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Papel do GDF-15 na meteastase de tumores caninos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Renee Laufer Amorim
Anfitrião: Robert B. Rebhun
Local de pesquisa: University of California, Davis (UC Davis) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:15/25468-0
Vigência: 03 de julho de 2016 - 02 de julho de 2017
Resumo
GDF-15 (Growth Differentiation Factor-15) é um membro da família TGF-beta; também chamado de MIC-1, PDGF-², PLAB, PDF e NAG-1. Seu papel no câncer não é claro, tendo sido descrito como um supressor tumoral e um oncogene. GDF-15 foi estudado em diferentes tumores do homem in vivo e in vitro, mas na medicina veterinária há um único artigo publicado (Yamagushi et al., 2008) que descreve a expressão deem tecido canino normal (pulmão, fígado e rim), e seu papel em cultura de células de osteossarcoma. Além do papel controverso no câncer, GDF-15 é um gene que é ativado pela ação de antiinflamatórios não esteroidais (NSAID). O uso de NSAIDs aumenta os níveis de transcrito de GDF-15, tendo um papel importante na quimioterapia. Os objetivos dessa pesquisa são: a avaliação da expressão de GDF-15 em culturas celulares de carcinoma mamário de cadela e melanoma; o papel dos NSAID na regulação genica e proteica de GDF-15 e sua relação com migração celular e potencial metastático. O estudo será divido em duas fases, in vitro e ex vivo, utilizando culturas celulares de amostras de tumores e tumores de ocorrência natural. O projeto será desenvolvido no laboratório do Dr Rebhun, no Center for Companion Animal Health, na University of California Davis, Davis/California/USA. Dr Rebhun já trabalha com essa proteína, com alguns resultados preliminares, sendo sua principal área de pesquisa oncologia comparada e translacional, com foco em biologia e tratamento de neoplasias metastáticas. (AU)

Sinalização celular em Trypanosoma durante a interação do parasita com o hospedeiro

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sergio Schenkman
Pesquisadores associados:Bradford Scott McGwire; Mark C Field; Beatriz Amaral de Castilho
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo:15/22031-0
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2020
Assunto(s):AcetilaçãoTrypanosomaTradução
Resumo
Os mecanismos de resposta de protozoários parasitas às diferentes situações encontradas nos hospedeiros é pouco conhecida e o seu entendimento pode ajudar na identificação de novos alvos quimioterápicos e na compreensão dos mecanismos que levam a patogênese. O nosso grupo vem já há alguns anos estudando alguns destes aspectos, mais precisamente como é regulada a síntese proteica em Trypanosoma submetidos a condições de estresse. Neste projeto temático, além de dar continuidade a estes estudos, pretendemos estender estes objetivos a outros projetos já iniciados pelo grupo que são a caracterização do papel de deacetilases de proteínas e da ação de ciclofilinas (enzimas que isomerizam ligações de prolina em proteínas) de Trypanosoma cruzi, o agente da doença de Chagas. Também pretendemos iniciar um estudo original de caracterização de proteínas envolvidas na secreção de proteínas ancoradas por glicosilfosfatidilinositol de Trypanosoma que constituem os principais componentes de superfície do parasita. Serão quatro subprojetos interligados realizados por um grupo de 2 pós-doutorandos e 3 estudantes de pós-graduação, além de colaboradores externos, e que permitirão entender como estes parasitas controlam os diferentes tipos de estresse para sobreviver em seus diferentes hospedeiros (AU)

Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por PET e tratamento de tumores em hipóxia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Pesquisadores associados:Emerson Soares Bernardes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/07893-6
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):Química médicaQuinazolinas
Resumo
A hipóxia, observada em tumores, é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, e sua ocorrência está associada com resistência aos métodos convencionais de tratamento, como quimioterapia e radioterapia. A utilização de compostos biorredutíveis (p.e. nitro-derivados e hidroquinonas) no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia é possível devido à existência de um potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia, em comparação às células presentes em regiões de normóxia. Atualmente, os pró-fármacos biorredutíveis e os radiofármacos marcados com 18F, os quais exploram as características existentes no microambiente hipóxico, apresentam ainda limitações que incentivam a busca por novas moléculas. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de novos compostos biorredutíveis e/ou 18F radiofármacos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. Os compostos biorredutíveis serão avaliados quanto ao efeito citotóxico frente a várias linhagens de células tumorais cultivadas sob hipóxia ou normóxia. Todos os compostos potencialmente úteis para o diagnóstico de tumores em hipóxia serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F) e posteriormente marcados com o isótopo radioativo 18F e avaliados em ensaios in vitro e in vivo (PET/CT). (AU)

Desenvolvimento de novo candidato a fármaco para o tratamento do carcinoma de pulmão de células não pequenas: CHY-1, inibidor de autofagia e protótipo de nova classe de inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Adilson Kleber Ferreira
Pesquisadores associados:Cristoforo Scavone; Liliana Marzorati; Marcio Henrique Zaim; Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto; Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Processo:15/18528-7
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2019
Assunto(s):AntineoplásicosAutofagia
Resumo
O câncer de pulmão é, hoje, uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. O tratamento quimioterápico de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC, do inglês: Non-Small Cell Lung Cancer), o de maior incidência, é insatisfatório e a resistência terapêutica aos tratamentos disponíveis, continua a ser o principal problema no tratamento da doença avançada. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos poderia beneficiar grande parcela da população mundial acometida pelo câncer de pulmão. A enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato, é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana,. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte, a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura (SBDD, do inglês: structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células de NSCLC, H460 e A549, ele não apresenta atividade hemolítica mas possui citotoxicidade preferencial sobre as células de linhagens de NSCLC, H460, A549, NCI-H1299 e NCI-H292. Cabe notar, além do mais, que o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto pretende estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão e, também, analisar os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para câncer de pulmão. Este objetivo se baseia em recentes estudos, que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia, provocando, porém, graves efeitos adversos. Desta forma, será avaliado se a combinação terapêutica do CHY-1 com cisplatina, taxol ou bevacizumab apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos. Em paralelo, numa abordagem interativa e multidisciplinar, pretendemos identificar e otimizar novas entidades químicas através de planejamento racional de fármacos potencialmente inibidores da enzima Pcyt2, utilizando o CHY-1 como lead. Com base na viabilidade sintética, estas novas moléculas serão caracterizadas e o potencial efeito antitumoral avaliado in vitro e in vivo. (AU)

