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Expressão da proteína ABCG2 como marcador de células tronco tumorais no câncer de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniel Guimarães Tiezzi
Anfitrião: Carlos Caldas
Local de pesquisa: University of Cambridge (Reino Unido)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/15418-3
Vigência: 01 de junho de 2015 - 31 de maio de 2016
Assunto(s):Biologia molecularNeoplasias mamáriasBiologia celularQuimioterapiaOncologia
Resumo
O modelo hierárquico, onde diferentes subpopulações no tumor exercem diferentes atividades biológicas, tem sido proposto após a identificação de uma população de células com capacidade de iniciação e auto-renovação tanto em neoplasias hematológicas como em tumores sólidos. Como estas características funcionais são descritas em células primordiais, os autores nomearam esta subpopulação tumoral de células tronco tumorais (CTTs). Recentemente vem sendo citado na literatura que esta sub-população celular é capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Desta forma, são responsáveis pela resistência ao tratamento e recorrência tumoral. O prognóstico de uma paciente dependeria, então, de fatores relacionados com a quantidade ou qualidade de CTTs presentes em seu tumor na época do tratamento. Identificar, caracterizar e quantificar a presença de CTTs no tumor primário pode ser um método efetivo de predição de resposta à quimioterapia no câncer de mama criando oportunidades para o melhor entendimento da biologia tumoral e desenvolvimento de novas terapias alvo. Embora alguns marcadores celulares possam identificar uma subpopulação celular enriquecida de CTTs no carcinoma de mama, ainda não existe um marcador ideal que possa identificar uma subpopulação de células realmente responsáveis pela resistência ao tratamento citotóxico e recorrência tumoral. Nossos dados preliminares sugerem que a superexpressão da proteína ABCG2 possa identificar uma população celular com características tronco. Este estudo tem por objetivo estudar a capacidade funcional de células com alta expressão da proteína ABCG2 em modelos xenográficos do carcinoma invasivo da mama com o intuito de gerar informações biológicas dos mecanismos genéticos envolvidos na manutenção do fenótipo tronco e resistência ao tratamento. (AU)

Investigação da resposta de células-tronco tumorais de cabeça e do pescoço sob várias estratégias terapêuticas para superar a resistência à quimioterapia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Supervisor no exterior: Silvana Papagerakis
Local de pesquisa: University of Michigan (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:15/00887-0
Vigência: 04 de maio de 2015 - 03 de agosto de 2015
Assunto(s):Quimioterapia
Resumo
Introdução: Evidências atuais sugerem que o início, crescimento e invasão do câncer são movidos por células-tronco tumorais (CTT). Além disso, o tratamento de quimioterapia para câncer de cabeça e pescoço (CCP) tem mostrado resultados desfavoráveis devido à resistência do tumor devido a CTT. Objetivos: Compreender e acompanhar todas as técnicas relacionadas a identificação de CTT em tumores de cabeça e pescoço para o desenvolvimento de parte do projeto de pós-doutorado no Brasil. Além disso, propõe-se investigar a resposta das CTT sob várias estratégias terapêuticas para superar a resistência à quimioterapia. Materiais e Métodos: Primeiramente todas as técnicas de identificação de CTT serão acompanhadas para aprendizagem. Em seguida, haverá identificação do marcador CD44 em linhagem de CCP e será determinado se esta população celular tem propriedades de células estaminais do câncer por diferentes abordagens. As técnicas a serem utilizadas são ensaio de cultura celular, citometria de fluxo, Ensaio "Wound", Ensaio de formação de colônias, PCR em tempo real. Análise estatística será realizada pelo teste t Student entre dois grupos (CD44 + e CD44-). Os dados serão apresentados como média ± SD. Valor de P <0,05 será considerado estatisticamente significativa. Além disso, as técnicas de aprendizagem incluem ensaios de fluxo de adesão, técnicas experimentais in vivo e in vitro em modelos, entre outras). As técnicas que serão aprendidas sobre modelos in vitro serão aplicadas no Brasil em um projeto futuro. (AU)

Atividade antitumoral e potencial mutagênico de novos complexos de rutênio

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Márcia Regina Cominetti
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/25121-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2018
Assunto(s):MutagêneseCompostos de rutênioNeoplasiasQuimioterapia
Resumo
O câncer está entre as maiores causas de morte do mundo. O tratamento do câncer requer uma cuidadosa seleção de um ou mais métodos de intervenção. A maioria das drogas usadas em quimioterapia atualmente provoca danos no DNA, tanto das células tumorais, como também das células normais, portanto o desenvolvimento de novos quimioterápicos é um desafio, já que esses quimioterápicos devem ser capazes de agir seletivamente para matar ou inibir o crescimento apenas de células tumorais. A química inorgânica medicinal é uma área em crescimento, inicialmente alimentada pela descoberta da cisplatina cerca de 40 anos atrás. A cisplatina e as sucessivas gerações de fármacos antitumorais à base de platina demonstraram que os complexos metálicos podem desempenhar um papel importante no tratamento do câncer. Esses complexos possuem características notáveis, que podem ser exploradas para o desenvolvimento de novos fármacos. Os complexos de rutênio octaédricos têm atraído grande atenção e destacado interesse, já que apresentam características que os tornam adequados à aplicação medicinal. A atividade de íons metálicos pode ser melhorada através da ligação com compostos biologicamente ativos. Os ligantes N,N´-dialquil-N-aciltioureas são muito versáteis, sendo que pequenas mudanças em suas estruturas podem ser facilmente realizadas e levam à diferentes propriedades físicas e químicas. O desenho de fármacos antitumorais é uma das mais promissoras estratégias para aumentar a sua citotoxicidade e para minimizar a sua toxicidade. Diante do exposto, o objetivo do projeto é selecionar dentre diferentes moléculas, um novo e potente complexo de rutênio, o qual possa ser candidato a medicamento antitumoral através de estudos in vitro e in vivo. (AU)

