entre os quimioterápicos mais utilizados para tratar glioma e melanoma metastático. Entretanto, quimioterapia tem sucesso limitado pela resistência e como consequência esses tipos de tumores permanecem incuráveis. Nesse projeto, pretendemos investigar a mediadores moleculares da resistência à TMZ e cisplatina em linhagens celulares de glioma e melanoma. Nós formulamos a hipótese de que o fator transcricional antioxidante NRF2 e o ritmo circadiano podem ser mediadores centrais na resistência a essas drogas. Assim, primeiramente iremos gerar linhagens knockout e com expressão constitutiva do gene NRF2 usando o sistema de edição do genoma CRISPR/Cas9. Nessas células iremos avaliar, usando modelos in vitro e in vivo, importantes mecanismos de resistência como capacidade de reparo de DNA, níveis intracelulares de glutationa. Também iremos investigar o papel do ciclo circadiano na sobrevida celular em células tratadas com TMZ e cisplatina. Para essa parte do projeto, iremos gerar linhagens tumorais expressando promotores dos genes clock fusionada com o gene repórter luciferase a fim de facilmente monitorar e controlar o ciclo circadiano. Essas linhagens celulares irão ser empregadas para a análise de uma série de fatores de resistência a TMZ e cisplatina e avaliar se esses fatores são regulados pelos ciclo circadiano. Ferramentas moleculares inovadoras e modelos in vivo únicos serão utilizados como fruto de uma intense colaboração internacional com pesquisadores de grupos de pesquisa no Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, EUA, e Erasmus University, Rotterdam, Holanda. Como consequência desse projeto esperamos que sejamos capazes de desenhar e implementar protocolos pré clínicos mais adequados e eficientes para eventualmente possam servir de base para protocolos clínicos para pacientes com glioma ou melanoma. Assim, esse projeto irá contribuir para aprimorar nosso conhecimento sobre Resistencia a quimioterápicos em células de glioma ou melanoma o que por sua vez será fundamental para futuros protocolos clínicos para esses pacientes. (AU)

Produção de anticorpos monoclonais murinos reconhecedores de células tumorais prostáticas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andrei Moroz
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/21884-0
Vigência: 01 de maio de 2016 - 28 de fevereiro de 2017
Assunto(s):Neoplasias da próstataBiofármacosAnticorpos monoclonais
Resumo
O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais diagnosticado e a segunda causa de mortes por câncer entre os homens na América e nos países da Europa Ocidental. No Brasil, o número de novos casos de CaP estimado para o ano de 2014 foi de 68.800. A forma mais letal do CaP é aquele resistente a castração, para o qual os tratamentos disponíveis conferem sobrevida média de 24 meses, mas não há terapias curativas efetivas. Por isso, tratamentos adjuvantes associados aos tratamentos de quimioterapia e radioterapia têm grande importância e, dentre eles, se destaca à imunoterapia passiva que faz uso de anticorpos monoclonais, ferramentas que também tem importante papel para o diagnóstico e estadiamento da doença. Neste sentido, este projeto tem por objetivo a produção e caracterização de um painel de anticorpos monoclonais murinos, diferencialmente dirigidos contra células tumorais prostáticas humanas. Inicialmente, será realizada a imunização subtrativa com ciclofosfamida em camundongos BALB/C (linhagem celular RWPE-1 usada como tolerógeno e linhagem LNCaP como imunógeno). Após todas as etapas clássicas da obtenção dos clones de hibridomas, os anticorpos, depois de produzidos, terão sua classe e subclasse determinada e serão testados em blocos de tecidos tumorais prostáticos humanos, armazenados em serviço de patologia, com a finalidade de se comprovar a sua utilidade diagnóstica e de estadiamento. Além disso, reações de western blotting serão realizadas para se determinar o peso molecular aproximado da proteína identificada. Finalmente, serão caracterizadas as possíveis atividades antitumorais diretas dos dois melhores anticorpos obtidos. (AU)

Identificação de proteínas relacionadas à resistência a quimioterapia em células tumorais circulantes de pacientes com câncer de cólon localmente avançado