As respostas dos ecossistemas a transformação urbana: o impacto da rápida urbanização sobre a demografia social em espécies ecologicamente significativas de insetos sociais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fábio Santos do Nascimento
Pesquisador responsável no exterior: Seirian Sumner
Instituição no exterior: University of Bristol. (Inglaterra)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Zoologia - Comportamento Animal
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/50990-0
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: NERC, RCUK
Assunto(s):Insetos sociaisUrbanizaçãoDemografiaImpactos ambientaisDoença de Chagas
Resumo
o Programa do Grupo de Cooperação Internacional em Biodiversidade (ICBG) objetiva o estudo de tópicos interdependentes na descoberta de fármacos, conservação da biodiversidade e crescimento econômicos sustentável (http://www.icbg.org/). Nosso projeto ICBG fornece um time com liderança interdisciplinar de físicos, farmacologistas, biólogos evolucionistas e químicos que irão descobrir e desenvolver agentes terapêuticos produzidos por bactérias brasileiras. O projeto objetiva estudar questões relacionadas aos seguintes problemas: 1) doenças fúngicas infecciosas, 2) cânceres do sangue, e 3) doença de chagas, todos dos quais requerem urgentemente novos agentes terapêuticos. Doenças fúngicas invasivas são um desafio para a saúde pública e agora matam mais pessoas do que malária ou tuberculose. Apesar de maiores investimentos em quimioterapia do câncer, este pode matar 8 milhões de pessoas no mundo este ano (13% de todas as mortes, WHO) e uma estimativa de 13 milhões em 2030. Doença de Chagas impõe um desafio especial ao Brasil, pois possui metade da população paciente do mundo (4 milhões), e a doença mata tanto quanto a tuberculose. O ICBG tem focado e separado plataformas "screening" para todas as três doenças que podem desenvolver todos os passos requeridos dos screens primários por meio de estudos-modelo in vivo em camundongos. O ICBG irá focar em bactérias simbiontes de insetos sociais como, por exemplo, formigas cortadeiras, pois estes organismos possuem bactérias simbiontes especializadas que produzem defesas químicas contra fungos patogênicos que ameaçam suas comunidades. O papel ecológico das defesas químicas produzidas pelas bactérias contra fungos patogênicos, mas mantendo os jardins de fungos benéficos e hospedeiros de insetos se adequa aos requerimentos terapêuticos para agentes anti-fúngicos, anti-câncer e anti-protozoários. A diversidade em nível populacional dos produtores bacterianos irá também fornecer variações múltiplas de uma família estrutural, a qual será útil como suporte de futuros estudos. Os esforços de novas descobertas serão extensivos na utilização de alta tecnologia e ferramentas genômicas. Bactérias serão micro-culturadas para estabelecimento de screens fenotípicos e prioridade de ativos serão re-culturados para screens secundários e de replicação. Todas as linhagens de bactérias serão genotipadas (16S) e arquitetura pipeline avançadas serão sequenciadas e sujeitas à análise bioinformática. Além disso, o ICBG produzirá esforços para catalogar a diversidade microbiana do Brasil, treinará cientistas brasileiros e dará suporte para o desenvolvimento de descobertas de medicamentos no país. (AU)

Análise de biomarcadores moleculares associados à quimiorresistência mediada por células tronco tumorais de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM). Hospital da Mulher Professor Doutor José Aristodemo Pinotti. Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sophie Françoise Mauricette Derchain
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/25056-4
Vigência: 01 de abril de 2016 - 31 de março de 2018
Assunto(s):BiomarcadoresExossomosNeoplasias mamáriasBiologia molecularQuimiorresistência
Resumo
Apesar dos avanços no conhecimento genético-molecular, o câncer de mama é o tipo de câncer mais comumente diagnosticado e com maior número de mortes em mulheres no mundo, devido principalmente ao processo metastático e à resistência ao tratamento. Após a quimioterapia, a via de resposta ao dano ao DNA (DDR) é ativada em resposta aos danos genotóxicos induzidos pelo tratamento, controlando a parada no ciclo celular ou ativando o reparo ao DNA. Estudos apontam que as células tronco tumorais (CSCs) podem promover a quimiorresistência através de DDR. Além disso, sabe-se que a transição epitélio-mesenquimal (EMT) pode gerar células com características de células tronco e regular o processo de quimiorresistência associada às CSCs. Os exossomos são microvesículas compostas por RNAs, miRNAs e proteínas que podem ser liberadas por diferentes tipos celulares, incluindo células tumorais e CSCs, e permitem a transferência do conteúdo de uma célula à outra. Sabe-se que as CSCs são capazes de formar tumores com fenótipo mais agressivo, com capacidade de migração, metástase, resistência ao tratamento e recorrência da doença. Até o momento, são escassos os estudos que determinam com clareza a interação dessas CSCs de mama com seu microambiente. Determinar as causas pelas quais um paciente não responde à quimioterapia, e assim poder guiar uma terapia mais adequada para cada paciente permanece um grande desafio na medicina moderna. Felizmente, o conteúdo genético presente no sangue circulante pode fornecer pistas e ajudar a mudar este cenário. Assim, pretende-se avaliar a possível transferência de miRNAs que regulem a quimiorresistência entre CSCs e células tumorais de mama derivados de exossomos a fim de compreender a complexidade da progressão e terapia do câncer de mama. (AU)