Papel das células mielóides supressoras e da sua regulação purinérgica na tuberculose severa

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/22986-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 28 de fevereiro de 2018
Assunto(s):TuberculoseAdenosinaResposta imune
Resumo
A tuberculose, uma doença causada por bacilo álcool-ácido resistente, possui alta prevalência em todo o mundo. Estima-se que um terço da população mundial está infectado pelo bacilo de Mycobacterium tuberculosis, e cerca de 10% destes indivíduos deverão desenvolver a doença no decorrer de suas vidas. Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas que são responsáveis pelo aumento da virulência e/ou da resistência aos quimioterápicos. Em estudos recentes realizados em nosso laboratório notamos que nos animais infectados com a cepa hipervirulenta MP287/03 de Mycobacterium bovis (Mbv), que induz uma forma mais agressiva da doença, havia a presença majoritária de uma população de células com características semelhantes às MDSCs (células mieloides supressoras). Essa população é composta por células imaturas da linhagem mieloide e é conhecida por apresentar um potencial imunossupressor. Alguns estudos têm revelado que sua atividade imunossupressora é potencializada pela ação das ectonucleotidases CD39 e CD73 que degradam ATP e ADP à AMP, e AMP à adenosina, respectivamente. A concentração de adenosina no meio extracelular induz ativação dos receptores de adenosina, a qual promove várias respostas celulares que objetivam restaurar a homeostase tecidual, como por exemplo a supressão de linfócitos T e a polarização de macrófagos para o perfil M2. No presente projeto pretendemos: 1) Caracterizar as células encontradas no pulmão de camundongos com tuberculose severa que se assemelham às MDSCs; 2) Investigar a participação das MDSCs no agravamento da TB; 3) Analisar o efeito de substâncias inibidoras do receptor de adenosina A2B e das ectonucleosidades CD39 e CD73 no desenvolvimento da doença; e 4) Avaliar se a geração de adenosina via ectonucleotidases (CD39 e CD73) presentes nas MDSCs contribui para a imunossupressão e, consequentemente, para a expansão bacteriana e agravamento da doença. Esse estudo é relevante na medida em que a compreensão dos mecanismos envolvidos na patogenia dependente das MDSCs e geração de adenosina pode abrir perspectivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam atenuar o estágio avançado da doença. (AU)

Possível ação imunotoxicológica da geoprópolis associada a quimioterápicos sobre monócitos humanos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:José Maurício Sforcin
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Etnofarmacologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/02638-8
Vigência: 01 de maio de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):ImunomodulaçãoProdutos naturaisApiterapiaPrópolis
Resumo
Os meliponíneos, popularmente conhecidos como abelhas sem ferrão, podem produzir própolis ou geoprópolis. A própolis é um produto elaborado pelas abelhas a partir de exsudatos vegetais, resinas, bálsamos, pólen, cera, e secreções de glândulas da abelha, e se destaca por suas inúmeras propriedades farmacológicas. No tocante à geoprópolis, diferentemente, algumas espécies de Meliponinae adicionam terra ou barro à sua composição. Nas últimas décadas, inúmeros trabalhos foram publicados sobre própolis e imunidade, mas poucos são os trabalhos encontrados sobre geoprópolis e sua ação imunomoduladora. Em trabalhos recentes, avaliamos sua composição química e ação inibitória sobre células do carcinoma da laringe humana (HEp-2). Considerando a resistência das células tumorais frente a diversos quimioterápicos, tivemos a iniciativa de investigar a associação da geoprópolis com drogas antitumorais convencionais (carboplatina, metotrexato e doxorrubicina), avançando no conhecimento básico sobre os principais mecanismos pelos quais este produto natural atuaria sobre células tumorais, favorecendo ou não a ação das drogas. Partindo da pressuposto de que a combinação de geoprópolis e quimioterápicos poderia ser uma terapia antitumoral eficaz, este estudo visa investigar a possível ação citotóxica e imunomoduladora destas associações sobre monócitos humanos, no intuito de avaliar possíveis danos a células normais de portadores de tumor. (AU)

