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Técnicas para avaliação da morfologia e viabilidade de tecido reprodutivo feminino como ferramentas para auxiliar na pesquisa do câncer

Processo:16/22947-8
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de setembro de 2017 - 31 de agosto de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Sebastião Roberto Taboga
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Christiani Andrade Amorim
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: Universitè Catolique de Louvain (UCL) (Bélgica)
Assunto(s):Imuno-histoquímicaOvárioNeoplasiasBiologia molecular
Resumo
A incidência de câncer tem crescido nas últimas décadas. O desenvolvimento de novos estudos em prevenção e tratamento para estas doenças tem motivado inúmeros grupos de pesquisa ao redor do mundo. Mesmo assim, o conhecimento sobre etiologia ainda é escasso e tratamentos já estabelecidos são conhecidos por causar vários efeitos colaterais em pacientes, especialmente nas gônadas. As mulheres submetidas à quimioterapia podem desenvolver disfunção das gônadas, tornarem-se inférteis e exibirem menopausa iatrogênica ou induzida. Para esses pacientes, as biotecnologias reprodutivas, como a criopreservação e transplante de tecido ovariano, são uma fonte interessante para auxiliar na retomada da função das gônadas e recuperar a fertilidade. Dessa forma, os objetivos deste projeto de estágio são: 1) realizar imunohistoquímica e western blotting em tecido mamário e ovariano de gerbil, obtido a partir dos experimentos desenvolvidos durante o doutorado na UNESP e; 2) participar em um novo projeto extra, elaborado pelo GYNE / IREC / UCL e ganhar experiência em técnicas como criopreservação de tecidos, avaliação de ultraestrutura com microscopia eletrônica de transmissão (MET), tomografia computadorizada de raios X, cultura de tecido in vitro e in vivo com tecido ovariano humano e bovino após criopreservação. Para a glândula mamária do gerbil e tecido ovariano, já obtidos na UNESP, será desenvolvida a imuno-histoquímica de dupla marcação para alguns marcadores não disponíveis em nossa instituição e já desenvolvidos no IREC, como Cx43 e KI67. Pretende-se também realizar a técnica de western blotting no tecido da glândula mamária do gerbil para a detecção da proteína EZH2 e Esr-1. Além dessa complementação do projeto de doutorado, será desenvolvido um experimento para estabelecer um protocolo de vitrificação do tecido ovariano. Primeiramente, um teste será realizado em ovários bovinos, que serão descongelados, cultivados in vitro e transplantados para camundongos Nude. Como segunda parte do experimento, biópsias ovarianas humanas serão obtidas de pacientes para comparar o novo protocolo de vitrificação a um método de congelamento lento. Posteriormente, os fragmentos de tecido aquecidos ou descongelados serão xenotransplantados para camundongos Nude durante 6 meses. A avaliação do tecido ovariano enxertado incluirá tomografia computadorizada de raio-X para certificar a perfusão de crioprotetor antes da vitrificação; imuno-histoquímica para proliferação (KI67), apoptose (TUNEL e caspase-3 activa), vascularização (CD-34) e detecção de antígenos de maturação de vasos (±-ASMA); e MET para integridade de membrana e avaliação de lisossomos. O desenvolvimento de todas as técnicas aqui propostas deve contribuir para a melhoria das nossas capacidades laboratoriais e consequentemente a qualidade e visibilidade das publicações. Permitirá também o estabelecimento de um novo campo de pesquisa em nosso grupo, como a morfologia do trato reprodutivo feminino. (AU)

Uso da terapia de fotobiomodulação combinada com a braquiterapia para prevenção da radionecrose durante o tratamento do câncer

Processo:16/22349-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de maio de 2017 - 30 de abril de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Radiologia Médica
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Zeituni
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Praveen Arany Ravindra
Instituição-sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: State University of New York, Buffalo State (SUNY) (Estados Unidos)
Assunto(s):NeoplasiasTerapia a laser
Resumo
A incidência de câncer maligno aumentou significativamente nos últimos anos devido ao crescimento contínuo da população e ao seu envelhecimento. O tratamento do tumor geralmente consiste em uso individual ou combinado de quimioterapia, cirurgia e radioterapia, dependendo da sua etiologia. Após a radioterapia (braquiterapia ou teleterapia), algumas complicações graves podem afetar os tecidos saudáveis expostos, devido a danos moleculares inespecíficos causados pela radiação ionizante, levando a diversas manifestações desde o eritema a radionecrose. Estas complicações são mais marcadas nos tecidos que contêm células com maior atividade metabólica e de proliferação intensa, tais como mucosas e a pele. As pesquisas para a radionecrose focam em terapias que tentam de alguma forma revitalizar a ferida e impedem o progresso da deterioração da pele, porem sem uma resolução eficaz do problema. Uma alternativa promissora para tratar a radionecrose são as plataformas terapêuticas baseadas na luz, como a fotobiomodulação (PBM, anteriormente conhecida como terapia de luz de baixa intensidade ou LLLT). No entanto, tais efeitos estimuladores de células podem apresentar um fator de risco em tumores uma vez que, em teoria, poderia levar a uma maior agressividade tumoral, embora o nosso grupo tenha recentemente relatado que as células tumorais não sofrem taxas de proliferação aumentadas como visto em células não tumorais após irradiação in vitro. Por conseguinte, é digno de nota, investigar quaisquer efeitos nocivos que poderiam potencialmente emergir da PBM para os tratamentos de úlceras peritumorais em modelos in vivo. Pretendemos investigar o efeito da PBM fornecendo irradiação com Luz Visivel (Laser = 660 nm) diretamente em tumores invasivos (LNCaP) e não invasivos (PC-3) em camundongos com ou sem a inserção de sementes de iodo-125 para comparar e complementar nossos resultados preliminares feitos em camundongos atímicos sem tumor. Neste estudo, trataremos tumores experimentais de próstata (LNCaP e PC-3) com sementes de iodo (1,16 mCi) e usaremos PBM para avaliar respostas destes tumores a terapia com a luz, para tentar equalizar o tratamento braquiterápico sem os efeitos colaterais de maior magnitude como a radionecrose. (AU)