"impacto metabólico da metformina na resposta anti-tumoral mediada pelo linfócito t"

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Supervisor no Exterior: Susan Kaech
Local de pesquisa: Yale School of Medicine (YSM) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:15/21513-1
Vigência: 07 de março de 2016 - 06 de março de 2017
Assunto(s):MelanomaImunoterapiaMetformina
Resumo
O microambiente tumoral é notoriamente imunossupressor e o papel principal do campo da imunologia dos tumores é conceber métodos para reestimular as células do sistema imunológico a rejeitar as células tumorais e deter a sua. Através do estudo de modelos geneticamente modificadas de melanoma e câncer de pulmão em camundongos, estamos caracterizando as mudanças que ocorrem nas células do sistema imunológico presentes nesse contexto, particularmente os macrófagos associados a tumores (TAMs) e as células T, durante terapias imuno-quimioterapia e. Esse trabalho é necessário para compreender a ação de drogas anti-câncer e identificar terapias específicas que funcionem melhor em conjunto com imunoterapias recentemente aprovadas, como bloqueadores de PD-1 ou de CTLA-4. Diversos trabalhos mostram a relação do tratamento com a droga metformina, usada para o tratamento de diabetes tipo 2, e a redução do risco de desenvolver câncer. Classicamente, a metformina atua no fígado diminuindo a glicemia e melhorando a hiperinsulinemia secundária. Tais efeitos têm sido imputados também na tumorigênese, onde a hiperinsulinemia tem sido associada com prognóstico desfavorável em vários tipos de câncer, como de mama, cólon e próstata. Apesar disso, inúmeros trabalhos mostram que esta droga tem uma ação direta em células neoplásicas, porém ainda não estão todos estabelecidos. A via mTOR é possivelmente a via mais importante no efeito antineoplásico da metformina. A inibição de mTOR altera a síntese de proteínas e consequentemente a proliferação de células tumorais. A via mTOR é regulada pela AMPK, sendo esta um importante regulador das funções das células T, além de inibir a produção de linfócitos T efetores e promover a geração de células T de memória. Assim, propomos por meio deste trabalho avaliar se o impacto metformina no metabolismo dos linfócitos T, bem como entender quais são os mecanismos imunes efetores envolvidos neste processo. (AU)

Detalhamento funcional do papel de CD99 em astrocitomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sueli Mieko Oba Shinjo
Pesquisadores associados:Suely Kazue Nagahashi Marie; Roseli da Silva
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/03614-5
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):NeurologiaGlioblastomaAstrocitomaGlicoproteínas de membranaAntígenos CD99Expressão gênicaRNA-seq
Resumo
Os astrocitomas estão entre os tumores mais comuns do sistema nervoso central e são classificados de acordo com seu grau de malignidade em uma escala de I a IV, considerando características histológicas e alterações genéticas do tumor. O grau IV ou glioblastoma (GBM) é o mais frequente e maligno e o tratamento padrão consiste em ressecção cirúrgica do tumor seguida de radioterapia e quimioterapia com temozolamida. Mesmo com este tratamento agressivo, a sobrevida média dos pacientes é de aproximadamente 1 ano. Na expectativa de aumentar a sobrevida do paciente busca-se combinar a terapia padrão com outras terapias de base biológica. Para tanto diversos estudos têm sido desenvolvidos na busca por proteínas de membrana expressas em diferentes tipos de tumores, inclusive GBM, que poderiam servir como alvos terapêuticos. Entre estes está o CD99, uma proteína expressa na membrana de células hematopoiéticas e outros tipos celulares que desempenha papel na diferenciação, adesão e migração de linfócitos T e B. O CD99 também foi descrito em diversos tipos de tumores, incluindo sarcoma e GBM. Nosso laboratório demonstrou níveis elevados de RNA mensageiro e da proteína em amostras de tecido e linhagens de GBM. Um estudo detalhado da função de CD99 será realizado através da análise do transcriptoma de linhagens celulares de GBM (U87MG e A172) silenciadas e não-silenciadas para a expressão de CD99, a fim de identificar vias de sinalização moduladas por CD99. A análise do transcriptoma direcionará os estudos funcionais a serem realizados para comprovação dos achados. Adicionalmente, a capacidade tumorigênica das linhagens silenciadas será avaliada in vivo. (AU)

Desenvolvimento e caracterização de nanopartículas com propriedades mucoadesivas baseadas em ácido hialurônico para liberação cólon específica de metotrexato

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Palmira Daflon Gremião
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/21176-5
Vigência: 01 de março de 2016 - 30 de abril de 2017
Assunto(s):MetotrexatoQuitosanaÁcido hialurônicoHidrogel
Resumo
O câncer colorretal é o terceiro de maior incidência mundial, entre homens e mulheres, apesar dos avanços na terapia antineoplásica, o câncer permanece como um estigma para a sociedade gerando graves prejuízos à qualidade de vida do paciente. A quimioterapia intravenosa é uma escolha terapêutica, amplamente utilizada, para a maioria dos casos. Quando administrado, apenas uma pequena fração do agente quimioterápico atinge o tecido tumoral, o restante se distribui entre órgãos e tecidos sadios, reduzindo a eficácia do tratamento e causando severos efeitos colaterais. O metotrexato (MTX) é um clássico antagonista do ácido fólico e, um dos agentes terapêuticos disponíveis mais utilizados para o tratamento de tumores sólidos. A vetorização do MTX para a região do cólon, onde encontra-se o tumor, assim como a interação específica e prolongada do fármaco com o sítio de ação representa uma estratégia racional e promissora para aumentar a eficácia do tratamento e reduzir os efeitos colaterais. Nesse contexto, nanopartículas compostas de quitosana, ácido hialurônico e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose contendo MTX serão obtidas por complexação polieletrolítica e caracterizadas através das análises de eficiência de encapsulação, tamanho, forma, potencial zeta, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, propriedades térmicas (DSC e TG) e propriedades mucoadesivas. O desempenho das nanopartículas como sistemas de liberação controlada do MTX será avaliado pelo estudo de liberação in vitro, em meios com valores de pH que mimetizem às diferentes porções do TGI, seguido da determinação dos mecanismos de liberação do fármaco. (AU)