Avaliação dos efeitos antiproliferativos e de apoptose da formulação lipossomal DODAC associado à fosfoetanolamina sintética em células de carcinoma espinocelular de cavidade oral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/00547-5
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2017
Assunto(s):Carcinoma de células escamosasApoptoseNeoplasias bucaisPatologia
Resumo
Os carcinomas de cabeça e pescoço correspondem aproximadamente 10% dos tumores malignos e destes 40% se manifestam na cavidade oral, e 90% correspondem histologicamente aos carcinomas espinocelulares. Os principais agentes carcinogênicos relacionados ao câncer bucal são o tabaco, o álcool, a radiação e alguns vírus. É evidente que o risco de desenvolver o câncer bucal está relacionado com a intensidade e duração do consumo de álcool e tabaco. Neste projeto serão avaliadas as propriedades antiproliferativas e de apoptose in vitro da formulação lipossomal DODAC associada à fosfoetanolamina sintética (PHO-S) em duas linhagens celulares de carcinoma espinocelular humano, SCC-9 e SCC-25. A fosfoetanolamina desenvolvida e estudada por nosso grupo é um composto que faz parte dos alquil fosfolipídeos que apresenta potencial inibitório em células de melanoma B16F10, sem causar efeitos sobre as células normais induz a parada do clico celular nas fases G0/G1 e aumenta significativamente a população de células mortas em sub-G1, possivelmente por apoptose. Em modelos in vivo a PHO-S aumentou a taxa de sobrevida dos animais tratados sem efeitos colaterais importantes como a caquexia e a mielossupressão, além de reduzir drasticamente a formação de metástases. O tratamento do câncer bucal é longo, oneroso e necessita de acompanhamento por uma equipe multidisciplinar. As cirurgias são o tratamento de eleição, o que implica em sequelas relacionadas à estética, respiração, fala e mastigação, além dos pacientes terem a vida social comprometida. Os quimioterápicos possuem efeitos adversos graves e de modo geral deprimem a medula óssea, diminuem o crescimento, causam esterilidade, queda de cabelo e podem ser teratogênicos. O uso de lipossomas como vetor de quimioterápicos abre grandes perspectivas para o tratamento do câncer, pois possibilitam maior eficácia, reduzindo a toxicidade e a dosagem do medicamento antineoplásico. Os efeitos antiproliferativos e de indução de apoptose neste projeto serão avaliados pelo teste colorimétrico do MTT, pela formação de radicais livres lipoperoxidados, pelas alterações nas vias de morte celular por apoptose e necrose de células de carcinoma espinocelular SCC-9 e SCC-25 de cavidade oral. A toxicidade da fosfoetanolamina sintética também será analisada pela expressão de marcadores e proteínas de sinalização celular citometria de fluxo; as alterações intraestruturais por microscopia eletrônica de varredura e confocal a laser. (AU)

Indução tumoral ovariana e influência do imunomodulador P-MAPA combinado com a cisplatina sobre a via mediada por Toll-like 2 e 4 em ratas Fischer 344

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gustavo de Almeida Chuffa
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/00423-4
Vigência: 01 de maio de 2015 - 30 de abril de 2016
Assunto(s):P-mapa
Resumo
O câncer de ovário apresenta elevada incidência em mulheres peri e pós-menopáusicas e, por apresentar diagnóstico tardio e baixo prognóstico, é a quarta causa de morte por câncer, ao lado do câncer de mama, colorretal, colo uterino e pulmão. O câncer de ovário responde inicialmente aos tratamentos com quimioterápicos, retardando o crescimento da massa tumoral, porém, com o tempo, muitas mulheres desenvolvem quimioresistência. Tendo em vista que o P-MAPA possui função imunomoduladora e oncostática e, também, parece potencializar os efeitos de outros quimioterápicos como a cisplatina, o presente estudo tem o objetivo de avaliar o efeito da indução tumoral ovariana e verificar a influência do tratamento com o imunomodulador P-MAPA, associado ou não com cisplatina, sobre os receptores TLR2 e TLR4, e as proteínas/fatores MyD88, NF-kB e IRF3 nos ovários de ratas Fischer 344. Para tanto, serão investigados os seguintes parâmetros: monitoramento do ciclo estral no período experimental, avaliação da frequência e caracterização dos tipos de lesões tumorais nos ovários através de análise histopatológica, imunolocalização e quantificação dos receptores TLR2 e TLR4, e proteínas MyD88, NF-kB e IRF3 através das técnicas de imunohistoquímica e Western blot. Esses resultados irão colaborar no esclarecimento dos efeitos do imunomodulador P-MAPA associado com a cisplatina sobre a via inflamatória mediada por receptores Toll-like nas células dos tumores serosos de ovário. (AU)

Curcumin analog DM-1 in monotherapy or combinatory treatment with dacarbazine as a strategy to inhibit in vivo melanoma progression

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Durvanei Augusto Maria
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:15/02503-5
Vigência: 01 de maio de 2015 - 31 de outubro de 2015
Assunto(s):Melanoma
Resumo
O melanoma maligno é a forma mais agressiva do câncer de pele com altas taxas de mortalidade, caso não seja diagnosticado em fase inicial. Apesar de existirem um número limitado de opções de tratamento para o melanoma, os pacientes portadores da forma mais agressiva deste câncer freqüentemente declinam o tratamento. DM-1 é um fenolato de sódio e análogo da curcumina com comprovada ação antitumoral, antiproliferativas e antimetastática. Neste artigo, o composto DM-1 mostrou atividade antitumoral in vivo em monoterapia ou em combinação com quimioterapêutico DTIC em camundongos portadores de melanoma B16F10. Efeitos benéficos como a redução da carga tumoral do melanoma com presença de núcleos picnóticos, diminuição da razão núcleo/citoplasma e degradação nuclear ocorreram após o tratamento com o composto DM-1. Não foram observadas alterações toxicológicas no fígado, rins, pulmões e baço após o tratamento com DM-1 em monoterapia ou terapia combinada com DTIC. O tratamento com DTIC + DM-1 induziu a recuperação da anemia decorrente de melanoma por meio de imunomodulação. Tanto o tratamento com DM-1 em monterapia ou em combinação com DTIC induziu apoptose com a expressão de clivagem de caspase-3, -8 e -9. Além disso, os tumores de melanoma tratados com DM-1 mostraram predileçãp pela via intrínseca da apoptose, diminuindo a razão Bcl-2/Bax. Considerando a quimioresistência exibida pelo melanoma em relação aos quimioterápicos convencionais, o composto DM-1 em monoterapia ou em terapia combinatória fornece melhorias promissoras no tratamento deste câncer com diminuição dos efeitos colaterais. (AU)