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ludmilla Thomé Domingos Chinen
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/16952-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 31 de dezembro de 2018
Assunto(s):Biologia celular
Resumo
A incidência de câncer colorretal foi de aproximadamente 1,36 milhão de novos casos, causando 694 mil mortes no mundo em 2012. Estudos têm demonstrado que as células tumorais circulantes (CTCs) podem estar envolvidas no processo de metastatização. Desta forma, seu isolamento constitui uma estratégia potencial para o acompanhamento clínico, como método não invasivo. O presente estudo tem como objetivos: 1) Usar a Tecnologia ISETTM (Isolation by Size of Epithelial Tumor Cells) para isolar CTCs do sangue periférico de pacientes com câncer de cólon localmente avançado (estádio III), contar estas CTCs e, assim, correlacionar seus níveis com exames de imagem e sobrevida livre de progressão; 2) Analisar nas CTCs marcadores de resistência a drogas (TYMS, ERCC1, DPD, TIMP-1), de transição epitélio-mesênquima e invasão (MMP-2, MMP-9, TGF-beta), de proliferação (Ki-67) e de dormência (beta-galactosidase) e correlacionar com resposta a terapia e sobrevida livre de progressão; 3) Verificar a expressão de RNAm dos mesmos genes observados por imunocitoquímica nas CTCs e de fatores de transcrição indutores de transição epitélio-mesênquima (TEM) e sua correlação com resposta ao tratamento; 4) Verificar se há relação do seu perfil de expressão gênica das plaquetas, isoladas simultaneamente às CTCs dos pacientes com tumores de cólon com o do tumor de origem (por análise de prontuário e dados da literatura); 5) Identificar os muito bons e muito maus respondedores a tratamento e sequenciar seu RNAm (CTCs e plaquetas) no intuito de identificar novos alvos terapêuticos; 6) Quantificar, simultaneamente às CTCs dos pacientes com tumores de cólon incluídos neste estudo, neutrófilos e linfócitos e ver se há correlação entre as taxas destas células e sobrevidas livre de progressão. Serão analisadas as amostras de 50 pacientes. As amostras serão coletadas antes da cirurgia (baseline), após a cirurgia e antes da quimioterapia adjuvante (1º follow-up), após o fim da quimioterapia adjuvante (2º follow-up) e a cada 6 meses até recorrência da doença. As CTCs serão caracterizadas em todos os momentos por imunocitoquímica com anticorpos específicos para os marcadores acima citados. Todas as reações terão um controle negativo (sangue de indivíduos sadios) e controle positivo (este mesmo sangue, acrescido de células tumorais de cólon mantidas em cultura). Espera-se por meio deste trabalho, compreender melhor os mecanismos de recidiva, metástase e resistência ao tratamento em pacientes com câncer de cólon localmente avançado, por meio da análise da CTCs, de proteínas de resistência e fatores de transcrição indutores de TEM e microêmbolos tumorais circulantes. Espera-se, por meio da análise molecular das plaquetas e pela quantificação de neutrófilos e linfócitos, sermos capazes de identificar novos biomarcadores sanguíneos prognósticos que possam direcionar os clínicos para a melhor escolha terapêutica. Espera-se ainda, apontar novos alvos terapêuticos, por meio da análise de expressão gênica das plaquetas e das CTCs, que possam ser usados no desenvolvimento de novos fármacos. Espera-se, também, conseguir um melhor entendimento da biologia tumoral, além de uma validação, em outra população, de estudos realizados previamente em nosso laboratório com as proteínas TYMS e ERCC1, também relacionadas à resistência a quimioterapia. (AU)