Efeito do treinamento físico aeróbio associado ao tratamento quimioterápico com doxorrubicina em camundongos com carcinoma de pulmão Lewis (LLC). papel da adiponectina no músculo estriado esquelético e no tumor

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:José Cesar Rosa Neto
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/17068-2
Vigência: 01 de março de 2016 - 31 de agosto de 2018
Assunto(s):MetabolismoSistema musculoesqueléticoNeoplasiasQuimioterapiaExercício físicoMorte celular
Resumo
O câncer é atualmente considerado uma das principais causas de mortalidade e morbidade no mundo. Para o tratamento dessa doença com freqüência são utilizadas estratégias farmacológicas. A doxorrubicina é um quimioterápico amplamente utilizado na prática clínica. Entretanto, sua aplicação é limitada por seus efeitos colaterais, inclusive no músculo esquelético e no tecido adiposo. A adiponectina, por sua vez é uma adipocina produzida principalmente pelo tecido adiposo branco e que estabelece cross-link entre diversos órgãos. Possui ação anti-diabetogênica no músculo esquelético e ação anti-proliferativa em células tumorais. Visto que, o exercício físico pode ser um potencial tratamento co-adjuvante ao tratamento quimioterápico e ao câncer, o objetivo do presente projeto é investigar se os efeitos do exercício físico associado ao tratamento quimioterápico com doxorrubicina em camundongos com carcinoma de pulmão Lewis (LLC) são dependentes de adiponectina, no músculo esquelético e no tumor. Para isso serão utilizados animais C57B/6 e animais knockout para adiponectina (Adipo K.O). Os animais serão tratados com doxorrubicina (5 mg/kg intraperitoneal), exercício físico aeróbio moderado (60 % vel. máx) ou ambos. Os seguintes grupos serão utilizados: Controle (grupo CT), LLC (grupo tumor), LLC + DOX (grupo tumor + doxorrubicina), LLC + T (grupo tumor + treino) e LLC+DOX+T (grupo tumor + doxorrubicina + treino). Adicionalmente utilizaremos grupos de animais Adipo K.O para avaliar se os efeitos do treinamento e do tratamento quimoterápico são dependentes de doxorrubicina. Será avaliada a sobrevida, desempenho físico e tamanho do tumor. No músculo esquelético realizaremos a expressão gênica e proteica envolvidas na sinalização da insulina, captação de glicose e oxidação de lipídios. Imunohistoquimicamente iremos caracterizar o fenótipo das fibras musculares. No tumor realizaremos a expressão protéica envolvida na sinalização IGF-1-AKT-mTOR-p53. Ensaios in vitro utilizando soro autólogo de animais treinados serão utilizados para avaliar a proliferação e apoptose celular. (AU)

Caracterização de L-asparaginase de Erwinia chrysanthemi melhorada por evolução sintética de proteínas e otimização das condições de produção

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Gisele Monteiro de Souza
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:15/24463-5
Vigência: 01 de março de 2016 - 30 de junho de 2018
Vinculado ao auxílio:13/08617-7 - Produção de L-asparaginase extracelular: da bioprospecção à engenharia de um biofármaco antileucêmico, AP.TEM
Assunto(s):BiotecnologiaBiologia molecular
Resumo
L-Asparaginase (ASNase) é uma enzima tetramérica bacteriana, utilizada em sessões de quimioterapia que depletam asparagina (Asn) e glutamina (Gln), transformando-os em aspartato (Asp) ou glutamato (Glu), respectivamente, e em amônia. Contudo, a ASNase pode induzir resposta imune, levando à produção de anticorpos anti-asparaginase, a principal causa de resistência ao medicamento. Uma ASNase ideal seria aquela com alta atividade, alta estabilidade e baixo potencial alergênico, porém as ASNases comerciais hoje obtidas por Escherichia coli ou por Erwinia chrysanthemi não reúnem essas características simultaneamente. Por esta razão, o presente trabalho utiliza técnicas de mutagênese randômica e sítio-dirigida, a fim de criar uma nova isoforma de ASNase de E. chrysanthemi com uma melhor atividade e estabilidade em soro humano. Além disso, com auxílio de planejamento fatorial serão estudadas, em agitador metabólico, a linhagem mutante que expressar a melhor proteína recombinante de interesse, visando à otimização do processo de produção. Trata-se de uma conversão de projeto de Mestrado para Doutorado Direto, uma vez que já foi obtido um número expressivo de mutantes promissores. Até o momento a atividade específica da enzima padrão foi estabelecida como 455 U/mg e foi criada uma biblioteca com 1.056 mutantes; desses, trinta clones foram selecionados por apresentar atividade de 80 a 200% do valor de atividade obtida para a enzima padrão. Dos trinta, quatro mutantes não apresentaram nenhuma mutação, sete mutantes apresentaram apenas mutações silenciosas e dezenove mutantes (64%) possuem pelo menos uma mutação na proteína. Esses 19 mutantes terão suas proteínas resultantes avaliadas quanto aos parâmetros cinéticos e citotoxicidade e as mais promissoras serão selecionadas para estudo das melhores condições e otimização de produção. (AU)

Utilização da LAMP para diagnóstico e avaliação da eficácia terapêutica do cloridrato de isometamidium em bovinos naturalmente infectados com Trypanosoma vivax

