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Resumo

Técnicas baseadas em engenharia tecidual e na capacidade regenerativa do intestino, representam uma grande oportunidade como potenciais terapias alternativas para a Síndrome do Intestino Curto (SIC). O desenvolvimento de unidades organoides isoladas e capazes de produzir todas as linhagens celulares epiteliais representou um passo importante, sendo que uma promessa ainda maior reside no uso de células-tronco para gerar um intestino delgado a partir de Engenharia Tecidual (TESI, do inglês Tissue-Engineered Small Intestine). Técnicas recentes utilizam arcabouços artificiais tridimensionais e biodegradáveis, sobre os quais as unidades organoides podem se desenvolver, criando um cenário bastante promissor no que diz respeito ao tratamento da SIC. Contudo, as unidades organoides em crescimento, são dependentes de uma grande quantidade de energia, nutrientes e fatores de crescimento para serem funcionais. Portanto, formas de otimizar este processo fazem-se necessárias para o sucesso nesse tipo de tratamento, e a proteína R-Espondina1 recombinante humana (rhRSPO1), dado o seu potencial proliferativo em células tronco intestinais, juntamente com outros fatores peptídicos, como os rhVEGFs, pode ser uma peça chave. As proteínas RSPO compõem uma família de proteínas secretadas conhecidas por seus papeis importantes na proliferação, diferenciação e morte celular, induzindo a via de Wnt. Atualmente, sabe-se que a via de WNT/²-catenina é importante para manter o epitélio intestinal, regulando o processo de auto-renovação, que ocorre no eixo vilosidade-cripta, através dos ligantes canônicos de WNT, que funcionam como mitógenos de células progenitoras da cripta. Dentre as RSPOs, a RSPO1 tem esta capacidade mitogênica no epitélio intestinal, com efeitos desprezíveis na maturação e migração de células diferenciadas ao longo do eixo vilosidade-cripta. Por este motivo, a RSPO1, destaca-se das demais no que diz respeito ao seu potencial uso terapêutico na área de Medicina Regenerativa para regeneração de intestino. Este potencial vem sendo confirmado por diversos estudos que tem evidenciado o uso de RSPO1 em modelos animais em casos de mucosite intestinal induzida por quimioterápicos e Doenças Inflamatórias Intestinais. Além disso, Lgr4, um dos receptores da família Lgr ao qual RSPO1 liga-se, é coexpresso com RSPO1 em células-tronco, sendo detectável em todas as outras células progenitoras, confirmando a hipótese de que RSPO1 seria capaz de induzir a proliferação nestas células. Outros estudos demonstraram, ainda, que as células-tronco intestinais Lgr5+ isoladas podem ser mantidas in vitro e induzidas à propagar organoides continuamente. Dessa forma, futuras tentativas de reconstituir o tecido epitelial danificado por doenças ao longo do trato gastrointestinal provavelmente vão explorar a expansão ex-vivo dos epitélios de interesse, mediada por RSPOs. Portanto, o trabalho aqui proposto tem, por objetivo, dar continuidade à colaboração previamente estabelecida com o grupo da Prof. Tracy C. Grikscheit, da University of Southern California em Los Angeles e do Saban Research Institute do Children's Hospital Los Angeles, Califórnia, EUA, pelo ex-aluno de Doutorado (Gustavo G. Belchior), que iniciou a análise da atividade biológica das isoformas de rhVEGF sobre a cultura de unidades organoides murinas, visando à formação do TESI. No presente trabalho, será testada a atividade biológica da rhRSPO1, que foi produzida a partir de clones celulares HEK293 e CHO-DG44 superprodutores e purificada em nosso laboratório, sobre a cultura de unidades organoides murinas e a formação do TESI, individualmente ou combinada aos VEGFs. A proteína rhRSPO1 já está sendo produzida em nosso laboratório nos dois sistemas celulares (HEK293 e CHO-DG44), com atividade biológica in vitro demonstrada e purificação em andamento. A otimização do processo de purificação da rhRSPO1, que está em curso, deve levar à uma rhRSPO1 altamente purificada para ser utilizada neste projeto. (AU)