Identificação de aptâmeros para entrega direcionada de drogas em Células-Tronco de Glioblastoma multiforme humano

Processo:16/03686-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de abril de 2017 - 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Guenter Mayer
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Universität Bonn (Alemanha)
Assunto(s):Células-troncoCélulas-tronco neoplásicas
Resumo
Células-tronco tumorais de glioblastoma (GSC) consistem de uma subpopulação intratumoral de células em estado indiferenciado, as quais são postuladas como capazes de reiniciar o processo de tumorigênese após o tratamento convencional dos pacientes. Analogamente a população fisiológica de células-tronco neurais, as GSC são capazes de auto-renovar mantendo a capacidade de diferenciar em outros tipos celulares, originando nesse caso demais populações de células tumorais e capazes de recapitular a heterogeneidade celular encontrada no tumor original. Apesar de ambas populações celulares partilharem da expressão de diversos marcadores típicos de células-tronco, apenas GSC apresentam a distinta capacidade tumorigênica, além da de evasão ao tratamento quimioterápico e posterior re-propagação do GBM. O objetivo desse estudo BEPE-DR é responder se é possível usar um aptâmero para a concepção de um sistema direcionado para entrega de drogas contra GSCs. Para isso, o estudo propõe a identificação e modificação de um aptâmero para internalização e liberação de uma droga citotóxica para GSCs em colaboração com o Prof. Dr. Günter Mayer, líder do Centro de Aptâmeros do Life & Medical Sciences Institute (LIMES), Universidade de Bonn. Previamente, a biblioteca randômica de moléculas de ssDNA (candidatos pré-aptâmeros) foi enriquecida exponencialmente através da técnica de Cell-Selex, empregando-se ciclos positivos de seleção positiva contra as GSCs alternados com ciclos de seleção negativos contra células não-GSC. A seguir, representando o projeto BEPE, o conjunto de moléculas apresentando maior afinidade para os GSCs serão utulizadas para predição das respectivas estruturas terciárias e seleção das moléculas candidatas. Para isso, uma análise das sequências será realizada com o objetivo de identificar e modificar motivos G-quadruplex estratégicos, visando assim a obtenção de aptâmeros internalizantes para as GSCs. O potencial das moléculas candidatos em internalizar será avaliado através de ensaios cinéticos de internalização e de microscopia confocal. Em seguida, os potenciais aptâmeros serão conjugados com agente citotóxico e a entrega direcionada em GSCs, seguida da morte das células de GBM, serão avaliadas. Através da demonstração de um aptâmero capaz de internalizar e entregar uma droga especificamente em GSCs, o estudo propõe a obtenção de um sistema quimioterapeutico para GSCs cujas perspectivas incluem posterior identificação dos alvos ligantes para a internalização específica, assim contribuindo para a elucidação de alvos terapêuticos na biologia tumoral e validação de aptâmeros como ferramentas para entrega específica de drogas. (AU)

Influência do exercício aeróbico sobre a entrega de drogas e resposta à quimioterapia baseada em doxorrubicina em câncer de mama associado à obesidade

Processo:16/21320-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 06 de março de 2017 - 05 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Carlos Eduardo Negrão
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Dai Fukumura
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Massachusetts General Hospital (Estados Unidos)
Assunto(s):Microambiente tumoralDoxorrubicinaNeoplasias mamáriasFisiologia do exercício
Resumo
Mais de dois terços das mulheres nos EUA são classificados como em sobrepeso ou obesidade. Este cenário representa um problema crescente de saúde pública mesmo no Brasil. A obesidade aumenta o risco de desenvolver câncer de mama invasivo (BC). Aumento da adiposidade nutre um ambiente propício para o estabelecimento e progressão tumoral associado com o aumento da hipóxia, desmoplasia e perfusão reduzida, que contribuem para a agressividade do tumor e comprometimento na entrega da droga. Doxorrubicina (Dox) é um potente antibiótico, usado em vários tratamentos de câncer, incluindo o BC. No entanto, esta medicação é associada com um aumento dependente da dose em risco de disfunção cardíaca. Considerando que a dosagem Dox é baseada na área de superfície corporal, ela tende a ser maior em mulheres com obesidade. No entanto, mesmo recebendo maiores quantidades de Dox e estarem em maior risco de estabelecimento de cardiotoxicidade, parece que a obesidade associada ao BC se relaciona com reduzida entrega da droga e resposta diminuída ao tratamento. O exercício físico é uma abordagem não-farmacológica para tratar o excesso de peso e obesidade. Além disso, parece melhorar a sobrevivência ao BC. Vários estudos têm demonstrado o efeito do treinamento físico sobre a atenuação da cardiotoxicidade induzida por Dox. No entanto, não se sabe se o treinamento físico pode superar o microambiente tumoral altamente desmoplásico do BC associado à obesidade, superando o estresse sólido para aumentar a perfusão, oxigenação e entrega da droga ao tumor. Nós levantamos a hipótese de que o exercício agudo vai aumentar a perfusão e a oxigenação do tumor em um modelo de camundongos com BC associadas à obesidade. Além disso, propomos que esta resposta depende da intensidade do exercício. O segundo objetivo da presente proposta é testar a hipótese de que o exercício crônico irá melhorar a resposta quimioterápica à base de Dox, associada ao aumento na entrega de drogas e redução da taxa de crescimento do tumor. (AU)

Identificação de marcadores hematológios preditivos de imunossupressão em cães com linfoma multicêntrico submetidos à quimioterapia