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Jaboticabal. Jaboticabal, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fabiano Antonio Cadioli
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Clínica e Cirurgia Animal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/25397-6
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):Trypanosoma vivaxBovinosTécnicas de diagnóstico animal
Resumo
Tripanossomíases são doenças que acometem humanos, animais domésticos e silvestres. No Brasil, especialmente nas duas últimas décadas, a infecção em rebanhos ruminantes por Trypanosoma vivax, têm tido incidência cada vez maior, impactando a produção leiteira. Sinais clínicos da enfermidade, como anemia e emagrecimento, são genéricos e como há intervalos aparasitêmicos, o diagnóstico da doença torna-se desafiador. Quimioterápicos como aceturato de diminazeno e cloridrato de isometamidum estão disponíveis para o tratamento da doença, sendo apenas o primeiro comercializado no Brasil, muito embora existam indícios de resistência ao princípio. O cloridrato de isometamidium está sendo utilizado no Brasil de forma imprópria para o tratamento desta enfermidade o que pode conduzir a resistência ao princípio. Embora métodos sorológicos sejam úteis, não permitem segregar animais com infecção ativa ou não, portanto, métodos moleculares de diagnóstico são as ferramentas mais indicadas em surtos. A Amplificação Circular Isotérmica do DNA (LAMP) tem sido considerada técnica menos susceptível de sofrer influência da qualidade da amostra que a PCR, além de ser um método de execução simples, rápido, com ausência de grandes recursos laboratoriais e com maior sensibilidade de detecção de material genético circulante. Este projeto pretende avaliar a LAMP como ferramenta para diagnóstico e verificar a cura parasitológica de bovinos naturalmente infectados por T. vivax após o tratamento com isometamidum, utilizando 20 bovinos fêmeas, naturalmente infectados com T. vivax, que serão tratados com cloridrato de isometamidium, na dosagem de 1,0 mg/Kg por via intramuscular profunda. Serão avaliadas amostras de sangue e soro colhidas nos dias 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15, 30, 60, 90 e 120 dias após o tratamento através de método parasitológico direto, ELISA, PCR e LAMP, de modo a determinar o comportamento do DNA do T. vivax e a resposta de anticorpos, conhecimentos de extrema importância para que medidas de contenção de surtos possam ser aplicadas corretamente. (AU)

Obtenção de linhagens mutantes de Leishmania amazonensis capazes de expressar luciferases modificadas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/26121-4
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2017
Assunto(s):Quimioterapia
Resumo
Protozoários do gênero Leishmania são os agentes etiológicos de leishmaniose visceral e tegumentar, doenças com apresentações clínicas bastante diversas. Anualmente cerca de 2 milhões de novos casos de leishmaniose tegumentar e visceral são diagnosticados no mundo. Poucos são os fármacos disponíveis para tratamento de leishmanioses no Brasil: antimoniato de meglumina, anfotericina B e pentamidina. Esses medicamentos apresentam diversos problemas como alta toxicidade, administração por via parenteral e alto custo. Existe, dessa forma, grande urgência em se buscar novas alternativas para a terapia dessas doenças. Em nosso laboratório, temos buscado identificar novos quimioterápicos para aplicação no tratamento de leishmanioses. Para isso, temos empregado modelos experimentais para teste de compostos candidatos utilizando parasitas mutantes expressores de genes repórter. Dessa forma a detecção dos parasitas é facilitada, tanto in vitro como in vivo. Mutantes expressores de luciferase foram obtidos e utilizados com sucesso na caracterização da atividade de fármacos. Entretanto, algumas limitações foram encontradas no uso da luciferase como repórter. Esse projeto tem como objetivo a obtenção de linhagens de Leishmania amazonensis mutantes expressoras de variantes da enzima luciferase denominadas NanoLuc, NanoLuc-PEST e RedLuc. Essas enzimas são capazes de catalisar reações que produzem luz com maior atividade específica ou em comprimentos de onda diferentes da luciferase tradicional, de forma que deverão possibilitar um grande aumento de sensibilidade na detecção de parasitas nos testes in vitro e in vivo de triagem de fármacos. Essas linhagens transgênicas poderão ser também utilizadas em estudos sobre a fisiopatologia da doença. (AU)

Os efeitos da radiação ionizante nas proteases endógenas em dentina hígida e restaurada