Caracterização in vitro das diferenças funcionais e moleculares entre os subgrupos de meduloblastoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Supervisor no exterior: Martin Baumgartner
Local de pesquisa: University of Zurich (UZH) (Suíça)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/19976-0
Vigência: 10 de abril de 2015 - 09 de abril de 2016
Assunto(s):Metástase
Resumo
A disseminação do Meduloblastoma ( MB) se origina a partir da metástase presente na camada leptomeningial, que é um fator de prognóstico bastante desfavorável deste tumor pediátrico maligno. Os mecanismos moleculares que intermediam a disseminação celular do MB é desconhecida e não há na literatura terapias alvo que possam bloquear este evento complicador. Como vários tumores, o MB é complexo e consiste em entidades constituidas por características por assinaturas genéticas e moleculares. O atual consenso entre os pesquisadores classifica o MB como 4 distintos subgrupos moleculares: Wnt, Shh, Grupo 3 e Grupo 4). No entanto, com relação a estas variantes moleculares, pouco foi elucidado sobre as diferenças funcionais à nivel mecanístico que determina a biologia e a sensibilidade aos quimioterápicos e inibidores. A elucidação dos mecanismos moleculares que constitui a base destas diferenças funcionais e subgrupo-específicas poderiam acelerar a identificação de potenciais alvos para finalmente oferecer aos pacientes uma terapia mais eficientePara identificar mecanismos compartilhados e subgrupo específicos que ocasionam a disseminação do MB, nos propusemos caracterizar aspectos morfológicos e moleculares de células de MB disseminadoras derivadas de tumores provenientes dos distintos subgrupos. Será utilizado material de pacientes e de linhagens celulares derivadas do mesmo pertencentes ao laboratório de estágio. Utilizando PCR e western blotting, será determinado o perfil de expressão de uma seleção de potenciais direcionadores oncogênicos em amostra de paciente e linhagens. Em seguida, será comparado a expressão destes com as disponíveis nos bancos de dados do consórcio mundial de MB pelo qual o laboratório participa. Será utilizada cultura esferoidal 3D para determinar o crescimento celular e comportamento disseminador das linhagens celulares do laboratório previamente classificadas de acordos com os subgrupos moleculares. Será avaliada também a sensibilidade subgrupo específica a fatores de crescimento e inibidores de quinase com relação ao crescimento e disseminação celular. Como resultado proveniente deste projeto, espera-se um melhor compreendimento das vias moleculares gerais e subgrupo específicas que estejam contribuindo para a patogenese do MB. Além disso, este projeto poderá oferecer um melhor compreendimento da expressão e função destas moleculas e sua importância para terapia alvo. (AU)

Identificação de proteínas reguladas por melatonina que estão envolvidas no ciclo celular de Plasmodium Falciparum

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Célia Regina da Silva Garcia
Supervisor no exterior: Jude Przyborski
Local de pesquisa: Philipps-Universität Marburg (Alemanha)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/26067-7
Vigência: 01 de abril de 2015 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):Plasmodium falciparumUbiquitinaçãoBiologia molecular
Resumo
A malária continua a ser uma das principais doenças infecciosas no mundo em desenvolvimento. Durante a ultima década, o mundo tem feito um grande progresso na luta contra a malária (WHO 2013), porém o surgimento de resistência aos antimaláricos e inseticidas tem se tornado um grande problema a ser considerado. Sendo assim, novas abordagens quimioterápicas com alvos alternativos são necessárias (Doerig, Baker et al., 2009). Apesar de alguns progressos terem sido feitos, muitas das vias de sinalização que controlam o desenvolvimento da formas intra-eritrocíticas assexuadas do patógeno (anel para trofozoíto e estágios de esquizontes de Plasmodium falciparum) permanecem essencialmente descaracterizada. Nosso grupo mostrou que a fase assexuada de P. falciparum respondem a melatonina (e seus derivados, a triptamina, serotonina N-acetil serotonina e N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina) ao modular o ciclo da proliferação in vitro (Hotta, Gazarini et al., 2000, Budu, Peres et al. 2007). Além disso, os parasitas de Plasmodium são capazes de sentir a sinalização do hospedeiro e modular a sua função através de uma maquinaria celular complexa de receptores de membrana (Garcia, Mark et al., 2001, da Madeira, Ga et al. 2008 Koyama, Chakrabarti et al. 2009 Budu e Garcia, 2012). A presente proposta pretende identificar o papel de duas proteínas reguladas pela transdução de sinal da melatonina, que podem estar envolvidas na ativação de genes do sistema ubiquitina proteossoma (UPS). Para alcançar nosso objetivo, pretendemos gerar parasitas com genes endógenos marcados com GFP, o que irá permitir seguir o estímulo de ativação em células vivas, bem como gerar parasitas com níveis ajustáveis destas proteínas de interesse para nos permitir estudar como remoção destas altera/remove a resposta a estímulos. Estes experimentos darão informações sobre a sinalização e os mecanismos direto da expressão destas proteínas, bem como mediar a correta localização subcelular correta dentro da célula do parasita e do hospedeiro infectado. (AU)

Identificação de uma assinatura de expressão gênica preditiva para o câncer colorretal através da análise combinada de dados públicos de expressão gênica