Processo:16/16048-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de março de 2017 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária
Pesquisador responsável:Áureo Evangelista Santana
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias (FCAV). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Jaboticabal. Jaboticabal, SP, Brasil
Assunto(s):NeutropeniaFatores de riscoBiomarcadores tumoraisImunossupressoresSepseQuimioterapia
Resumo
A identificação de pacientes com maior risco de neutropenia mediante um perfil sanguíneo prévio à quimioterapia pode facilitar o monitoramento do paciente e a identificação de sinais precoces de sepse, reduzindo custos de internação e taxa de mortalidade pós-quimioterapia. O objetivo deste estudo é identificar marcadores preditivos de neutropenia em cães com linfoma multicêntrico submetidos à quimioterapia. Serão selecionados 10 cães com diagnóstico histopatológico de linfoma multicêntrico de alto grau. Coletas de sangue serão realizadas antes do tratamento (D0), e posteriormente, a cada sete dias (D7, D14, D21 e D28), totalizando cinco coletas. Serão realizados em D0: leucograma (para determinação de neutrófilos, monócitos e linfócitos), dosagem de proteínas totais (para a determinação do valor de globulinas), albumina, proteína C reativa (PCR) e lactato desidrogenase, além das relações neutrófilos/monócitos, neutrófilos/linfócitos, albumina/globulina e PCR/albumina. A avaliação da neutropenia será realizada em quatro momentos (D7, D14, D21 e D28), sendo classificada em ausente ou presente e em moderada (grau 1 ou 2) ou intensa (grau 3 e 4), de acordo com o Veterinary cooperative oncology group - common terminology criteria for adverse events (VCOG-CTCAE) (2011). Para avaliar a relação dos marcadores com a presença de neutropenia e sua intensidade, serão utilizados testes de Mann-Whitney e Qui-quadrado ou Exato de Fisher. A correlação entre os marcadores será avaliada pelo teste de Spearman ou Pearson. Espera-se que este estudo identifique marcadores preditivos de estados de imunossupressão representados por neutropenia em cães submetidos à quimioterapia. Assim, futuramente, o emprego de tais marcadores poderá conferir maior segurança ao tratamento com antineoplásicos imunossupressores em cães. (AU)

Efeito sinérgico da terapia de luz de baixo nível (low level light therapy (LLLT), terapia fotodinâmica (TFD) e quimioterapia usando ftalocianinas de rutênio e cisplatina como uma nova abordagem para tratamento do câncer

Processo:17/00599-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de março de 2017 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Pesquisador responsável:Roberto Santana da Silva
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Michael R Hanblim
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: Harvard University, Boston (Estados Unidos)
Assunto(s):FtalocianinasFotoquímicaCompostos de rutênio
Resumo
O projeto apresentado aqui intitulado "Efeito sinérgico da terapia de luz de baixo nível, terapia fotodinâmica e quimioterapia usando complexos rutênio-ftalocianinas e cisplatina como nova abordagem para o tratamento do câncer" faz parte da linha de pesquisa do Prof. Roberto Santana da Silva (USP) e Michael R. Hamblin (Harvard Medical School e Massachussets General Hospital). O processo envolve o efeito sinérgico de baixos níveis de luz visível ou infravermelho próximo (NIR) combinado com radicais produzidos por fotossensibilizadores quando submetidos à irradiação luminosa. O uso de baixos níveis de terapia de luz visível (LLLT) ou infravermelho próximo (NIR) para reduzir dor, inflamação e edema, promovendo cicatrização de feridas, tecidos e nervos mais profundos, e prevenção de danos nos tecidos é conhecido há cerca de quarenta anos. Apesar de muitos relatos sobre efeitos positivos da LLLT na terapia fotodinâmica, há muitas lacunas que devem ser melhor compreendidas. Neste contexto, a proposta deste trabalho é avaliar o efeito bioquímico utilizando-se a LLLT e complexo rutênio-ftalocianina, como fotossensibilizador. Posteriormente estender esta avaliação acoplando-se este sistema à cisplatina, como um quimioterápico, encapsulados em sistema de liberação lipossomal. O interesse neste desenvolvimento é concernente à possibilidade de se criar uma nova terapia clínica contra o câncer, baseada na irradiação luminosa. Apesar de todos os esforços para ampliar o repertório clínico de TFD e possível combinação com LLLT, ainda há desafios a superar: 1) A densidade de energia e a densidade de potência são parâmetros biológicos fundamentais para a eficácia da terapia a laser; 2) penetrabilidade da luz não é eficiente para estímulo dos fármacos em tecidos profundos; Para superar estes obstáculos, devem ser consideradas abordagens que se baseiem no direcionamento dos compostos às células tumorais. A energia e a fluência usadas na TFD também devem ser consideradas como parte importante para entender o mecanismo biológico envolvido na proteção ou morte celular. Neste contexto, o projeto aqui proposto é sui generis. (AU)

Suscetibilidade à miltefosina em isolados clínicos de Leishmania (Viannia) braziliensis: caracterização fenotípica e investigação das bases envolvidas na redução de suscetibilidade ao fármaco

Processo:16/23405-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência: 01 de março de 2017 - 30 de junho de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Leishmania braziliensisLeishmaniose cutâneaLeishmaniose visceralQuimioterapiaFármacosMiltefosina
Resumo
Leishmania (Viannia) braziliensis é a principal espécie causadora da Leishmaniose Cutânea no Brasil, doença reportada em 21 mil pacientes no ano de 2014. O arsenal terapêutico disponível para o tratamento de Leishmaniose é limitado devido à administração parenteral, toxicidade, alto custo e o surgimento de parasitas resistentes. A miltefosina é o único fármaco oral em uso para o tratamento da Leishmaniose Cutânea e Visceral, sendo atualmente empregado em alguns países como Colômbia e Índia. Apenas dois ensaios clínicos para avaliar a eficácia de miltefosina em pacientes com Leishmaniose Cutânea foram realizados no Brasil e em ambos a miltefosina mostrou-se mais eficaz que os antimoniais pentavalentes. Apesar disso, o fármaco ainda não é aprovado para uso no país e não existem estudos avaliando a suscetibilidade de isolados clínicos brasileiros a esse fármaco. Assim, esse projeto tem o objetivo de avaliar a suscetibilidade à miltefosina de isolados clínicos obtidos de pacientes de duas diferentes regiões geográficas do Brasil e elucidar as bases moleculares envolvidas nas diferenças de suscetibilidade ao fármaco nestes isolados. A suscetibilidade à miltefosina foi caracterizada em 17 isolados clínicos brasileiros de L. (V.) braziliensis nunca expostos à miltefosina e observamos diferenças significativas nas concentrações efetivas do fármaco entre os diferentes isolados. Para entender as bases moleculares responsáveis pelas diferenças de suscetibilidade observadas, serão estudados o influxo, acúmulo, distribuição e efluxo de miltefosina nos isolados e serão caracterizados a sequência de nucleotídeos e o padrão de expressão gênica dos genes que codificam o transportador de miltefosina (MT) e sua subunidade Ros3. (AU)