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Odontologia (FO). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Cecília Corrêa Aranha
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Clínica Odontológica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:15/20297-3
Vigência: 01 de março de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):XerostomiaDentísticaRadioterapia
Resumo
Segundo a Organização Mundial de Saúde, no ano de 2012, aproximadamente 14.1 milhões de novos casos de câncer em todo o mundo foram contabilizados, além de mais de 32.6 milhões de pessoas já diagnosticadas e convivendo com a doença por pelo menos 5 anos. O câncer de boca, que atinge os lábios, mucosas orais, palato duro e mole, gengiva, assoalho da boca, língua e glândulas salivares, é considerado um problema de saúde pública mundial, já que está intimamente correlacionado ao uso de tabaco e álcool ocorrendo uma associação sinérgica aos hábitos de má higiene oral. Essa neoplasia tem uma estimativa mundial de aproximadamente 300 mil novos casos para o ano de 2012. No Brasil, estima-se para o ano de 2014, 15.290 novos casos de câncer de boca, sendo a população segundo o INCA em 2014.Atualmente, existem vários tipos de tratamento para os mais diversos tipos e localizações de câncer, mas podemos afirmar que os tratamentos mais utilizados são a cirurgia, a radioterapia e a quimioterapia, constituindo o tripé do tratamento oncológico. Apesar da vantagem de preservar a estrutura do tecido, a radioterapia na região da cabeça e pescoço geralmente resulta em complicações orais que afetam a mucosa oral, ossos, musculatura mastigatória, estruturas dentais e a glândulas salivares. Quando a cavidade oral é exposta à doses mais elevadas de radiação, consequências clínicas incluindo a hipossalivação, mucosite, perda do paladar, trismo, osteorradionecrose e cáries relacionadas à radioterapia devem ser considerados como os efeitos secundários mais comuns.Em relação ao material restaurador de escolha em pacientes irradiados, é um consenso na literatura que a primeira opção do cirurgião dentista seja a resina composta, já que o ionômero de vidro, em especial o convencional, apesar de inibir o aparecimento de cáries secundárias, sofre uma erosão precoce devido à xerostomia e diminuição do pH da cavidade bucal, enquanto as resinas compostas fazem com que haja longevidade e uma maior integridade da restauração.Mais recentemente, Tjäderhane et al., 2013 e Mazzoni et al., 2013 mostraram que as mudanças no pH causadas pelos ácidos do condicionamento dentinário, pelos monômeros ácidos e os monômeros resinosos do próprio adesivo conseguem modular a ativação e expressão das MMPs e cisteíno-catepsinas, resultando em um aumento da degradação das fibras colágenas dentro da própria camada híbrida.Com a evolução dos tratamento oncológicos possibilitando uma maior sobrevida global dos pacientes portadores de neoplasias e da atual longevidade dos dentes na cavidade oral, é essencial que o cirurgião-dentista tenha conhecimento das alterações em cavidade oral produzidas pela radiação de cabeça e pescoço e consiga atuar de forma correta tanto no pré quanto no pós tratamento oncológico. Este trabalho tem como objetivo analisar a localização e a atividade das proteases endógenas em dentina hígida, irradiada in vitro e in vivo, restauradas com diferentes adesivos e suas influências nas propriedades dos materiais restauradores em três diferentes tempos.Este trabalho será divido em 2 fases distintas: 1ª Fase: avaliar a localização e atividade das MMP-2 e -9 e CT-B e -K e nanodureza entre dentes hígidos, irradiados in vitro e in vivo. 2ª Fase: Avaliar a localização e atividade das MMP-2 e -9 e CT-B e -K em restaurações adesivas realizadas pré e pós radioterapia in vitro (C70Gy) identificar se existe relação entre as atividades das MMPs e CTs e a influência na nanodureza dos adesivos, resina composta e camada híbrida em três diferentes tempos (24hrs, 6 meses e 12 meses após o procedimento restaurador). (AU)

Estudo de genes preditores de radiossensibilidade e sobrevida em pacientes com glioblastoma tratados com radioterapia e temozolamida

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fernanda Maris Peria
Pesquisadores associados:Antonio Carlos Cavalcante Godoy; Daniel Antunes Moreno; Carlos Gilberto Carlotti Junior; Daniela Pretti da Cunha Tirapelli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/20973-9
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2018
Assunto(s):RadiossensibilidadeOncologiaExpressão gênicaRadioterapia
Resumo
INTRODUÇÃO: O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente no adulto, com sobrevida média de aproximadamente 12 meses. Múltiplas alterações genéticas e epigenéticas presentes neste tumor determinam sua biologia e fenótipo bastante agressivos. O tratamento padrão do GBM é uma abordagem multidisciplinar, envolvendo neurocirurgia, radioterapia (RT) e quimioterapia (QT). As melhores taxas de resposta e sobrevida dos pacientes com diagnóstico de GBM têm sido associadas ao tratamento combinado de cirurgia (com máxima ressecção possível), seguida de RT associada à Temozolamida (TMZ) em caráter radiossensibilizante seguido de TMZ adjuvante.Diversos estudos têm avaliado assinaturas de expressão gênica capazes de predizer o comportamento clínico e biológico de diversas neoplasias. Em estudos experimentais envolvendo culturas de células de linhagens através de análises gênicas em larga escala, foi possível identificar 10 genes (AR, cJun, STAT1, PKC, RelA, c-Abl, SUMO1, CDK1, HDAC1 e IRF1) associados a radiossensibilidade, criando um coeficiente denominado Índice de Radiossensibilidade (RSI). Este coeficiente foi validado para tumores de reto, esôfago, tumores de cabeça e pescoço e mama tratados com radioterapia associados ou não a quimioterapia, entretanto, estudos semelhantes ainda não foram realizados considerando amostras de glioblastoma multiforme primário.OBJETIVOS: O objetivo deste trabalho é estudar a expressão dos genes envolvidos no RSI e do gene MGMT em amostras de tumor primário humano de GBM, buscando identificar a associação destes com radiossensibilidade e sobrevida.PACIENTES E MÉTODOS: As análises da expressão relativa dos genes AR, cJun, STAT1, PKC, RelA, c-Abl, SUMO1, CDK1, HDAC1, IRF1 e MGMT serão realizadas utilizando-se a técnica de PCR em tempo real. Serão coletadas informações contidas no prontuário médico do paciente relacionadas às características clínicas, epidemiológicas, sócio demográficas e de evolução clínica e radiológica (toxidades, pseudoprogressão tumoral e resposta tumoral) e desfecho clínico (sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxas de sobrevida em 6 meses e 12 meses após o diagnóstico). Considerando-se um nível de significância de 5% e o poder do teste de 80%, serão analisados 90 pacientes, a serem divididos, após análise de sobrevida, em radiossensíveis e radiorresistentes. Serão comparados nestes dois grupos a expressão diferencial do RSI / MGMT. A associação das variáveis qualitativas categóricas e expressão gênica será feita pelo teste de Mann-Whitney. A análise de sobrevida será realizada pelo método não-paramétrico de Kaplan-Meier. O efeito da interação entre a marcação do RSI / MGMT com as variáveis de interesse será avaliado através do modelo de regressão logística. (AU)

Planejamento e desenvolvimento de nova entidade química como potencial inibidor de BRAF V600E para tratamento do melanoma