Resumo

O sucesso das drogas anticâncer baseadas na platina levou, nas últimas décadas, ao desenvolvimento de outras metálo-drogas, o qual foi impulsionado pelo aumento da resistência à platina e aos seus graves efeitos colaterais associados aos tratamentos quimioterápicos. Em particular, os compostos organometálicos de rênio(I), fac-[Re(CO)3(NN)(L)]0/+, que penetram na célula de maneira rápida e eficiente, com atividade semelhante ou superior à cisplatina e sua toxicidade tem se mostrado diretamente proporcional a sua lipofilicidade. A grande maioria dos compostos de rênio foi inicialmente utilizada como sensor luminescente devido à intensa emissão 3MLCT, e seu efeito anticâncer foi descoberto apenas durante o rastreio da biocompatibilidade. O presente projeto tem o objetivo sintetizar, caracterizar, investigar as propriedades luminescentes de compostos de rênio(I) com ligantes NN que possuam diferentes conjugações da cadeia p e estabelecer uma relação entre estrutura, lipofilicidade e mecanismos de ação no meio celular. Para tal serão utilizados ligantes NN e ligantes L piridínicos substituídos que devem resultar em complexos com características adequadas no que diz respeito à solubilidade e propriedades fotofísicas buscando viabilizar a utilização dos mesmos em bioimagem e/ou agentes terapêuticos. A coordenação dos diferentes ligantes visa à obtenção de complexos com elevados rendimentos quântico de emissão bem como a modulação/ajuste da lipofilicidade. Após completa caracterização e estudo das propriedades fotofisicas em solução, poderão ser realizados estudos de utilizando diferentes células como, por exemplo, de câncer de mama (MCF-7 e MCF-10-A) e câncer de sangue (leucemia). (AU)

Resumo

O Workshop terá na primeira parte aulas e seções de laboratório para estudantes de pós-graduação abordando os seguintes aspectos: Doença de Chagas e Pesquisa; Transmissão e resposta do hospedeiro; Metabolismo de DNA, regulação da expressão Gênica, mecanismos de invasão celular, metabolismo e quimioterapia. Todos os professores convidados são lideres de grupos de pesquisa. Após o curso haverá um simpósio sobre o impacto das tecnologias atuais na prevenção e controle de doenças causadas por Trypanosomas. (AU)

Resumo

O câncer cervical, um tipo de tumor maligno que acomete a parte inferior do útero, é o terceiro tumor mais frequente em mulheres, causado principalmente pela infecção persistente por alguns tipos oncogênicos do Papilomavírus Humano (HPV). Apesar da capacidade de diagnóstico e prevenção ter evoluído nas últimas décadas por meio de vacinas contra o HPV e de exames de Papanicolau, o câncer cervical ainda é muito incidente na população feminina, principalmente de baixa renda, que não tem acesso a esses recursos. Assim, recorre-se ao tratamento que envolve radioterapia, cirurgia ginecológica e quimioterapia, os quais provocam uma série de inconvenientes como a remoção do útero e ovários, além dos efeitos colaterais com a administração dos quimioterápicos convencionais, como vômitos, náuseas e queda de cabelos. Dessa forma, a busca por moléculas bioativas para tornar o tratamento do câncer cervical mais funcional e clinicamente viável torna-se necessária. Assim, a descoberta de fármacos peptídicos, como o CTT1, que mostrou ação antitumoral in vitro e in vivo pela inibição das metaloproteinases de matriz (MMP), enzima muito expressa por células tumorais cervicais, é uma estratégia interessante para terapia antitumoral do câncer cervical. No entanto, o uso clínico de peptídeos enfrenta muitos desafios, decorrentes principalmente de suas características físico-químicas e baixa biodisponibilidade oral, o que implica na administração pela via parenteral, o que resulta em baixa adesão dos pacientes ao tratamento devido à necessidade de repetidas injeções, que podem provocar tromboflebite e necrose tecidual. Assim, a estratégia de incorporá-lo em um sistema de liberação para administração vaginal visando o tratamento localizado pode possibilitar um tratamento adequado, seguro e efetivo para o câncer cervical, uma vez que a mucosa vaginal apresenta uma série de vantagens, dentre elas, alta permeabilidade e alta irrigação sanguínea. Dentre os sistemas de liberação de fármacos, os sistemas nanoestruturados precursores de cristais líquidos (SPCL) com adjuvantes poliméricos catiônicos mucoadesivos surgem como uma valiosa estratégia para administração vaginal do CTT1 a fim de fornecer uma liberação controlada e a vetorização do peptídeo. Portanto, esse projeto tem como objetivo desenvolver um SPCL constituído por álcool cetílico etoxilado 20 e propoxilado 5, ácido oleico e fase aquosa contendo dispersão polimérica de quitosana associada ou não à polietilenoimina para administração vaginal do peptídeo CTT1 e, posteriormente, investigar a ação citotóxica in vitro e in vivo das formulações. Desta forma, pretende-se desenvolver um sistema de liberação nanoestruturado para potencial aplicação no tratamento do câncer cervical. (AU)