Concentração do bussulfano na saliva e no plasma e sua relação com alterações salivares e mucosite no trato digestivo em pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas

Processo:16/03650-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Fernanda de Paula Eduardo
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Letícia Mello Bezinelli ; Luciana Corrêa ; Carlos Eduardo dos Santos Ferreira ; Fabio Rodrigues Kerbauy ; Iracema Esteves ; Nelson Hamerschlak

Assunto(s):BussulfanoSalivaHematologia
Resumo
Regimes de condicionamento quimioterápico contendo bussulfano (Bu) têm sido utilizados para o tratamento de distúrbios hematológicos neoplásicos e não neoplásicos, com resultados satisfatórios em termos de sucesso do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). A monitorização individual da dosagem de Bu é necessária para se atingirem níveis terapêuticos ideais e minimizar a toxicidade sistêmica, a qual é feita por intermédio de várias coletas de sangue. Esse procedimento por vezes se torna oneroso e desconfortável para o paciente. A saliva tem sido analisada como um possível fluido alternativo para essa monitorização. O primeiro objetivo deste projeto é verificar a viabilidade de se utilizar a análise da concentração salivar de Bu durante os ajustes individuais dessa droga no período que antecede o TCTH. Outra questão abordada neste projeto é sobre os efeitos que o Bu salivar exerce sobre a mucosa da cavidade oral, principalmente quanto a ocorrência de mucosite e xerostomia. Assim, o segundo objetivo deste projeto é verificar se há associação entre alterações salivares, alterações citológicas na mucosa oral, graus de mucosite e as concentrações de Bu medidas na saliva. Serão determinadas as concentrações de Bu na saliva e no sangue, bem como será feita a dosagem salivar de proteínas totais, albumina, amilase, enzimas antioxidantes (superóxido dismutase, catalase e glutationa redutase) e citocinas pró-inflamatórias IL-1², IL-6 e TNF-±. Também será feita análise morfológica e da taxa de apoptose das células da mucosa bucal. Caso seja comprovada a eficácia da análise da concentração salivar de Bu como parâmetro para monitorar a farmacocinética dessa droga, esse método poderá facilitar o ajuste individual da dose de Bu em centros de quimioterapia e de TCTH. Espera-se também que os resultados do presente projeto permitam estabelecer indicadores de toxicidade do Bu, detectáveis por análise da saliva e das células da mucosa bucal. A adoção precoce de ações preventivas para reduzir a frequência e a severidade da mucosite causada pelo Bu pode contribuir para o sucesso do TCTH e para a qualidade de vida dos pacientes. (AU)

Determinação do perfil metabolômico de linfoma não Hodgkin para identificação de biomarcadores tumorais

Processo:16/07014-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Analítica
Pesquisador responsável:Ana Valéria Colnaghi Simionato
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesq. associados:

Ronei Jesus Poppi ; Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima ; Marcos Nogueira Eberlin ; Victor Piana de Andrade

Assunto(s):Métodos bioanalíticosCromatografia a gásCromatografia líquidaEspectrometria de massasMetabolômicaNeoplasiasBiomarcadores
Resumo
O prognóstico do linfoma não Hodgkin é atualmente determinado pelo Índice Prognóstico Internacional, que é obtido a partir de características físicas, observações patológicas e sintomas reportados pelo paciente. Assim sendo, a pesquisa por biomarcadores tumorais de prognóstico e predição para linfomas não Hodgkin é essencial, no sentido de prever com maior exatidão e rapidez a evolução da doença e o tratamento adequado para cada indivíduo. Neste projeto propõe-se a investigação do perfil metabolômico de linfoma não Hodgkin para identificação de biomarcadores de prognóstico e predição por LC-MS/MS, GC-MS e CE-MS/MS. Inicialmente serão feitas análises por LC-MS/MS, GC-MS e e CE-MS/MS de amostras de soro sanguíneo e urina de indivíduos sadios para otimização das condições de análise. O preparo de amostra em LC-MS/MS e CE-MS/MS deverá ser o mais simples possível afim de evitar perdas de analitos durante a manipulação da mesma. Já para as análises por GC-MS, será necessária maior manipulação das amostras biológicas afim de tornar/amostrar os analitos voláteis e termicamente estáveis. Para isso, são propostas três vertentes: derivatização convencional; análise de compostos orgânicos voláteis; derivatização on fiber por microextração em fase sólida. Concomitantemente, amostras de soro sanguíneo e urina de portadores da doença serão coletadas e armazenadas antes de cada ciclo de quimioterapia para serem então analisadas pelos métodos desenvolvidos. Após o tratamento dos dados por análise estatística multivariada, os potenciais biomarcadores serão validados e poderão auxiliar no tratamento a ser aplicado em uma abordagem de medicina personalizada. (AU)

Targeted therapies for the treatment of non-small-cell lung cancer: monoclonal antibodies and biological inhibitors