Beneficiário:
Pesquisador responsável:Kerly Fernanda Mesquita Pasqualoto
Empresa:Alchemy Inovação, Pesquisa e Desenvolvimento Ltda
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas - PIPE
Processo:15/08603-1
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Síntese químicaInibidores enzimáticosInibidores de proteínas quinasesMelanomaQuimioterapiaAntineoplásicosPlanejamento de fármacos
Resumo
O melanoma é a forma mais letal de câncer de pele. Quando descoberto na fase inicial pode ser curado com excisão cirúrgica isolada, mas mesmo precocemente pode gerar metástases, tornando as opções de tratamento limitadas. Poucas neoplasias são mais carentes de desenvolvimento de novos compostos candidatos a fármacos quanto o melanoma. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, cerca de 80 % das 66.000 mortes/ano no mundo provocadas por câncer de pele são atribuídas ao melanoma. No Brasil, estimaram-se 5.890 novos casos em 2014/2015. O câncer é problema de saúde pública e o controle, a prevenção e o incentivo ao desenvolvimento de novas opções terapêuticas devem ser priorizados no país. O tratamento de melanoma metastático com inibidores específicos da proteína quinase BRAF mutada (substituição de valina por ácido glutâmico na posição 600, V600E), como o fármaco vemurafenibe, tem apresentado resultados clínicos promissores. Embora apresentem bons resultados clínicos, com aumento de sobrevida e menos efeitos adversos, há recidiva do tumor na maioria dos pacientes devido à resistência adquirida pelas células tumorais. O fármaco vemurafenibe atua, também, como substrato da glicoproteína transportadora ABCB1, que parece ter papel importante nos mecanismos de resistência intrínseca e adquirida em células tumorais. Então, o desenvolvimento de novos inibidores específicos de BRAF-V600E com afinidade pela proteína quinase semelhante ao fármaco vemurafenibe, mas com baixa afinidade pela proteína transportadora ABCB1, representaria avanço importante à quimioterapia do melanoma. Na presente proposta, novo potencial inibidor específico de BRAF-V600E foi planejado racionalmente com base na estrutura tridimensional (3D) deste alvo (estratégia de planejamento SBDD, structure-based drug design). Nos estudos de ancoramento molecular, o novo composto (BRAF_NOX1) apresentou afinidade importante para a proteína quinase mutada e pouca afinidade para a proteína transportadora ABCB1. A obtenção por síntese química do novo composto e os testes para a avaliação biológica in vitro e in vivo (provas de conceito) estão contemplados na proposta e constituem o principal objetivo para a validação do estudo de CADD (computer-aided drug design). Considerando o fármaco vemurafenibe, aprovado pelo FDA em 2011 (EUA), para o tratamento de pacientes diagnosticados com melanoma metastático com mutação BRAF-V600E positiva, o custo do tratamento é de US$ 9.400/mês (cerca de R$ 28.200,00), o que corresponde a US$ 56.400 (cerca de R$ 169.200,00) para o tratamento padrão de 6 meses. Portanto, o potencial mercadológico para o composto proposto, BRAF_NOX1, é relevante. Espera-se nesta etapa da proposta obter o composto e as provas de conceito, a fim de viabilizar a segunda fase do projeto e possibilitar o estabelecimento de parcerias no processo de desenvolvimento do novo inibidor específico de BRAF-V600E. (AU)

Síntese e estudos de liberação de compostos bioativos a partir de pró-fármacos e fármacos dirigidos dendriméricos potencialmente ativos em doenças negligenciadas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jeanine Giarolla Vargas
Pesquisadores associados:Elizabeth Igne Ferreira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/19438-1
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2018
Assunto(s):Química farmacêuticaDoenças negligenciadasPró-fármacosEstabilidade enzimáticaModelagem molecularDendrímeros
Resumo
Doenças negligenciadas representam um grande problema de Saúde pública em muitos países e regiões. Os fármacos disponíveis na terapêutica são, em geral, tóxicos e com eficácia discutível. Portanto, a descoberta e planejamento de novos quimioterápicos são extremamente necessários. Neste contexto, os pró-fármacos e os fármacos dirigidos dendriméricos podem ser úteis. Porém, para ter atividade, o composto ativo deve ser liberado da malha dendrimérica e a previsão do comportamento de clivagem representa desafio significativo para a comunidade científica. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho é sintetizar fármaco dirigido dendrimérico peptídico para doença de Chagas, contendo ácido succínico como foco central e ramificações com lisina, arginina e composto ativo. O dipeptídeo poderá ser clivado pela cruzaína, alvo promissor no planejamento de novos antichagásicos. Estas reações serão feitas em fase sólida, método muito utilizado na obtenção de peptídeos. Pretende-se, também, em colaboração com o Laboratório de Desenvolvimento e Síntese de Quimioterápicos Potencialmente Ativos em Doenças Negligenciadas - LAPEN - da Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo, cuja coordenadora é a Professora Elizabeth Igne Ferreira, criar um novo setor de estudos de liberação de substâncias ativas a partir de compostos dendriméricos, potencialmente ativos em doenças negligenciadas. O perfil farmacocinético é fator de alta relevância no planejamento de novos fármacos, mais ainda quando se trata de compostos biorreversíveis, pró-fármacos ou fármacos dirigidos, frutos do processo da latenciação e que dependem da liberação para alcançar níveis sanguíneos e/ou celulares adequados. Sendo assim, os estudos de estabilidade química e enzimática de pró-fármacos dendriméricos auxiliam, e muito, na previsão do comportamento das moléculas no organismo, especialmente em se tratando de arquiteturas complexas, como os dendrímeros inovadores que estão sendo planejados. Paralelamente, serão realizados estudos de modelagem molecular, sobretudo simulações de dinâmica molecular de complexos com enzima carboxilesterase, os quais podem auxiliar na compreensão dos mecanismos de hidrólise desses derivados. (AU)