Resumo

Osteossarcoma (OS) é o tumor ósseo pediátrico mais comum encontrado principalmente nas metáfises dos ossos longos. O tratamento atual consiste na remoção cirúrgica e quimioterapia multimodal neoadjuvante e adjuvante. Cerca de um terço dos pacientes é acometido por recorrência pós-cirúrgica e metástases nos pulmões e ossos distantes. Apenas 20% dos pacientes com metástases sobrevivem após 5 anos. Sendo assim, é essencial a elucidação das vias moleculares envolvidas nos processos invasivos e metastáticos desse tipo de tumor. Estudos recentes apontam o fator de transcrição HOXD10 como um inibidor geral da invasão celular. Como membro da família dos genes HOX, também é considerado um importante regulador celular, envolvido principalmente no desenvolvimento embrionário, na manutenção da pluripotência celular e, na promoção da diferenciação celular de forma controlada em organismos multicelulares. A desregulação de vários genes HOX vem sendo associada ao desenvolvimento e progressão tumoral e parece atuar de forma tecido específica. Estudos sugerem que a maioria dos genes HOX encontrados com expressão aumentada em um câncer em determinada região do corpo, normalmente é expresso durante o desenvolvimento daquele local. Curiosamente, genes dos clusters HOXA e HOXD são responsáveis pelo desenvolvimento do tecido ósseo de forma normal e alterações no gene HOXD10, especificamente, já mostraram resultar em defeitos nos membros posteriores de camundongos. Assim, apesar de ser majoritariamente descrito como pouco expresso no câncer, estudos preliminares do nosso grupo mostraram que este gene é pouquíssimo expresso no tecido ósseo maduro e encontra-se em altos níveis em amostras de OS pré-quimioterápicas. Resultados semelhantes já foram relatados em carcinoma de cabeça e pescoço e sarcoma de Ewing. Nestes estudos HOXD10 foi associado a promoção de migração e proliferação, porém ainda pouco se sabe dos mecanismos moleculares por trás destes efeitos. Dessa forma, o projeto em questão visa estudar o perfil de expressão do HOXD10 em amostras de OS primários e de metástases, bem como avaliar os efeitos in vitro e in vivo da modulação deste gene (silenciamento por CRISPR e aumento por vetor lentiviral) sob diferentes aspectos da invasão e proliferação além de elucidar as vias pelas quais este gene desempenha seu papel nesta neoplasia por técnicas de expressão gênica diferencial em larga escala e posterior validação. (AU)

Resumo

O número de pacientes vivendo com câncer tem aumentado nos últimos anos em todo mundo. Até 70% dos pacientes com câncer recebem algum tipo de quimioterapia ao longo do seu tratamento e muitas dessas drogas apresentam potencial nefrotóxico. Os pacientes com câncer constituem população de risco para nefrotoxicidade aguda devido à idade avançada, presença de múltiplas comorbidades, e diversos estudos demonstraram a ocorrência de injúria renal aguda secundária a quimioterápicos através de múltiplas vias fisiopatológicas como toxicidade tubular direta (platinas, antracíclicos), microangiopatia trombótica (gemcitabina, inibidores do VEGF), e lesão por cristais (metotrexate). No entanto, poucos estudos analisaram prospectivamente a ocorrência de nefrotoxicidade crônica. Nestes estudos o método de avaliação da função renal usualmente utilizado foi o ritmo de filtração glomerular (RFG) estimado por equações baseadas na medida da creatinina sérica (SCr). Tal fato é de grande relevância clínica, já que estudos recentes demonstraram que a presença de doença renal crônica reduz a sobrevida e piora a resposta ao tratamento dos pacientes com câncer. Novos marcadores do RFG foram desenvolvidos nos últimos anos, visando corrigir as limitações da SCr, tais como interferência da massa muscular, ingestão proteica, idade, e gênero. O objetivo desse projeto é avaliar os efeitos da quimioterapia nos novos biomarcadores de filtração glomerular cistatina C, beta-2-microglobulina e beta-traço-proteína. Será realizado estudo de coorte prospectivo, com amostra de 500 pacientes com programação de iniciar quimioterapia não hormonal para tratamento de tumor maligno sólido ou hematológico no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Os pacientes realizarão coleta de sangue e urina para análise dos marcadores antes, durante e após o término da quimioterapia. Serão excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos, pacientes sem diagnóstico confirmado de câncer, em programa regular de diálise, mulheres gestantes ou em lactação, pacientes que tenham recebido quimioterapia nos últimos 90 dias, pacientes que recebam quimioterapia exclusivamente hormonal, pacientes com internação hospitalar nos últimos 15 dias. (AU)