Processo:16/22799-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Patricia Ucelli Simioni
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia
Resumo
Os tratamentos habituais para pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC), como o adenocarcinoma pulmonar avançado, são inespecíficos e agressivos, e incluem ressecção pulmonar, radioterapia e quimioterapia. Recentemente, o tratamento com anticorpos monoclonais e inibidores biológicos emergiu como uma alternativa eficaz, gerando resultados eficazes com poucos efeitos colaterais. Nos últimos anos, vários ensaios clínicos com anticorpos monoclonais apresentaram benefícios potenciais para NSCLC, e 4 deles já estão aprovados para o tratamento de NSCLC, tais como cetuximab, bevacizumab, nivolumab e pembrolizumab. Além disso, os inibidores biológicos são opções atraentes para aplicações biológicas. Entre os inibidores aprovados estão crizotinibe, erlotinibe, afatinibe gefitinibe, e os efeitos secundários são geralmente de leves a intensos. No entanto, os tratamentos com moléculas biológicas estão em desenvolvimento, e vários novos anticorpos monoclonais e inibidores biológicos estão em ensaio para tratar o NSCLC. Também sob estudo de ensaio são os seguintes: anticorpos anti-receptor de factor de crescimento epidérmico (EGFR) (nimotuzumab e ficlatuzumab), anticorpo monoclonal de receptor anti-IGF1 (IGF-1R) (figitumumab), anticorpo monoclonal anti-NR-LU10 Nofetumomab) bem como anticorpos que afetam diretamente a molécula citotóxica de antigeno 4 associada a linfócitos T (CTLA-4) (ipilimumab e tremelimumab), o ativador do receptor do ligate do fator nuclear kappa B (RANKL) (denosumab) ou à enzima polimerase (Veliparib e olaparib). Entre os novos inibidores sob investigação estão inibidores da poli-ADP ribose polimerase (PARP) (veliparib e olaparib) e inibidor da fosfatidilinositol 3 quinase (PI3K) (buparlisib). No entanto, o sucesso das imunoterapias ainda requer uma extensa pesquisa e ensaios controlados adicionais para avaliar os benefícios a longo prazo e os efeitos colaterais. (AU)

Mecanismos de metástase de tumores infantis para a medula óssea

Processo:15/19128-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Claudiana Lameu
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Alexander Henning Ulrich ; Elena Adinolfi

Assunto(s):MetástaseOncologiaNeuroblastomaCininasBradicininaÓxido nítrico
Resumo
Câncer é a terceira causa mais frequente de morte no mundo e a metástase é responsável por mais de 90% da mortalidade associada ao tumor. As localizações mais frequentes de metástase para muitos tumores, incluindo neuroblastoma e rabdosarcoma são pulmão e medula óssea. Nosso objeto de estudo é o neuroblastoma, uma neoplasia maligna neuroepitelial com origem em células embrionárias precursoras do sistema nervoso simpático e que se desenvolve durante o crescimento fetal ou nos primeiros anos de vida. Este tumor apresenta altas taxas de invasão e proliferação, sobretudo, uma alta resistência à quimioterapia e radioterapias. Um dos maiores desafios da clínica médica é a recorrência do tumor e metástase de células cancerígenas que sobrevivem ao tratamento convencional. As células-tronco cancerígenas (Cancer Stem Cell - CSC), constituintes da população heterogênea da massa tumoral estão sendo consideradas como as causas subjacentes de elevada taxa de mortalidade do câncer. A teoria das CSCs assume que essas células que são resistentes a muitos tipos de agentes químico e físico e podem ficar em estado de latência por períodos prolongados, seriam as responsáveis pela recorrência local e a metástase. Em condições de inflamação crônica ou danos teciduais, é criado um ambiente, onde células-tronco circulantes são atraídas para regeneração e reparo do tecido/órgão. Condições similares devem atrair CSCs dirigidas por moléculas relacionadas à inflamação e assim induzindo o comportamento metastático das células. A bradicinina (BK), purinas extracelulares (ATP) e o óxido nítrico (NO) que são reguladoras da hematopoiese e moléculas relacionadas com a inflamação serão estudadas na metástase de células cancerígenas para medula óssea. Nesse projeto também será investigada a influência dos sistemas cinérgico, purinérgico e nitrérgico na manutenção de CSCs na massa tumoral do neuroblastoma. Trabalhos publicados por nosso grupo mostram que esses três sistemas estão intimamente envolvidos na regulação da diferenciação neural de células-tronco normais. Baseado no fato que células-tronco cancerígenas são análogas a células-tronco normais, acreditamos que tais sistemas devam também influenciar a biologia do tumor para a progressão e metástase de neuroblastoma. Este estudo poderá abrir caminhos para aplicar estratégias moleculares destinadas a inibir as vias metastáticas e levar ao desenvolvimento de novos protocolos terapêuticos, bem como a associação destas terapias com a quimioterapia e radioterapia convencional na prevenção da disseminação de neuroblastoma de células cancerígenas para a medula óssea. (AU)

Genes emergentes na progressão e quimiorresistência do melanoma

Processo:16/16554-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):PeleCultura de célulasMelanoma
Resumo
O melanoma é um câncer altamente invasivo e metastático, com altas taxas de mortalidade e quimiorresistência. A via de MAPK está superexpressa e já há potentes quimioterápicos alvo-específicos, como inibidores de BRAF (vemurafenibe e dabrafenibe). Contudo, a resistência a esses inibidores é observada após cerca de 7 meses de tratamento, principalmente devido ao elevado grau de heterogeneidade intra-tumoral fenotípica, genética e epigenética. Embora, as terapias combinatórias beneficiem os pacientes, e a imunoterapia tenha mostrado resultados altamente promissores, superar a resistência continua um grande desafio. Em estudos de rastreamento in silico do nosso laboratório, utilizando as bases de dados TCGA e o repositório Gene Expression Omnibus (GEO), foram identificados os genes TOP1 e ATP6V0B como sendo diferencialmente expressos em melanoma invasivo, quando comparado com nevus (lesão não maligna). O gene TOP1 está amplificado em melanomas e relacionado com pior prognóstico, envolvido na replicação, tradução, recombinação e reparo do DNA. O gene ATP6V0B está envolvido com transporte lisossomal, inibição da autofagia e impacto na invasão e metástase. Compreender o papel e a regulação de TOP1 e ATP6V0B deve fornecer informações sobre os mecanismos moleculares subjacentes à progressão do melanoma e, finalmente, a resistência à terapia. Neste estudo, iremos caracterizar a ação dos genes TOP1 e ATP6V0B em melanomas humanos e quimiorresistentes ao vemurafenibe. O objetivo é identificar genes alvos para a progressão do melanoma e se estes mecanismos contribuem para aquisição da resistência. Para atingir este objetivo, a expressão de TOP1 e ATP6V0B serão exploradas num amplo painel de melanomas humanos em diferentes fases da progressão e mutações, bem como em linhagens de melanomas resistentes e sensíveis ao vemurafenibe. Vamos empregar tanto cultura em monocamada, como modelos organotípicos que simulam a invasão na pele reconstruída contendo melanoma, e explorar amostras histológicas de pacientes provenientes de uma parceria com o Hospital de Câncer de Barretos. Vamos dissecar as vias moleculares associadas à expressão de TOP1 e ATP6V0B usando ferramentas de manipulação gênica, e avaliar o impacto desses genes na proliferação, migração, invasão, angiogênese e indução de morte celular. Uma vez que os modos de ação sejam caracterizados, modelos xenográficos serão utilizados para aquisição de imagem molecular (18F-FDG) PET/CT, a fim de compreender a influência dos genes no processo metastático. Este estudo, como outros já desenvolvidos no nosso laboratório, podem caracterizar genes que geram subpopulações de células tumorais resistentes e visa identificar alvos farmacologicamente tratáveis, os quais poderão ser utilizados em combinação para melhorar a resposta terapêutica. (AU)