Identificação de antimaláricos com potencial anti-gametocitocidas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Lucio Holanda Gondim de Freitas Junior
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/23952-2
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):Plasmodium falciparumAntimaláricos
Resumo
A malária é a doença parasitária que mais aflige populações no mundo, provocando altas morbidade e mortalidade, além de grandiosos dispêndios financeiros para o país endêmico. Estratégia fundamental no controle da doença, a quimioterapia está comprometida pela resistência disseminada dos parasitos aos antimaláricos que têm como alvo suas formas assexuadas. À exceção da primaquina, causadora de graves efeitos adversos, esses antimaláricos não são ativos sobre as formas sexuadas do parasito. Dada a alta frequência de recombinação genética durante a fase sexuada do parasito, aliada à necessidade de um substituto da primaquina, torna-se imperativa a identificação e desenvolvimento de novos bloqueadores da transmissão. Um empecilho é a ausência de modelos experimentais in vitro que acelerem a identificação de novos candidatos a antimaláricos gametocitocidas. Esse projeto tem como objetivo (i) a identificação de indutores da gametocitogênese de Plasmodium falciparum, a partir da disponibilização de uma biblioteca de compostos sintetizados por colaboradores químicos; (ii) o desenvolvimento de um sistema robusto de cultivo in vitro de gametócitos, já contando com resultados preliminares promissores e (iii) a avaliação da atividade gametocitocida de compostos oriundos do consórcio composto por grandes laboratórios farmacêuticos denominado "Malaria Box", os quais já tiveram sua atividade contra estágios assexuados relatada. Um objetivo adicional é avaliar a atividade de compostos produzidos por químicos colaboradores de várias instituições do país contra formas assexuadas sanguíneas de cepas multirresistentes de Plasmodium falciparum, na busca por novos antimaláricos esquizonticidas sanguíneos. A aprovação desse projeto auxiliará no controle da malária no mundo, viabilizando sua eliminação e erradicação. (AU)

Desenvolvimento, caracterização e avaliação de microemulsões para veiculação tópica de paclitaxel e ceramida C6

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luciana Biagini Lopes
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/23976-9
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 31 de janeiro de 2017
Vinculado ao auxílio:13/16617-7 - Sistemas nanoestruturados tópicos para co-localização de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos na pele e mama, AP.JP
Assunto(s):PaclitaxelNanotecnologia
Resumo
Considerando-se a elevada incidência mundial de tumores cutâneos e de mama, e a insuficiência de alternativas terapêuticas eficazes e auto-administráveis capazes de localizar agentes ativos nesses tumores (e sítios propensos ao seu desenvolvimento) enquanto limitando sua exposição sistêmica e incidência de efeitos adversos, propomos o desenvolvimento de nanocarreadores tópicos catiônicos para a co-localização de agentes ativos na pele e mama. Devido à diversidade de fatores relacionados ao desenvolvimento e progressão de tumores, propomos desenvolver microemulsões contendo combinações de agentes anti-proliferativos, citotóxicos e moduladores de receptor de estrógeno que, por serem capazes de atuar em vias diversas, promovam a potencialização dos efeitos preventivos ou terapêuticos contra tumores. A carga positiva dos sistemas será conferida por peptídeos anfifílicos catiônicos capazes também de facilitar a transposição de barreiras biológicas. Formulações selecionadas terão seu tipo de estrutura interna, tamanho de partícula, potencial zeta e propriedades reológicas caracterizadas. Em seguida, será estudado como sua composição influencia a permeabilidade cutânea, modula o transportador de efluxo glicoproteína-P (que é expresso na pele e tem papel importante no transporte transdérmico de seus substratos) e afeta o transporte dos ativos na/através da pele. Formulações capazes de maximizar a co-localização de combinações específicas de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos serão selecionadas para subsequente avaliação do efeito citotóxico em linhagens celulares tumorais, em equivalentes cutâneos de câncer e em modelos de câncer de mama in vivo. (AU)

Efeitos do P-MAPA associado à gemcitabina no balanço proliferativo e apoptótico no câncer de pâncreas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Patrick Vianna Garcia
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/20767-0
Vigência: 01 de fevereiro de 2016 - 30 de novembro de 2016
Assunto(s):ImunoterapiaGastroenterologiaQuimioterapia
Resumo
O câncer de pâncreas constitui um dos tumores malignos mais agressivos, sendo responsável por aproximadamente 5% das mortes por câncer em todo o mundo. Existem evidências de que as principais vias de sinalização oncogênicas conseguem adaptar-se ao metabolismo do tumor, contribuindo para o crescimento e desenvolvimento tumoral. Desta forma, as alterações no metabolismo energético celular devem ser consideradas, então, como uma característica fundamental do câncer. Diante desse cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade, reveladas através de estudos in vivo e in vitro, abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o pancreático. Assim, os objetivos deste estudo serão caracterizar os índices proliferativo e apoptótico e comparar os efeitos histopatológicos com P-MAPA associada à quimioterapia com gemcitabina no tratamento do câncer de pâncreas induzido quimicamente em ratos, bem como estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias. Para a indução do câncer de pâncreas será implantado 1 mg de cristais de 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA) na cabeça do pâncreas de 40 ratos machos da linhagem Fischer 344. Os outros 10 animais que não receberão DMBA serão considerados como Grupo Controle. Após 120 dias de indução, todos os animais serão submetidos a exames ultrassonográficos para verificar a existência de câncer de pâncreas e posteriormente, serão subdivididos em 5 grupos (10 animais por grupo): Grupo Controle (Grupo 1), Grupo Câncer (Grupo 2), Grupo Câncer+P-MAPA (Grupo 3), Grupo Câncer+Gemcitabina (Grupo 4) e Grupo Câncer+P-MAPA+Gemcitabina (Grupo 5). Após 30 dias de tratamento, amostras do câncer de pâncreas de todos os animais serão coletadas e submetidas às análises para determinar os índices proliferativo e apoptótico. Os resultados obtidos poderão contribuir para o desenvolvimento de uma nova modalidade terapêutica para o câncer de pâncreas baseada na associação entre o imunomodulador P-MAPA e o quimioterápico Gemcitabina. (AU)
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