Resumo

Considerando-se a elevada incidência mundial de tumores cutâneos e de mama, e a insuficiência de alternativas terapêuticas eficazes e auto-administráveis capazes de localizar agentes ativos nesses tumores (e sítios propensos ao seu desenvolvimento) enquanto limitando sua exposição sistêmica e incidência de efeitos adversos, propomos o desenvolvimento de nanocarreadores tópicos catiônicos para a co-localização de agentes ativos na pele e mama. Devido à diversidade de fatores relacionados ao desenvolvimento e progressão de tumores, propomos desenvolver microemulsões contendo combinações de agentes anti-proliferativos, citotóxicos e moduladores de receptor de estrógeno que, por serem capazes de atuar em vias diversas, promovam a potencialização dos efeitos preventivos ou terapêuticos contra tumores. A carga positiva dos sistemas será conferida por peptídeos anfifílicos catiônicos capazes também de facilitar a transposição de barreiras biológicas. Formulações selecionadas terão seu tipo de estrutura interna, tamanho de partícula, potencial zeta e propriedades reológicas caracterizadas. Em seguida, será estudado como sua composição influencia a permeabilidade cutânea, modula o transportador de efluxo glicoproteína-P (que é expresso na pele e tem papel importante no transporte transdérmico de seus substratos) e afeta o transporte dos ativos na/através da pele. Formulações capazes de maximizar a co-localização de combinações específicas de agentes quimioterápicos e quimiopreventivos serão selecionadas para subsequente avaliação do efeito citotóxico em linhagens celulares tumorais, em equivalentes cutâneos de câncer e em modelos de câncer de mama in vivo. (AU)

Resumo

O meduloblastoma é o tumor maligno do sistema nervoso central com maior prevalência em pacientes pediátricos e a principal causa da morbidade e mortalidade na oncologia pediátrica. Estudos recentes identificaram 4 subgrupos moleculares de meduloblastoma com base no perfil transcricional, mutacional, citogenético e epidemiológico, estes grupos são: WNT, SHH, Grupo 3 e Grupo 4. O subgrupo molecular SHH que possui o TP53 mutante apresenta resistência ao Vismodegib ( inibidor de SMO) prognóstico ruim e pouco está descrito os mecanismos moleculares envolvidos neste fenótipo agressivo. A via de sinalização TGF-B e Hippo estão aberrantemente ativadas em diversos tipos de tumores e podem exercer "cross-talks" com outras vias moleculares contribuindo para a resistência a quimioterápicos e baixa taxa de sobrevida. O complexo Smad2/3-YAP foi recentemente descrito e é considerado efetor final e "nó"molecular entre a via TGF-B e Hippo, ocasionando amplificação de diversos fatores de transcrição como o GLI-2, proteína pertencente a via Sonic Hedgehog e envolvida na resistência primária do meduloblastoma TP53 mutante ao inibidor Vismodegib. Este projeto visa desenvolver modelos duplo Knockout de Smad2/3 e YAP com o uso da tecnologia de edição gênica CRISPR/Cas9 em linhagens de MB TP53 mutantes e selvagens. Após avaliar a expressão de GLI2, as células serão tratadas com o Vismodegib e será avaliada a proliferação, apoptose e invasão. A segunda etapa do projeto consiste no inóculo ortotópico destas linhagens Duplo KO em camundongo e tratamento com o mesmo inibidor. A expectativa é que a conclusão desse projeto esclarecerá aspectos da regulação da resistência do meduloblastoma SHH TP53 ao inibidor Vismodegib, e que essas informações poderão ser utilizadas para o aprimoramento do prognóstico e tratamento da doença. (AU)