Influência do ciclo circadiano na resistência a cisplatina em células de câncer

Processo:16/23100-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Gijsbertus Theodorus Johannes Van Der Horst
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Erasmus University Rotterdam (EUR) (Holanda)
Assunto(s):Reparação de DNACisplatinoNeoplasias
Resumo
Atualmente, câncer é uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, com aproximadamente 14 milhões de novos casos e 8,2 milhões de mortes relacionadas ao câncer em 2012. Esse alto índice de mortalidade é muito afetado pela escassez de tratamentos que proporcionam uma cura definitiva ou mesmo uma vida mais longa. Um dos tratamentos mais utilizados é a quimioterapia com cisplatina, com base na citotoxicidade causada por danos no DNA. No entanto, a resistência aos fármacos é muito comum, devido a alterações nos genes que protegem as células. Entre essas alterações, temos o conhecido regulador mestre da resposta antioxidante, NRF2, como principal causa de resistência em alguns casos. Curiosamente, demonstrou-se que este gene esta sob controle do relógio circadiano, um mecanismo de sincronia interno, orquestrando variações no comportamento, fisiologia e metabolismo de acordo com as mudanças diárias em nosso ambiente, tais como ciclos de temperatura e luz/escuridão. Assim, este projeto tem como objetivo desenvolver linhagens celulares de câncer que podem ser sincronizadas e seguidas em seu ritmo circadiano. Esperamos que estas células ajudem a compreender o papel da variação de NRF2 na sensibilidade das células tumorais à cisplatina durante as diferentes fases do ciclo circadiano. Este projeto pode contribuir para o desenvolvimento de protocolos levando em consideração o relógio circadiano na terapia do câncer. (AU)

Síntese de derivados 2-desóxi glicosídicos de antraciclinas

Processo:16/21194-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 20 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Maria Carmen Galan
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Bristol (Inglaterra)
Resumo
Doxorrubicina é uma antraciclina classificada entre os quimioterápicos mais eficazes contra o câncer. É constituída por 3-amino-2,3,6-desoxi-L-fucose (daunosamina) ligada a um sistema quinona-hidroquinona, e atua por intercalação ao DNA, geração de estresse oxidativo e envenamento de topoisomerase II. À parte do seu valor terapêutico, multirresistência e cardiotoxicidade grave são importantes limitações consequentes do tratamento com doxorrubicina. Para superar estas desvantagens, análogos de nova geração foram sintetizados, tendo a porção carboidrato como alvo das variações estruturais mais bem sucedidas em termos de eficácia e toxicidade. Com base em glicodiversificação química, este projeto explorará 2-desóxi e 3-amino-2,3-didesóxi glicosídeos, que são prevalentes em muitos outros produtos naturais bioativos, para serem combinados com a aglicona de doxorubicina. São propostos quatro novos glicosídeos, que serão preparados por uma abordagem semi-sintética. Doxorubicinona protegida será o aceptor para glicosilações catalisadas alfa-seletivas, com glucais e galactais convenientemente manipulados como doadores glicosídicos. Os análogos preparados serão testados para atividade anticâncer em um painel de linhagens celulares cancerígenas (células HeLa de câncer cervical, células MCF-7 e MDA-MB31 de câncer de mama e células E12 de câncer de cólon) e em um modelo de células sadias (fibroblastos humanos de pulmão WI-38). (AU)

Desenvolvimento de nanocarreadores de ouro para drogas antineoplásicas

Processo:16/22233-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Ramon Kaneno
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Assunto(s):Paclitaxel
Resumo
O câncer de próstata figura como o principal tipo de tumor nos pacientes do sexo masculino e seu tratamento é feito especialmente pelo bloqueio hormonal e a prostatectomia, associados ou não a quimioterapia e radioterapia. No caso da instituição da quimioterapia, as drogas de escolha para a maioria dos casos são os taxóis, que agem por interferência na função dos microtúbulos, levando à morte celular. A quimioterapia contra o câncer prostático nem sempre é eficiente e é acompanhada de uma variedade de efeitos colaterais, que podem exigir a interrupção do tratamento. Essas dificuldades demandam o desenvolvimento de novas formas de tratamento ou novos esquemas de administração dos quimioterápicos, na tentativa de aumentar a sua eficácia com o mínimo de efeitos adversos. Nesse cenário, o uso de nanomateriais como carreadores das drogas em sítio específico mostra-se uma alternativa cada vez mais viável para a medicina. Assim, o presente projeto foi formulado para investigar a viabilidade de uso de nanopartículas de ouro para o transporte de paclitaxel para as células de câncer prostático, utilizando a polietilenimina como polímero para ancoragem da droga. As partículas de ouro serão sintetizadas em nossa própria unidade, polimerizadas com PEI e posteriormente conjugadas com paclitaxel. O conjunto será então testado quanto à interação com células tumorais e seu efeito citotóxico. (AU)

