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"impacto metabólico da metformina na resposta anti-tumoral mediada pelo linfócito t"

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Niels Olsen Saraiva Câmara
Supervisor no Exterior: Susan Kaech
Local de pesquisa: Yale School of Medicine (YSM) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:15/21513-1
Vigência: 15 de fevereiro de 2016 - 14 de fevereiro de 2017
Assunto(s):MelanomaImunoterapiaMetformina
Resumo
O microambiente tumoral é notoriamente imunossupressor e o papel principal do campo da imunologia dos tumores é conceber métodos para reestimular as células do sistema imunológico a rejeitar as células tumorais e deter a sua. Através do estudo de modelos geneticamente modificadas de melanoma e câncer de pulmão em camundongos, estamos caracterizando as mudanças que ocorrem nas células do sistema imunológico presentes nesse contexto, particularmente os macrófagos associados a tumores (TAMs) e as células T, durante terapias imuno-quimioterapia e. Esse trabalho é necessário para compreender a ação de drogas anti-câncer e identificar terapias específicas que funcionem melhor em conjunto com imunoterapias recentemente aprovadas, como bloqueadores de PD-1 ou de CTLA-4. Diversos trabalhos mostram a relação do tratamento com a droga metformina, usada para o tratamento de diabetes tipo 2, e a redução do risco de desenvolver câncer. Classicamente, a metformina atua no fígado diminuindo a glicemia e melhorando a hiperinsulinemia secundária. Tais efeitos têm sido imputados também na tumorigênese, onde a hiperinsulinemia tem sido associada com prognóstico desfavorável em vários tipos de câncer, como de mama, cólon e próstata. Apesar disso, inúmeros trabalhos mostram que esta droga tem uma ação direta em células neoplásicas, porém ainda não estão todos estabelecidos. A via mTOR é possivelmente a via mais importante no efeito antineoplásico da metformina. A inibição de mTOR altera a síntese de proteínas e consequentemente a proliferação de células tumorais. A via mTOR é regulada pela AMPK, sendo esta um importante regulador das funções das células T, além de inibir a produção de linfócitos T efetores e promover a geração de células T de memória. Assim, propomos por meio deste trabalho avaliar se o impacto metformina no metabolismo dos linfócitos T, bem como entender quais são os mecanismos imunes efetores envolvidos neste processo. (AU)

Treinamento científico em caracterização, criopreservação, sorting, homing e terapia gênica usando CTMs em modelos experimentais: avaliação de terapia com citocina usando TRAIL associado com CTMs para o tratamento de glioblastoma em modelo animal

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eunice Oba
Supervisor no Exterior: Jeronimo Blanco Fernandez
Local de pesquisa: Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC) (Espanha)
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Reprodução Animal
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:15/18964-1
Vigência: 11 de janeiro de 2016 - 10 de julho de 2016
Assunto(s):Células-troncoTerapia genéticaCriopreservação
Resumo
As células-tronco tem atraído grande interesse devido à sua capacidade migratória (homing) e pesquisas anteriores foram feitas sobre a sua utilização para a entrega da droga associada à terapia gênica, principalmente na terapia anticâncer e medicina regenerativa. A utilização de células-tronco para a entrega do fator de necrose tumoral relacionado ao ligante indutor de apoptose (TRAIL) é uma abordagem nova e promissora em modelos animais para o tratamento de tumores cerebrais resistentes à quimioterapia e à radioterapia. Neste contexto, o Dr. Jeronimo Blanco acumulou uma experiência considerável na utilização de células mesenquimais estromais, para a terapia de tumores e técnicas avançadas para avaliar o seu efeito sobre a regressão do tumor. Dr. Blanco vem liderando um grupo de pesquisa no Departamento de Nanotecnologia Química e Biomolecular do Instituto de Química Avançada da Catalunha (iQAC), Barcelona, Espanha desde 1990, com a publicação científica em periódicos de grande JCR. Além disso, o pesquisador orientou uma série de projetos com o apoio financeiro relacionado com as células-tronco para a entrega de drogas que afetam o crescimento do tumor. A supervisão do pesquisador nesta colaboração ajudará a fornecer aprendizado adicional e melhoria para o candidato de doutorado nas áreas de (1) Cultivo celular (CTMs e células tumorais), (2) Caracterização de CTMs (diferenciação celular e imunofenotipagem por citometria de fluxo (CF)), (3) Criopreservação, (4) Construção e validação de vetores lentivirais para a terapia gênica, (5) CF baseada em separação celular (6) Detecção de fatores solúveis no meio condicionado (8), Estudo do homing celular em modelo animal utilizando técnicas de bioluminescência avançada. É interessante notar que algumas destas técnicas, tais como, caracterização celular, criopreservação, separação celular e detecção de fatores solúveis no meio condicionado serão extremamente valiosas para utilização na atual proposta de doutorado corrente à medida que se sobrepõem com a estratégia da tese experimental e vai ajudar a resolver algumas dificuldades técnicas encontradas. A experiência com o treinamento científico irá contribuir para a melhoria da qualidade e internacionalização do nosso trabalho atual e futuro. Adicionalmente, a supervisão do Dr. Jeronimo Blanco, a colaboração de sua equipe e a excelente infra-estrutura da (iQAC) contribuirá diretamente para melhorar as habilidades técnicas da estudante de doutorado que espera obter resultados mais precisos na pesquisa atual no Brasil. Além disso, a aprendizagem da utilização da modificação genética de CTMs (técnica de DNA recombinante com genes de interesse, por exemplo, TRAIL) e procedimentos para avaliação precisa de seu potencial migratório ex vivo e in vivo irá abrir novas perspectivas para a realização de inúmeros estudos em nosso laboratório, com colaborações diretas com outros grupos de pesquisa particularmente no estado de São Paulo, para a terapia de vários distúrbios em Medicina Veterinária, com possibilidade futura de extrapolação dos resultados, incluindo Medicina humana. (AU)