Resumo

A incidência de câncer tem crescido nas últimas décadas. O desenvolvimento de novos estudos em prevenção e tratamento para estas doenças tem motivado inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo. Mesmo assim, o conhecimento sobre etiologia ainda é escasso e tratamentos já estabelecidos são conhecidos por causar vários efeitos colaterais em pacientes, especialmente nas gônadas. As mulheres submetidas à quimioterapia podem desenvolver disfunção das gônadas, tornarem-se inférteis e exibirem menopausa iatrogênica ou induzida. Para esses pacientes, as biotecnologias reprodutivas, como a criopreservação e transplante de tecido ovariano, são uma fonte interessante para auxiliar na retomada da função das gônadas e recuperar a fertilidade. Dessa forma, os objetivos deste projeto de estágio são: 1) realizar imunohistoquímica e western blotting em tecido mamário e ovariano de gerbil, obtido a partir dos experimentos desenvolvidos durante o doutorado na UNESP e; 2) participar em um novo projeto extra, elaborado pelo GYNE / IREC / UCL e ganhar experiência em técnicas como criopreservação de tecidos, avaliação de ultraestrutura com microscopia eletrônica de transmissão (MET), tomografia computadorizada de raios X, cultura de tecido in vitro e in vivo com tecido ovariano humano e bovino após criopreservação. Para a glândula mamária do gerbil e tecido ovariano, já obtidos na UNESP, será desenvolvida a imuno-histoquímica de dupla marcação para alguns marcadores não disponíveis em nossa instituição e já desenvolvidos no IREC, como Cx43 e KI67. Pretende-se também realizar a técnica de western blotting no tecido da glândula mamária do gerbil para a detecção da proteína EZH2 e Esr-1. Além dessa complementação do projeto de doutorado, será desenvolvido um experimento para estabelecer um protocolo de vitrificação do tecido ovariano. Primeiramente, um teste será realizado em ovários bovinos, que serão descongelados, cultivados in vitro e transplantados para camundongos Nude. Como segunda parte do experimento, biópsias ovarianas humanas serão obtidas de pacientes para comparar o novo protocolo de vitrificação a um método de congelamento lento. Posteriormente, os fragmentos de tecido aquecidos ou descongelados serão xenotransplantados para camundongos Nude durante 6 meses. A avaliação do tecido ovariano enxertado incluirá tomografia computadorizada de raio-X para certificar a perfusão de crioprotetor antes da vitrificação; imuno-histoquímica para proliferação (KI67), apoptose (TUNEL e caspase-3 activa), vascularização (CD-34) e detecção de antígenos de maturação de vasos (±-ASMA); e MET para integridade de membrana e avaliação de lisossomos. O desenvolvimento de todas as técnicas aqui propostas deve contribuir para a melhoria das nossas capacidades laboratoriais e consequentemente a qualidade e visibilidade das publicações. Permitirá também o estabelecimento de um novo campo de pesquisa em nosso grupo, como a morfologia do trato reprodutivo feminino. (AU)

Resumo

Uma etapa essencial ao ciclo de vida dos parasitas que causam a malaria e a saida da hemacia infectada ou egresso. Este processo e precedido por uma permeabilizac'ao progressiva das membranas do vacuolo parasitoforo e da hemacia infectada e depende da ac'ao de quinases, fosfatases, proteases, perforina(s), alem de moleculas ainda nao identificadas, sendo regulado por vias de sinalizac'ao do parasita e da celula hospedeira. Muitos estudos previos apresentam limitac'oes na sincronizac'ao dos parasitas e na quantificac'ao da permeabilizac'ao das membranas, dificultando a identificac'ao precisa da ordem em que os eventos ocorrem, bem como das moleculas envolvidas. De forma a contornar essas dificuldades, neste projeto serao utilizadas linhagens transgenicas de Plasmodium falciparum que sao nocaute condicional para as quinases PKG ou CDPK5, essenciais ao egresso. Estas linhagens tambem expressam o reporter luminescente nano- luciferase (Nluc) de forma soluvel no vacuolo parasitoforo (PV) ou no citosol da hemacia infectada (RBC). Esta estrategia permitira sincronizar os parasitas no momento que precede a ativac'ao de PKG ou CDPK5, de forma que a permeabilizac'ao das membranas do vacuolo parasitoforo (PVM) e da celula hospedeira (RBCM) seja quantificada ate o rompimento dos esquizontes e o egresso dos merozoitas. De modo similar, o efeito de inibidores enzimaticos, agonistas e antagonistas sobre o egresso sera avaliado. Esses resultados poderao aprofundar nosso conhecimento sobre os processos celulares que levam ao egresso e contribuir para a validac'ao de inibidores especificos, que eventualmente se tornem quimioterapicos. (AU)

Resumo

A crescente incidência de câncer de pele do tipo melanoma, bem como sua resistência à terapia antineoplásica convencional, faz com que ele seja uma das questões mais desafiadoras em oncologia, com isso a busca por novos fármacos é constante. Os produtos naturais marinhos são importante fonte de agentes atineoplásicos. A prodigiosina é um bioproduto bacteriano, isolado a partir de diversas espécies de bactérias tanto gram-negativas quanto gram-positivas, que demonstrou capacidade anti-proliferativa em diversas linhagens tumorais e redução na expressão de survivina em linhagens de câncer de mama. A survivina é uma proteína inibidora de apoptose, com baixa expressão em tecidos normais, mas altamente expresso nos tumores, além de estar relacionada à resistência à quimioterapia. A partir da prospecção de bactérias produtoras de compostos bioativos no litoral brasileiro, nosso grupo de pesquisa isolou quatro prodigininas: prodigiosina (m/z 324.2059 [M + H]+), ciclononilprodigiosina (m/z 364,2294 [M + H]+), nonilprodigiosina (m/z 366,2453 [M + H]+) e metilciclooctilprodigiosina de microorganismos marinhos. Estudos preliminares em nosso laboratório demonstraram que a prodigiosina e seus derivados apresentam citotoxicidade em duas linhagens de melanoma: SkMel 19 (mutação em BRAFV600E) e SkMel 147 (mutação em NRAS), sendo mais ativa na linhagem SkMel 19. Os genes mutados nessas linhagens são componentes fundamentais da via MAPK, que participa dos processos normais de crescimento e sobrevida das células, e a mutação nos mesmos leva a ativação constitutiva da via, causando proliferação exacerbada. Este trabalho visa caracterizar os efeitos da destas prodigininas em linhagens de melanoma com mutação em BRAF/NRAS e a participação da survivina nos efeitos observados. Para isso utilizaremos testes de citotoxicidade e analisaremos se há modulação por parte da prodigiosina e derivados na expressão de genes da via MAPK e survivina nas linhagens celulares de melanoma. (AU)