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Camila Miranda Lopes Ramos
Anfitrião: John Quackenbush
Local de pesquisa: Harvard University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/19062-9
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):Neoplasias colorretaisBioinformática
Resumo
O câncer colorretal representa uma das neoplasias mais frequentes e com alta taxa de mortalidade em todo mundo. A cirurgia é o principal tratamento de escolha, no entanto após a ressecção ainda há um considerável risco de recidiva para os pacientes de estadio II e III. Enquanto os avanços da quimioterapia sistêmica melhoraram a sobrevida global de pacientes com câncer de cólon estadio III, ainda não está bem estabelecido quais pacientes de estadio II se beneficiam do tratamento adjuvante. Os fatores clinicopatológicos utilizados hoje ainda são insuficientes para identificar os pacientes estadio II com alto risco de recorrência, bem como os pacientes de estadio III com baixo risco, ocorrendo um possível sub ou super tratamento dos mesmos.O estudo do perfil global de expressão gênica tem auxiliado na compreensão de mecanismos da tumorigênese e, mais recentemente, teve impacto sobre a prática clínica. Especialmente para o câncer de mama, o perfil genômico tem melhorado a nossa capacidade de prognóstico, e diversos ensaios baseados em expressão gênica estão disponíveis comercialmente. Tendo em vista a abordagem bem sucedida para o câncer de mama e o rápido desenvolvimento de tecnologias de larga escala para o estudo do perfil genômico, a busca por assinaturas de expressão gênica aumentou consideravelmente e abordagens semelhantes tem sido aplicadas a outros tipos de tumores. No entanto, muitas assinaturas de expressão gênica estabelecidas falharam quando aplicadas a grupos de amostras independentes. Sendo assim, novos métodos e um maior rigor estatístico estão sendo considerados. O gerenciamento, integração e interpretação de dados genômicos são essenciais para a pesquisa biomédica moderna. Atualmente, o maior desafio não depende da aquisição de dados genômicos, mas, principalmente, da sua interpretação e tradução para a prática clínica. Considerando o grande número de informações genômicas disponíveis hoje, as meta-análises representam um enorme potencial para melhorar a coleta e interpretação desses dados. No entanto, a análise de conjuntos de dados combinados ainda é pouco explorada, principalmente pela dificuldade em integrar e reanalisar os dados primários. O objetivo deste projeto é identificar uma assinatura de expressão gênica capaz de predizer a resposta ao tratamento adjuvante para o câncer de cólon estadio II através da análise combinada de dados públicos de expressão gênica.O primeiro passo é a combinação de dados clínicos e de expressão gênica de estudos independentes de câncer colorretal permitindo a reanálise dos dados primários. Dados brutos dos estudos de microarray e de sequenciamento de última geração serão processados e normalizados. Em seguida, o conjunto de dados combinados será utilizado para construir e validar assinaturas de expressão gênica. Através de aprendizado de máquina, será possível identificar padrões de expressão associados a condições específicas (por exemplo resposta à quimioterapia). Finalmente, a assinatura de expressão gênica será validada utilizando conjuntos de dados independentes, como o The Cancer Genome Atlas (TCGA). Resumidamente, a abordagem proposta conta com a vasta quantidade de dados de expressão gênica disponíveis de estudos independentes, possibilitando a identificação de uma assinatura de expressão gênica recorrente e confiável. Assim, esta estratégia deve evitar as limitações de assinaturas provenientes de estudos individuais, e deve melhorar a precisão e a confiança da assinatura resultante. Finalmente, este projeto consta com o desenvolvimento de uma abordagem computacional com grande potencial para explorar a abundância de dados genômicos disponíveis publicamente e, ainda, pode ser expandida para outros tipos de tumor e de dados genômicos. (AU)

Desenvolvimento e avaliação de formulações tópicas contendo espilantol para uso no tratamento da mucosite oral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Paulínia, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rodney Alexandre Ferreira Rodrigues
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:15/03074-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):ElasticidadeEstabilidadeFarmacotécnica
Resumo
O espilantol ou afinina, uma alquilamida encontrada em drogas vegetais, dentre elas, a Spilanthes acmella (L.) L., possui diversas propriedades farmacológicas, como atividade anti-inflamatória, anestésica e antioxidante. Essas propriedades podem ser de grande interesse no tratamento da mucosite oral, um efeito colateral típico, decorrente do tratamento de pacientes com câncer, submetidos à radioterapia e quimioterapia. O objetivo desse trabalho é obter bioadesivos orais para o tratamento da mucosite, com a incorporação de espilantol obtido por meio da extração supercrítica e avaliar sua atividade anti-inflamatória por meio de modelos experimentais. O aluno estará envolvido no auxílio das atividades vinculadas ao projeto de Doutorado de Verônica Santana de Freitas e desta forma será supervisionado também pela aluna. Outras etapas terão uma participação mais efetiva do aluno, como: produção dos bioadesivos, etapa de extração do ativo e auxílio no preparo de amostras para o controle de qualidade através de CG/EM e no ajuste dos parâmetros de produção do bioadesivo, tais como tipo de polímero, diferentes adjuvantes, caracterização dos bioadesivos e teste de estabilidade. (AU)