Avaliação de microemulsões catiônicas como sistemas capazes de aumentar a retenção cutânea e citotoxicidade de fármacos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luciana Biagini Lopes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:16/04913-9
Vigência: 01 de maio de 2016 - 30 de abril de 2017
Vinculado ao auxílio:13/16617-7 - Sistemas nanoestruturados tópicos para co-localização de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos na pele e mama, AP.JP
Assunto(s):PeleQuimioterápicos
Resumo
Considerando-se a elevada incidência mundial de tumores cutâneos e de mama, e a insuficiência de alternativas terapêuticas eficazes e auto-administráveis capazes de localizar agentes ativos nesses tumores (e sítios propensos ao seu desenvolvimento) enquanto limitando sua exposição sistêmica e incidência de efeitos adversos, propomos o desenvolvimento de nanocarreadores tópicos catiônicos para a co-localização de agentes ativos na pele e mama. Devido à diversidade de fatores relacionados ao desenvolvimento e progressão de tumores, propomos desenvolver microemulsões contendo combinações de agentes anti-proliferativos, citotóxicos e moduladores de receptor de estrógeno que, por serem capazes de atuar em vias diversas, promovam a potencialização dos efeitos preventivos ou terapêuticos contra tumores. A carga positiva dos sistemas será conferida por peptídeos anfifílicos catiônicos capazes também de facilitar a transposição de barreiras biológicas. Formulações selecionadas terão seu tipo de estrutura interna, tamanho de partícula, potencial zeta e propriedades reológicas caracterizadas. Em seguida, será estudado como sua composição influencia a permeabilidade cutânea, modula o transportador de efluxo glicoproteína-P (que é expresso na pele e tem papel importante no transporte transdérmico de seus substratos) e afeta o transporte dos ativos na/através da pele. Formulações capazes de maximizar a co-localização de combinações específicas de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos serão selecionadas para subsequente avaliação do efeito citotóxico em linhagens celulares tumorais, em equivalentes cutâneos de câncer e em modelos de câncer de mama in vivo. (AU)

Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Felipe Domingues Passero
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/17623-6
Vigência: 01 de maio de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):ErgosterolLeishmaniaPatologia
Resumo
A leishmaniose é uma doença endêmica em 98 países sendo considerada negligenciada pela Organização Mundial da Saúde. Causada por protozoários parasitos do gênero Leishmania sp. e transmitida por vetores, a doença pode apresentar formas clínicas que variam de lesões simples que podem desaparecer espontaneamente até a forma visceral, a qual acomete órgãos internos e leva à morte se não tratada. O tratamento ainda é utilizado com antimoniais pentavalentes e anfotericina B, os quais causam uma série de efeitos secundários, além disso, relatos de resistência a esses fármacos têm sido constantemente publicados. Estes fatos demonstram que é necessário o desenvolvimento de fármacos alternativos para a quimioterapia das leishmanioses. Nesse sentido, o reposicionamento de fármacos se mostra como uma importante estratégia para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a leishmaniose, pois fármacos já liberados para o uso em humanos podem ser reutilizados, diminuindo tempo de desenvolvimento e custos empregados para o desenvolvimento de novos fármacos. Leishmania sp. possui como um dos principais lipídios o ergosterol, cuja rota metabólica é complexa e envolve uma série de enzimas, as quais, se corretamente bloqueadas poderão suprimir a produção do ergosterol, e portanto, a viabilidade de parasitos. Considerando estes aspectos, o presente projeto objetiva reposicionar fármacos com ação em enzimas inibidoras de esteróis na leishmaniose. Para isso, os fármacos anti-hiperlipidêmicos rosuvastatina e pravastatina, os antifúngicos voriconazol, tiaconazol, fenticonazol, naftifina, nistatina e o antidepressivo mianserina serão obtidos comercialmente, e seus potenciais contra formas promastigotas de L. (L.) amazonensis, L. (L.) chagasi e L. (V.) braziliensis serão avaliados. O potencial citotóxico dos fármacos serão avaliados em macrófagos J774. Em um próximo passo, macrófagos da linhagem J774 serão infectados com as espécies listadas acima, os fármacos serão adicionados, e o potencial contra formas amastigotas será demonstrado utilizando o índice de infecção. O nível de óxido nítrico e peróxido de hidrogênio serão avaliados no sobrenadante e/ou ambiente intracelular destas células. Alterações ultraestruturais em formas promastigotas e amastigotas intracelulares submetidas ao tratamento serão avaliadas através de microscopia eletrônica de transmissão. Dependendo do tipo de alteração observada, será empregada metodologias específicas para avaliar possível mecanismo de ação do fármaco em Leishmania sp. Considerando que estes fármacos são capazes de inibir diferentes componentes da via bioquímica de formação do ergosterol, sugere-se que estes possam inibir o crescimento do parasito no interior dos macrófagos, o que de fato, poderá indicar novas estratégias de tratamento, podendo revolucionar a atual quimioterapia. (AU)
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