Resumo

Carcinomas são neoplasias malignas derivadas de células epiteliais e representam a forma mais comum de câncer humano, é uma das doenças mais comuns, sendo a segunda causa de morte mundial. Os carcinomas de colo de útero e de cabeça e pescoço causam muitas mortes em países em desenvolvimento. O tratamento desses tipos de tumores inclui cirurgia, terapia por irradiação e quimioterapia. Entretanto estes métodos são altamente invasivos, podendo causar lesões estéticas irrecuperáveis, com um significativo comprometimento funcional. Em função disso, algumas plantas vêm sendo utilizadas no tratamento do câncer e uma delas tem despertado interesse científico, a Piper cubeba, utilizada no tratamento fitoterápico de gonorreia, sífilis, dores abdominais, diarreia, enterite, asma e tumores em geral. Em função da importância da atividade antitumoral das lignanas extraídas da Piper cubeba, incluindo seus elementos químicos, foi proposto o presente trabalho que tem como objetivo geral avaliar o potencial efeito citotóxico e genotóxico de lignanas nas células neoplásicas sobre a morfologia, proliferação e migração celular, citotoxicidade, genotoxicidade, apoptose e necrose celular e expressão gênica e protéica, observando como o fitoterápico age e como essas alterações podem participar do processo tumorigênico. Para isso serão utilizadas quatro linhagens de células tumorigênicas e uma linhagem de células normais, após o tratamento com as lignanas cubebina, hinoquinina, dihidrocubebina, etilcubebina e metilcubebina, todas extraídas das sementes de Piper cubeba. Assim poderemos entender um pouco dos mecanismos e das interações desse fitoterápico no processo tumorigênico. (AU)

Resumo

Inositolfosforilceramida (IPC), esfingolipídeo majoritário presente no gênero Leishmania, e não expresso em mamíferos, pode ser considerado como molécula alvo para quimioterapia contra leishmaniose. Leishmania (Viannia) braziliensis é endêmica na America Latina e causa leishmaniose tegumentar Americana. Neste trabalho, utilizando-se um anticorpo monoclonal específico para IPC, foi demonstrado que estas moléculas estão localizados internamente no parasita. O tratamento de Leishmania (Viannia) braziliensis com miriocina 5 µM ( inibidor de serina palmitoiltransferase) reduziu cerca de 8 vezes a infectividade de formas promastigotas em infecções experimentais, utilizando-se Golden Hamsters, conforme determinado pelo número de parasitas em linfonodos inguinais após 8 semanas de infecção, sugerindo a importância do IPC ou derivados esfingolipídicos na infectividade desses parasitas ou na sobrevivência no hospedeiro. IPCs foram purificados de promastigoitas de três linhagens de L. (V.) braziliensis e analisados por espectrometria de massas em modos positivo e negativo. Os ions majoritários de IPC foram apresentaram eicosaesfinganina e eicosaesfingosina. ESI-MS em modo negativo revelou espécies de IPC em m/z 778.6 (d20:1/14:0), 780.6 (d20:0/14:0), 796.6 (t20:0/14:0), 806.6 (d20:1/16:0), e 808.6 (d20:0/16:0). IPCs isolados de L. (V.) braziliensis e L. (L.) major mostraram diferenças significantes na composição da ceramida dos IPCs. O íon majoritário do IPC de L. (L.) major, detectado por ESI-MS em modo negativo em m/z 780.6, apresentou ceramida d16:1/18:0. Nossos resultados sugerem que a esfingosina sintase (também conhecida como serina palmitoiltransferase; SPT) em L. (V.) braziliensis é responsável pela síntese de bases esfingoides de o20 carbonos (d20), enquanto a SPT em L. (L.) major sintetiza cadeias de bases esfingoides de 16 carbonos (d16). A árvore filogenética de proteínas SPTs foi construída pelas análises de seqüências homólogas em espécies de Leishmania dos subgêneros Leishmania e Viannia. Os resultados obtidos indicam que a posição do gene da SPT em L. (V.) braziliensis encontra-se completamente separado daqueles de membros do subgênero Leishmania, incluindo L. (L.) major, L. (L.) infantum, e L. (L.) mexicana. Nossos resultados demonstram claramente diferenças nas bases esfingoides entre L. (V.) braziliensis e membros do subgênero Leishmania, e são relevantes para o desenvolvimento de novos fármacos mais específicos e eficientes para o tratamento de leishmaniose. (AU)