Ação da melatonina na heterogeneidade intratumoral verificada por marcadores imuno-histoquímicos de hipóxia em modelo animal de câncer de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/16201-8
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):Neoplasias mamáriasAnóxiaMelatonina
Resumo
O câncer de mama, considerada a neoplasia mais comum entre as mulheres, tem o crescimento tumoral como a maior causa de evolução e de mortalidade das pacientes. A grande extensão tumoral dificulta a perfusão de O2, principalmente na região central do tumor. Isso resulta em focos de hipóxia os quais exercem uma pressão seletiva sobre o tumor, selecionando subpopulações com características vantajosas para sobrevivência em ambientes pouco oxigenados. Essas subpopulações apresentam características distintas e estão distribuídas em diferentes locais do tumor, caracterizando a heterogeneidade intratumoral. Além disso, estes nichos diferem quanto a agressividade e sensibilidade ao tratamento, sendo que tratamentos que têm como alvo terapêutico uma população de células tumorais com determinadas características, como alguns quimioterápicos, pode não mostrar eficácia contra outras populações com características distintas, falhando na erradicação do tumor. Nesse contexto, como a melatonina tem se destacado por seus diversos efeitos oncostáticos, o objetivo deste estudo é avaliar a ação da melatonina sobre a heterogeneidade intratumoral, detectando regiões hipóxicas intratumorais por imuno-histoquímica com os marcadores pimonidazole e fator de transcrição induzido por hipóxia (HIF-1 alfa) e posterior comparação com as imagens obtidas pela tomografia por emissão de pósitrons (PET) em modelo animal de câncer de mama tratado ou não com melatonina. (AU)

Estudos estruturais da enzima Topoisomerase II mitocondrial de tripanossomatídeos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Glaucius Oliva
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/15145-7
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):TrypanosomaLeishmaniaProteínas
Resumo
Doenças tropicais negligenciadas afetam a vida de um sexto da população mundial, sendo característica das populações mais pobres. São dezessete doenças infecciosas causadas por patógenos biologicamente distintos, como bactérias, vermes, helmintos e protozoários. As causadas por protozoários tripanossomatídeos, tais como tripanossomíase africana (doença do sono), leishmaniose e tripanossomíase americana (doença de Chagas), são de alta prevalência e impacto. Os fármacos atualmente utilizados no tratamento dessas doenças apresentam severos efeitos colaterais e casos de resistência são relatados, o que torna de extrema importância a seleção de novos alvos moleculares e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos inovadores. Topoisomerases são enzimas envolvidas na regulação do superespiralamento do DNA resolvendo problemas topológicos associados com replicação, transcrição, recombinação e reparo. As topoisomerases do tipo II são essenciais para tripanossomatídeos por atuarem na replicação e organização do DNA contido em uma região especializada da mitocôndria denominada cinetoplasto. DNA topoisomerases são alvos quimioterápicos descritos para bactérias (quinolonas) e câncer (camptotecina). O gene da topoisomerase II foi identificada nos kinetoplastidas: Crithidia fasciculata, Leishmania donovani, L. infantum, L. chagasi, Trypanosoma brucei, T. cruzi e Bodo saltans. Em relação à proteína homóloga humana há baixa conservação, apresentando 30-35% de identidade e 45-65% de similaridade, o que a torna um alvo molecular atrativo. Este projeto de pesquisa visa a elucidação da estrutura tridimensional da topoisomerase II mitocondrial de tripanossomatídeos, e/ ou de seus domínios estruturais, permitindo a melhor compreensão dos aspectos moleculares da ligação de inibidores conhecidos e busca por novos inibidores seletivos. (AU)

Desenvolvimento e caracterização de nanopartículas de policaprolactona contendo paclitaxel: um potencial sistema de liberação para o tratamento do câncer de ovário

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Juliana Maldonado Marchetti
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/05177-9
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):Paclitaxel
Resumo
O câncer é considerado uma das doenças mais letais da atualidade. Ocorre devido ao mau funcionamento dos genes que controlam a divisão e o crescimento celular, sendo a 2ª doença mais letal nos EUA com 580.000 mortes estimadas em 2013. O câncer de ovário, ou adenocarcinoma, é a 4ª causa de morte por câncer. Por ser o mais letal dos tumores ginecológicos, foi responsável por 3.027 mortes em 2011 no Brasil, com estimativa de 5.680 novos casos em 2014. Devido a sua localização, o câncer de ovário é muito difícil de ser detectado, sendo considerado o de menor índice de cura por já estar evoluído no momento do diagnóstico. O tratamento deste câncer inclui ciclos de quimioterapia e cirurgia seguidos de sessões de quimioterapia. No entanto, os benefícios da quimioterapia são limitados devido à toxicidade dos fármacos para os tecidos normais. O paclitaxel é o fármaco utilizado como primeira e segunda linha de tratamento do carcinoma de ovário, mas a sua baixa solubilidade em água resulta em uma biodisponibilidade reduzida. Devido a essa limitação, o medicamento comercial (Taxol®) é formulado com uma solução contendo Cremophor® EL e etanol. Contudo, essa solução apresenta uma alta toxicidade, produzindo vários efeitos adversos. Além disso, pode ocorrera resistência a fármaco, mas este fator ainda não foi totalmente estudado. A nanotecnologia vem se tornando uma tecnologia muito promissora e utilizada na área farmacêutica, através do desenvolvimento de nanocarreadores, como nanopartículas poliméricas. Esses nanocarreadores possuem funções como proteção do fármaco contra a degradação, aumento da biodisponibilidade, redução da toxicidade, aumento da quantidade de fármaco liberado no sítio tumoral e melhorada solubilidade dos fármacos quimioterápicos. Sendo assim, o objetivo deste trabalho é desenvolver e caracterizar nanopartículas poliméricas contendo o fármaco paclitaxel, visando a otimização do tratamento do câncer de ovário. A caracterização físico-química incluirá análise do tamanho e da distribuição de tamanhos de nanopartículas por dispersão de luz, análise do potencial zeta, avaliação da eficiência de encapsulação do paclitaxel por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência(CLAE), calorimetria diferencial de varredura, espectroscopia de infravermelho por transformada de Fourier (IR-TF). Será realizada a avaliação in vitro do perfil de liberação do paclitaxel comparando com o perfil de liberação do fármaco comercial (Taxol®) com o sistema obtido. Os resultados obtidos com esta proposta serão empregados em outro projeto de pesquisa, buscando avaliação da eficácia deste sistema de liberação no tratamento do câncer de ovário utilizando modelos in vitro e in vivo. (AU)