Morbimortalidade relacionada ao tratamento dos melanomas do Hospital de Câncer de Barretos: momentos

Processo:16/25177-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Pesquisador responsável:Vinicius de Lima Vazquez
Beneficiário:
Instituição-sede: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Assunto(s):ToxicidadeMelanomaNeoplasias cutâneasMortalidade
Resumo
O câncer de pele é uma das neoplasias mais comuns, este pode ser dividido em não melanoma (sendo o carcinoma basocelular e espinocelular os mais comuns) e melanoma (tumor maligno de alta importância clínica por ter elevado risco de morte). Atinge potencialmente caucasianos que tiveram exposição solar crônica em suas vidas. O melanoma se descoberto precocemente registra altas taxas de sobrevivência, que cai substancialmente com o passar do tempo e estadiamento da doença. O tratamento cirúrgico é suficiente na maioria dos casos de melanoma em estádios iniciais. Porem, em pacientes de alto risco como aqueles com importantes fatores para recidiva (espessura tumoral, índice mitótico, presença de ulceração e metástases nodais) são candidatos à terapia adjuvante, além da linfadenectomia. A terapia adjuvante inclui quimioterapia convencional, imunoterapia e terapia alvo. A cirurgia e o tratamento sistêmico implicam em toxicidades e complicações operatórias que sofrem influências dentro da realidade de cada paciente. Este projeto visa investigar estas toxicidades e complicações, além das características de dados demográficos, moleculares, histopatológicos e clínicos relacionados ao tratamento do melanoma. A análise dos dados de morbimortalidade agudas relacionadas ao paciente e ao tumor será retrospectivo, graduada segundo a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versão 5.0. A amostra deste estudo serão os pacientes portadores de melanoma atendidos no Departamento de Cirurgia de Tumores de Células Mesenquimais, Melanoma e Sarcoma do Hospital de Câncer de Barretos que tiveram todos os seus procedimentos realizados dentro desta instituição. (AU)

Taxanos no tratamento do câncer de mama: revisão de revisões sistemáticas

Processo:16/22325-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de fevereiro de 2017 - 31 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Rachel Riera
Beneficiário:
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias mamáriasTaxoides
Resumo
Introdução: O câncer de mama é o tumor não-dermatológico de maior prevalência nas mulheres no Brasil e no mundo, carregando consigo altas taxas de incidência e de mortalidade. O aumento da idade é um dos principais fatores de risco, além de história na família, mutações gênicas, entre outros. Apesar dos altos índices de mortalidade, há na atualidade uma grande variedade de modalidades de tratamento, a depender do estadiamento da doença, e inclui cirurgia, hormonioterapia e quimioterapia. Os taxanos são drogas quimioterápicas que foram introduzidas para o tratamento do câncer de mama na década de 90, e muitos estudos têm demonstrado uma boa resposta com o uso destes medicamentos, e tornaram-se forte base terapêutica principalmente quando se trata do câncer de mama mestastático. Objetivos: Mapear as evidências de revisões sistemáticas publicadas sobre a eficácia e efetividade do uso dos taxanos no tratamento do câncer de mama. Métodos: Será realizada uma revisão de revisões sistemáticas na literatura. Serão incluídas revisões sistemáticas Cochrane e não-Cochrane, com ou sem metanálise, que incluam qualquer estratégia de uso de taxanos (dose, tempo, e esquema) para tratamento quimioterápico de qualquer tipo de câncer de mama. Serão considerados todos os desfechos, incluindo desfechos clínicos, laboratoriais e administrativos/ econômicos. (AU)

Novas abordagens para superar as deficiências do tratamento de leishmaniose: concepção de modelo de leishmaniose visceral in vitro baseado na tecnologia de organs-on-a-chip

Processo:16/17665-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 15 de janeiro de 2017 - 14 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Pesquisador responsável:Silvia Reni Bortolin Uliana
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Michael Louis Shuler
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Cornell University (Estados Unidos)
Assunto(s):Leishmaniose visceralDescoberta de drogasDesenvolvimento de fármacos
Resumo
A leishmaniose é causada por mais de 20 espécies de protozoários do gênero Leishmania responsáveis por um amplo espectro de doenças distribuídas por todo o mundo. Devido à sua alta incidência e mortalidade, a leishmaniose visceral é considerada pela Organização Mundial da Saúde como uma das principais doenças da atualidade. A quimioterapia das leishmanioses depende de um limitado número de fármacos disponíveis, incluindo antimoniais pentavalentes, anfotericina B, pentamidina e miltefosina, os quais apresentam importantes limitações como baixa eficácia, administração parenteral obrigatória na maioria dos casos, baixa tolerabilidade, alto custo, além de falhas terapêuticas muitas vezes relacionadas a parasitas resistentes. Desta forma, a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas e estratégias quimioterápicas para o controle da leishmaniose se torna evidente. Os modelos para triagem de fármacos ativos contra Leishmania in vitro e in vivo são limitados em número e alcance, sendo muitas vezes caros e laboriosos, sem mencionar a presente preocupação ética sobre o bem-estar animal. Além disso, os modelos experimentais atuais são baseados principalmente em modelos animais, que podem mostrar-se inadequados quando se tenta transferir os achados para humanos. Consequentemente, novas tecnologias para predizer a eficácia e toxicidade de candidatos a fármacos em humanos durante estágios pré-clínicos são necessárias. O advento da tecnologia de organs-on-a-chip tem possibilitado a geração de réplicas relevantes de modelos de doenças humanas em que a eficácia e metabolismo de fármacos, assim como sua interação com diferentes órgãos, podem ser determinados simultaneamente. Este projeto tem o objetivo de desenvolver um dispositivo tipo organs-on-a-chip capaz de simular infecções humanas por Leishmania chagasi, com a finalidade de se testar a eficácia, toxicidade e metabolismo de candidatos a fármacos leishmanicidas. (AU)

Cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina: caracterização da sinalização mitocondrial retrógrada ativada pelo desequilíbrio proteostático

Processo:16/09611-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 31 de dezembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Mitocôndrias
Resumo
A doxorrubicina é um dos quimioterápicos mais eficazes no tratamento do câncer. Entretanto, aproximadamente 30% dos pacientes tratados desenvolvem insuficiência cardíaca. Os mecanismos envolvidos no efeito cardiotóxico da doxorrubicina são desconhecidos. Sabe-se que a doxorrubicina acumula nas mitocôndrias cardíacas causando mutação e redução no conteúdo de DNA mitocondrial. Esse cenário diminui a expressão de proteínas mitocondriais codificadas pelo DNA mitocondrial, mas não pelo DNA nuclear, resultando no desequilíbrio proteostático mitocondrial. A manutenção da proteostase mitocondrial é vital para o bom funcionamento da mitocôndria. Recentemente foi descoberto que a proteostase mitocondrial é mantida pela sinalização mitocondrial retrógrada, a qual é uma via de comunicação mitocôndria-núcleo capaz de manter a qualidade mitocondrial frente estímulos estressores. No presente projeto, propomos caracterizar o efeito da doxorrubicina na sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca ativada pelo desequilíbrio proteostático mitocondrial. Hipotetizamos que o estresse mitocondrial agudo causado pela doxorrubicina ativa a sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca na tentativa de compensar a perda da proteostase mitocondrial. Contudo, a aplicação de sucessivas doses de doxorrubicina inibe a sinalização mitocondrial retrógrada cardíaca, contribuindo então para desenvolvimento da insuficiência cardíaca. Para testar nossa hipótese, trataremos camundongos c57/bl6 com 10 mg/kg de doxorrubicina. Seu efeito agudo será avaliado 2, 12, 24 e 48 horas após a sua administração. Para a avaliação do efeito crônico, os animais receberão 3 doses (10 mg/kg) de doxorrubicina, com intervalo de 48 horas e serão avaliados 11 dias após o início do tratamento. Nestes tempos avaliaremos: curva de sobrevida, função cardíaca, equilíbrio proteostático mitocondrial, acúmulo de proteínas mitocondriais mal enoveladas, bioenergética mitocondrial, liberação de H2O2 mitocondrial e expressão gênica de marcadores da sinalização mitocondrial retrógrada (hspa9, hsp-60 e clpp). Testaremos o efeito hormético da sinalização mitocondrial retrógrada em cultura de cardiomiócitos, nos quais avaliaremos se o silenciamento individual dos genes hspa9, hsp-60 e clpp, exacerbará a redução da contratilidade, do transiente de Ca+2 e da viabilidade dos cardiomiócitos causada pela doxorrubicina. Validaremos nossos achados utilizando C. elegans. Para isso, incubaremos animais expressando a proteína reporter GFP associada à hsp-6 com diferentes doses de doxorrubicina. Avaliaremos a fluorescência de GFP para determinar a ativação da sinalização mitocondrial retrógrada. Além disso, analisaremos o efeito da doxorrubicina na respiração mitocondrial, produção de espécies reativas, equilíbrio proteostático, acúmulo de proteínas mal enoveladas, bombeamento da faringe e longevidade dos animais. Por fim, estudaremos uma possível relação causa-efeito entre a sinalização mitocondrial retrógrada e a toxicidade causada pela doxorrubicina em C. elegans apresentando perda ou ganho de função de proteínas envolvidas nessa via de sinalização, nos quais realizaremos as análises supracitadas. Nossos resultados preliminares mostram que camundongos tratados com doxorrubicina apresentam disfunção cardíaca associada ao comprometimento do metabolismo bioenergético mitocondrial. Ainda, uma única administração de doxorrubicina é capaz de ativar a sinalização mitocondrial retrógrada em C. Elegans. Esses achados validam nossa hipótese e reiteram a viabilidade do presente projeto. Vale ressaltar que não existem terapias capazes de anular ou minimizar os efeitos cardiotóxicos da doxorrubicina. Dessa forma, a descoberta de sinais intracelulares capazes de produzir uma resposta adaptativa (mesmo que transiente) frente a cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina é de extrema importância, pois contribuirá para o desenvolvimento de terapias capazes de aumentar a efetividade do tratamento do câncer. (AU)

Relação entre a atividade de ciclooxigenase 2 e a expressão de proteínas de resistência a múltiplas drogas em células de glioblastoma U251MG resistentes a vincristina

Processo:16/23131-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de janeiro de 2017 - 31 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Alison Colquhoun
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Vincristina
Resumo
Gliomas são tumores originados das células da glia e apresentam uma classificação basicamente histológica, que é dividida em graus. O glioma de grau IV, também conhecido como glioblastoma, é o mais agressivo e apresenta o pior prognóstico com alta taxa de recorrência. A correta classificação do tumor é um importante critério na escolha de terapias, porém, a metodologia atual para a determinação do grau não é precisa. O estudo dos aspectos moleculares dos glioblastomas é importante para desenvolver novas técnicas de diagnóstico e terapia, que possam aumentar o prognóstico e melhorar a qualidade de vida de pessoas com tumores cerebrais. Dentre os aspectos moleculares dos glioblastomas atualmente em estudo, podemos destacar o efeito dos eicosanoides e a influência das proteínas de resistência a múltiplas drogas na resistência ao tratamento. Os eicosanoides são moléculas derivadas de ácidos graxos e que são representados principalmente por: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. Observou-se que enzimas produtoras de eicosanoides, como as ciclooxigenases, são superexpressas em tumores cerebrais e que isso pode favorecer a tumorigênese. A expressão de proteínas de resistência a múltiplas drogas está presente em muitas linhagens de glioblastomas, desencadeando um fenótipo de resistência a quimioterápicos que dificulta o tratamento do tumor. Atualmente, são poucas as informações sobre biologia molecular dos glioblastomas, sendo necessárias pesquisas que visem esclarecer o comportamento maligno do tumor e que favoreçam o desenvolvimento de terapias a partir de novos alvos moleculares. (AU)
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