Resumo

O carcinoma de ovário é a quinta causa de morte referente a neoplasias malignas em mulheres. Deste modo, nos últimos anos, esforços vêm sendo realizados para demostrar que marcadores genéticos, como os polimorfismos, herdados por mulheres com carcinoma de ovário podem predizer na resposta, resistência e toxidade à quimioterapia com derivados da platina e paclitaxel e a sobrevida. Além disso, no carcinoma de ovário, a cirurgia e a quimioterapia alteram a qualidade de vida. Os objetivos deste estudo são avaliar 1) a associação entre marcadores genéticos herdados em mulheres com carcinoma de ovário com a resposta quimioterapia e reações adversas com carboplatina e paclitaxel, sobrevida livre de progressão, sobrevida global; 2) e nos casos novos, avaliar a relação entre as variáveis acima citadas e a qualidade de vida. Para esse estudo de coorte observacional serão incluídas pacientes com carcinoma de ovário atendidas no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti - Centro de Atenção Integral a Saúde da Mulher (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) que receberem carboplatina e paclitaxel como tratamento da doença. Para o objetivo 1) serão incluídas amostras de soro e plasma do sangue de 136 mulheres com carcinoma de ovário mediante a assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do Biobanco do Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM-UNICAMP) (CONEP B-056). Os marcadores genéticos correspondentes a polimorfismos de detoxificação, de reparo de DNA, relacionados a apoptose celular, e angiogênese serão analisados por meio de PCR e digestão enzimática ou PCR em tempo real. Todas as toxicidades detectadas serão documentadas e classificadas segundo sua gravidade. Para o objetivo 2) será aplicado um questionário de qualidade de vida nas mulheres com carcinoma de ovário atendidas como casos novos e que iniciarão quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. O questionário será aplicado antes da quimioterapia, no quarto e no sexto ciclo e um ano após o termino da quimioterapia. Os dados demográficos e clínicos das participantes do estudo serão obtidos através do prontuário. Os dados adquiridos e anotados na ficha de coleta serão transferidos para planilhas eletrônicas tipo Microsoft Excel. Os dados serão analisados através do pacote estatístico R. O nível de significância assumido será de 5%. (AU)

Resumo

O presente projeto tem por objetivo avaliar o potencial farmacológico da flavona crisina, um flavonoide encontrado naturalmente em mel, própolis e várias espécies de plantas, como o maracujá do mato (Passiflora coerulea), frente a modelos experimentais que mimetizem alguns dos principais distúrbios gastrintestinais que acometem a população humana, tais como úlcera péptica e mucosite intestinal induzida por quimioterápico. Para tanto, serão realizados modelos agudos e subagudos, em roedores, de úlcera péptica induzida por droga antiinflamatória não-esteroidal (DAINE), etanol absoluto, isquemia e reperfusão e polifarmácia, além de indução de mucosite intestinal pelo quimioterápico 5- Fluorouracil (5-FU). Serão analisados parâmetros macroscópicos (área de lesão), bioquímicos antioxidantes (superóxido dismutase, glutationa reduzida, catalase, peroxidação lipídica), anti-inflamatórios (mieloperoxidase, TNF-±, e IL-10). Nos experimentos acima descritos, serão obtidos também parâmetros para análise de possíveis efeitos tóxicos do uso contínuo da crisina através da evolução do peso corporal, letalidade, análises macroscópicas dos órgãos e bioquímicos do sangue e plasma. Os resultados obtidos fornecerão dados sobre os mecanismos de ação envolvidos em cada atividade farmacológica dessa flavona além de subsídios científicos para a futura incorporação deste composto como opção terapêutica em doenças prevalentes do trato gastrintestinal (ulcera péptica e mucosite intestinal). (AU)