Avaliação de biomarcadores de fadiga em pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia antineoplásica adjuvante através de análise de transcriptoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina do ABC (FMABC). Organização Social de Saúde. Fundação do ABC. Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Auro del Giglio
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/08322-0
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2017
Assunto(s):OncologiaNeoplasias mamáriasFadigaMarcador molecularTranscriptomaGuaranáQuimioterapia
Resumo
Fadiga relacionada ao câncer (FRC) é definida como um sintoma persistente e subjetivo de cansaço físico, emocional ou exaustão mental relacionados ao câncer ou ao seu tratamento, não proporcional às atividades desempenhadas pelo paciente e que podem interferir com a sua capacidade funcional. O tratamento farmacológico para a fadiga moderada ou grave podem causar vários efeitos colaterais que impedem seu uso por longos períodos, o que torna de suma importância a procura por novas possibilidades farmacológicas para o tratamento da FRC. Nosso grupo foi pioneiro no estudo do Guaraná (Paullinia cupana) no tratamento da fadiga: observamos significativa diminuição da fadiga avaliada pelos questionários BFI, FACIT-F, FACIT-ES em comparação com placebo (p< 0.001). As técnicas que se baseiam em marcadores moleculares têm aumentado consideravelmente o entendimento das bases genéticas associadas aos diferentes fenótipos. Nosso grupo, em trabalho anterior financiado pela FAPESP (Processo no. 10/52036-4), identificou TGF- ² como biomarcador de fadiga para pacientes com câncer de mama submetidas à quimioterapia antineoplásica (p = 0,0343). Mas com o advento da Genômica, tem sido possível fazer análises de transcriptoma em larga escala para a identificação de novos biomarcadores. Assim, o objetivo geral deste estudo é a identificação de marcadores moleculares de fadiga induzida pela quimioterapia em pacientes com câncer de mama, através de RNA-seq. (AU)

Estratégias para a N-glicosilação de alcalóides de indocarbazol e sua interação com modelos de membrana

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Osvaldo Novais de Oliveira Junior
Pesquisador visitante: Varala Ravi
Instituição do pesquisador visitante: Rajiv Gandhi University of Knowledge Technologies (RGUKT) (Índia)
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Física - Física da Matéria Condensada
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
Processo:14/25784-7
Vigência: 24 de março de 2015 - 23 de março de 2016
Assunto(s):Técnicas biossensoriaisNeoplasias
Resumo
Este Projeto visa a sintetizar compostos da família dos indolocarbazois (ICZs), que devem ser agentes terapêuticos contra o câncer, e serão empregados em experimentos para simular a interação com modelos de membrana celular representada por filmes de Langmuir. Os ICZs têm diversas atividades biológicas, sendo as principais as antitumorais e de neuroproteção. Compostos cuja estrutura básica é o pirroloindolocarbazol, com uma ligação N-glicosídica, como a rebecamicina, agem pela inibição da DNA topoisomerase I (alvo para quimioterapia), enquanto os compostos com duas ligações N-glycosídicas, como as estaurosporinas, são principalmente inibidoras da proteina quinase C (PKC). Em geral, o aceptor indocarbazol é um nucleófilo mais fraco que a bis(indol-1)-maleimida ou o indol, o que limita a aplicação direta das muitas metodologias de glicosilação estabelecidas para a produção de agliconas de indolocarbazol. Neste Projeto, serão sintetizados dois derivados da estauroporina (K-252c e K-252d) em escala de gramas, utilizando o conhecimento prévio do pesquisador visitante. Até hoje, poucos derivados foram obtidos pela modificação dos esqueletos de ICZ e de carboidratos. O presente projeto será o primeiro deste tipo onde análogos de ICZ totalmente novos serão obtidos. Os compostos sintetizados serão usados por outros membros do Grupo de Polímeros em experimentos com filmes de Langmuir. (AU)

Comparação entre os mapeamentos de Metilação do DNA genômico de células CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com leucemia mielóide aguda

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Supervisor no exterior: Daniel Diniz de Carvalho
Local de pesquisa: University of Toronto (Canadá)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/23651-0
Vigência: 01 de março de 2015 - 31 de maio de 2015
Assunto(s):Hematologia
Resumo
Apesar da grande variabilidade nas alterações genéticas e epigenéticas encontradas na leucemia mieloide aguda (LMA), muitas delas afetam vias de sinalização, levando à desregulação de efetores transcricionais subjacentes e a amplas alterações na expressão gênica. Há crescentes evidências de que disfunções nas vias de transdução de sinais têm sua origem em células progenitoras e possivelmente também em células-tronco, uma vez que muitas das células que exibem sinalização aberrante apresentam fenótipo característico de células pertencentes a estes compartimentos. Portanto, a identificação de vias de sinalização nessas células que possam ser alvo terapêutico poderia ser uma eficiente abordagem para curar a LMA. Nós demonstramos que células- tronco normais e leucêmicas originadas do mesmo paciente apresentam diferentes perfis de sinalização, mas os mecanismos responsáveis por estas diferenças funcionais não são conhecidos. Devido ao grande número de evidências de que essas células se originam a partir de um precursor comum, nós levantamos a hipótese de que mecanismos epigenéticos podem estar envolvidos nesse processo. Esta hipótese traz à tona a possibilidade de mapear modificações epigenéticas, com o objetivo de identificar assinaturas que permitam predizer a resposta à quimioterapia, e que possam se correlacionar aos dados gerados pelos estudos de sinalização celular que estão em andamento. O mapeamento genômico da metilação do DNA com uma resolução em nível de pares de bases será realizado utilizando uma versão aprimorada do método "enhanced reduced representation bisulfite sequencing (ERRBS)", um protocolo baseado em bissulfito que enriquece porções do genoma ricas em GC, portanto reduzindo os custos do procedimento, enquanto ainda permite a captura da maior parte das regiões genômicas que nos interessam (ilhas CpG e regiões adjacentes - "costas" CpG). Este método é adequado para aplicação em amostras com pelo menos 500 células, uma condição necessária para estudar esta população altamente purificada. Os dados gerados pelo mapeamento de metilação do DNA das subpopulações celulares CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com LMA, e CD34+CD38-ALDHhigh isoladas de doadores saudáveis serão comparados com o objetivo de obter uma maior compreensão da interação entre epigenética e sinalização celular, e determinar se a metilação do DNA se distribui em padrões específicos entre estas subpopulações. Dada a natureza reversível das alterações epigenéticas, o potencial impacto na terapia é considerável. (AU)

Caracterização funcional da HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein) em células de glioblastoma multiforme

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Valeria Valente
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:15/00004-1
Vigência: 01 de março de 2015 - 31 de outubro de 2015
Assunto(s):Reparação de dna
Resumo
os astrocitomas são os tumores cerebrais primários mais comuns em adultos. De acordo com o grau de diferenciação e agressividade, eles são classificados em astrocitoma difuso de baixo grau (grau II), astrocitoma anaplástico (grau III) e glioblastoma multiforme (grau IV). Dentre eles, o glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais frequente e agressivo, sendo que a maioria dos pacientes apresenta sobrevida de aproximadamente um ano após o diagnóstico. Isto se deve a alta invasividade e resistência dos GBMs a radio e quimioterapia. Estudos recentes tem revelado que a sua caracterização molecular é fundamental para a obtenção de diagnósticos mais precisos e o desenvolvimento de terapias mais dirigidas e eficazes. Dentro deste contexto, observamos em estudos prévios que HJURP (Holliday Junction Recognizing Protein), uma nova proteína envolvida em reparo de DNA e estabilidade genômica, está altamente super-expressa nos GBMs. Dados recentes de nosso laboratório mostraram que a redução de HJURP promove um drástico aumento nos níveis de apoptose em duas linhagens celulares de GBM, enquanto que células não tumorais não foram significativamente afetadas. Portanto, propomos estender a caracterização das funções de HJURP em células de GBM buscando: i) avaliar o requerimento de HJURP para viabilidade de outras linhagens celulares (normais e tumorais), ii) investigar a possível associação entre os níveis de expressão de HJURP e a resistência das células de GBM à radiação ionizante, e iii) caracterizar os mecanismos moleculares da ação de HJURP em diferentes células de GBM. Para isso, realizaremos ensaios funcionais de silenciamento gênico, através de RNA de interferência, e super-expressão para investigar o requerimento de HJURP para a atividade proliferativa e de reparo de DNA. Além disso, iremos investigar as vias que regulam sua atividade e mecanismo de ação, procurando caracterizar a relação entre HJURP e as proteínas supressoras tumorais ATM quinase e p53 que, de acordo com dados da literatura, atuam em vias compartilhadas com HJURP. Outro interesse deste projeto é a identificação dos parceiros moleculares de HJURP em diferentes linhagens de GBM, através de experimentos de imunoprecipitação seguidos de espectrometria de massas. Desse modo, pretendemos avançar no entendimento das funções de HJURP e avaliar sua participação na manutenção da estabilidade genômica das células de astrocitoma, o que poderá indicar o potencial desta proteína como alvo terapêutico. (AU)

Análise do efeito do ácido gama-linolênico na expressão e atividade de enzimas envolvidas no metabolismo de eicosanóides e na resistência a múltiplas drogas, em células de gliomas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alison Colquhoun
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/21228-2
Vigência: 01 de março de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):EicosanoidesOncologia
Resumo
A inflamação é uma resposta fisiológica protetora contra qualquer estímulo que perturbe a homeostase natural do tecido. Ela pode ser modulada por vários fatores, entre eles, os eicosanoides. Estes são mediadores inflamatórios lipídicos, derivados do metabolismo do ácido araquidônico, pelas enzimas ciclooxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX). Substâncias exógenas podem influenciar na síntese de eicosanoides, como o ácido gama-linolênico (GLA). Este ácido graxo ômega-6 revelou possuir propriedades anti-inflamatórias e anti-tumorais em testes laboratoriais. Apesar disso, seu uso como agente terapêutico para o tratamento de gliomas ainda é incerto. Estudar possíveis novos alvos terapêuticos para esse e outros tipos de cânceres é essencial, já que, assim como em gliomas, outros tumores podem adquirir resistência a diversos agentes quimioterápicos, fenômeno conhecido como resistência a múltiplas drogas (MDR). Assim, este projeto pretende elucidar os efeitos da adição exógena de GLA sobre componentes do metabolismo dos eicosanoides e proteínas envolvidas na MDR, para a melhor caracterização de possíveis novos alvos terapêuticos para este tipo de neoplasia. (AU)
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