Resumo

O melanoma cutâneo (MC) merece destaque entre os tumores malignos devido ao seu alto potencial metastático e à refratariedade terapêutica. A via de sinalização Janus kinase/Signal tranducer (JAK/STAT), com as proteínas JAK1, JAK2 e STAT3, regula o desenvolvimento, a progressão e o potencial metastático do tumor. As proteínas JAK1, JAK2 e STAT3 são codificadas por genes polimórficos em humanos e, assim, é possível que indivíduos normais apresentem diferenças herdadas na funcionalidade da via JAK/STAT, com consequentes diferentes riscos para a ocorrência do MC e diferentes aspectos clinicopatológicos do tumor. Os objetivos do estudo são os de verificar se polimorfismos gênicos de nucleotídeo único (SNPs) no gene JAK1 (c.1648+1272A>G, c.991-27C>T), JAK2 (c.-1190G>T, c.-2428T>A) e STAT3 (c.*1671C>T, c.-1697C>G) influenciam o risco, as manifestações clínicas e biológicas e a sobrevida dos pacientes com MC, bem como as expressões dos referidos genes e proteínas. Serão avaliados 260 pacientes com MC atendidos nos ambulatórios de Oncologia Clínica e Dermatologia do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) e 260 controles, doadores de sangue, do Hemocentro da UNICAMP, pareados por idade,sexo, raça e ancestralidade. Os pacientes receberam terapêutica com cirurgia, radioterapia e quimioterapia. As genotipagens serão realizadas por meio da reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR). As expressões gênicas dos três genes serão realizadas pelo PCR quantitativo. As expressões das três proteínas serão analisadas por imunohistoquímica em tumores emblocados em parafina. A expressão gênica e a quantificação de proteínas de um dos SNPs de interesse, ou seja, aqueles que apresentam associação com risco, manifestações clinicopatologicas e/ou sobrevida serão complementados pelo PCR quantitativo e western blot, respectivamente, em linhagem celular de melanoma A-375 modificada geneticamente para apresentar os genótipos homozigoto selvagem e homozigoto variante. Será verificado se os lóci dos SNPs estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg em amostras de pacientes e controles. A análise da ancestralidade será calculada utilizando o programa STRUCTURE v 2.3.3. O significado estatístico das diferenças entre grupos será calculado pelo teste de Fisher ou qui-quadrado. Os riscos de ocorrência do MC, a que pacientes e controles foram submetidos, serão obtidas por meio das razões das chances. As comparações de expressões gênica e proteica serão realizadas por meio dos testes t e ANOVA ou teste de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis. As análises de sobrevida serão calculadas pelo Kaplan-Meier e teste do log-rank e por análises de Cox. Acreditamos que os resultados deste estudo poderão contribuir para identificar indivíduos com alto risco para a ocorrência do tumor ou de tumores ainda mais agressivos, que mereçam receber atenção especial na prevenção, diagnóstico precoce ou terapêutica diferenciada. (AU)

Resumo

O câncer de cabeça e pescoço corresponde aos tumores localizados no trato aerodigestivo superior. O tratamento mais efetivo consiste na radioterapia concomitante à quimioterapia com altas doses de cisplatina, entretanto, seu uso é limitado devido às suas reações adversas, principalmente nefrotoxicidade, causadas por estresse oxidativo. O complexo enzimático CYP450 é responsável por metabolizar uma grande variedade de compostos lipofílicos de natureza endógena e exógena. Estudos sugerem que presença da subfamília CYP2E1, encontrada em tecidos como os do túbulo proximal renal, predispõe um aumento no risco de desenvolvimento de nefrotoxicidade em comparação àqueles que não expressam esta subfamília enzimática. O objetivo deste estudo será verificar uma possível relação dos polimorfismos no gene da CYP2E1 com estresse oxidativo celular induzidos por cisplatina em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Serão incluídos pacientes com câncer de cabeça e pescoço que realizarão tratamento antineoplásico com cisplatina (80-100mg/m2 a cada 21 dias, por 3 ciclos; sendo considerado para a análise apenas o 1º ciclo) concomitante a radioterapia. O estresse oxidativo celular será mensurado pelos testes AmplexRed e MitoSox Red. Os polimorfismos rs3813867, rs3813865, rs8192772 da CYP2E1 serão detectados por Polimorfismos no Comprimento de Fragmentos de Restrição (PCR-RFLP). (AU)

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, que demonstraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar o mecanismo de ação em nível molecular de dois isômeros estruturais, BFD-3A e BFD-4A, planejados racionalmente por LBDD para atuarem na MDMX e por SBDD para atuarem na proteína BRAF (importante alvo terapêutico em melanomas). O projeto identificará o mecanismo de ação molecular na MDMX, e também na proteína PDL1, uma vez que já foram identificados o efeito destes compostos no sistema imune. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)

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