Isolamento e caracterização de novas variantes de splicing do gene supressor de tumor RECK

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Mari Cleide Sogayar
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:15/23984-1
Vigência: 01 de janeiro de 2016 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):Neoplasias
Resumo
Glioblastoma multiforme é o mais comum e letal dos tumores derivado das células gliais do sistema nervoso central. RECK suprime a invasão tumoral por regular negativamente três membros da família das metaloproteinase de matriz: MMP-2, MMP-9 e MMP-MT1. Foi observada uma correlação positiva entre a abundância de expressão de RECK em amostras de tumor e um prognóstico mais favorável para pacientes com diversos tipos de tumores. No presente estudo, novas variantes de splicing alternativo do gene RECK: RECK-B e RECK-I foram isolados por RT-PCR e sequenciados. Os níveis de expressão e os perfis destes transcritos alternativos de RECK, bem como a variante canônica, foram determinados em amostras de astrocitomas de diferentes graus, além de um painel de tecidos normais de RNA por qRT-PCR. Nossos resultados sugerem que, não só a maior expressão de RECK canônico, mas também uma maior abundância da variante canônica em relação ao transcrito alternativo correlacionam-se positivamente com uma maior taxa de sobrevida global após o tratamento quimioterápico de pacientes com GBM. Células U87MG e T98G super-expressando a variante alternativa RECK-B exibiram maior crescimento clonal independente de ancoragem e não apresentam modulação da expressão de MMP-2 e MMP-9. Nossos resultados sugerem que as variantes transcricionais de RECK podem ter papéis opostos na biologia do GBM e a relação entre seus níveis de expressão pode ser informativa para o prognóstico de pacientes com GBM. (AU)

Avaliação do papel do receptor P2X7 na modulação da ativação e morte celular dos macrófagos pulmonares durante a indução de formas agressivas de tuberculose

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/19126-0
Vigência: 01 de janeiro de 2016 - 31 de dezembro de 2017
Assunto(s):NecroseAdenosinaTuberculoseMacrófagos
Resumo
A tuberculose (TB) permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Ao longo dos anos, cepas de micobactérias adquiriram mutações gênicas que contribuíram para o aumento de sua virulência e/ou resistência à quimioterápicos. Em estudo prévio, nós observamos que, diferentemente das cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb) comumente utilizadas como referência em virulência micobacteriana, isolados clínicos hipervirulentos apresentam capacidade única em modular a resposta imune do hospedeiro em modelo murino de tuberculose pulmonar. Em particular, nós mostramos que a sinalização via o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R), conhecido por reconhecer ATP extracelular liberado durante a morte celular por necrose, é crucial para a progressão da doença grave, sendo este fenômeno observado somente durante a infecção com cepas hipervirulentos. Entretanto, o mecanismo exato de modulação da morte necrótica dependente do P2X7R nas diferentes populações de macrófagos presentes nos pulmões durante a tuberculose severa, ainda se faz necessária. Assim, nós propomos no presente projeto investigar, em mais detalhes, o papel do receptor P2X7R na ativação e modulação da morte dos macrófagos pulmonares durante a infecção por micobactérias hipervirulentas. Para tanto, nós propomos aqui uma série de experimentos envolvendo infecção de camundongos deficientes em P2X7R, requerido para modulação da necrose celular, bem como, o tratamento de camundongos infectados com drogas conhecidas por inibir a sinalização purinérgica, in vivo. Este presente trabalho aperfeiçoará a compreensão acerca do mecanismo celular e molecular da necrose pulmonar durante a tuberculose induzida por cepas micobacterianas hipervirulentas, além de abrir novas perspectivas de desenvolvimento de estratégias terapêuticas adjuntas, visando subverter a indução da morte celular necrótica, prevenindo, assim, o desenvolvimento de formas severas de TB. (AU)

Descoberta e desenvolvimento de fármacos antimaláricos: Biologia Estrutural, química medicinal e parasitologia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Glaucius Oliva
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/18192-9
Vigência: 01 de janeiro de 2016 - 31 de dezembro de 2017
Vinculado ao auxílio:13/07600-3 - CIBFar - Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos, AP.CEPID
Assunto(s):Desenvolvimento de fármacosMalária
Resumo
A malária, causada por protozoários do gênero Plasmodium, é um dos principais problemas de saúde pública do mundo. A doença ocorre em 109 países, sendo endêmica nas regiões tropicais e subtropicais da África, sudeste Asiático e América Latina. Metade da população mundial (3,3 bilhões de pessoas) está exposta à transmissão da malária em áreas de risco. No ano de 2013 foram registrados 198 milhões de casos e 584 mil mortes, a maioria deles na África (WHO, 2014). O surgimento de casos de resistência aos fármacos torna de extrema importância a busca por novos alvos moleculares e o desenvolvimento de agentes quimioterápicos contra a doença. O projeto de pesquisa visa (i) a elucidação da estrutura tridimensional da fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima importante do metabolismo de Plasmodium falciparum; (ii) a padronização e desenvolvimento de testes in vitro e in vivo de moléculas bioativas como candidatos a antimaláricos e (iii) a descoberta e desenvolvimento de novos compostos bioativos como candidatos a fármacos para a malária. Para tanto, estudos integrados em biologia molecular estrutural, cinética enzimática, biologia celular, parasitologia e farmacologia serão empregados. Fosfatidilinositol-4-OH quinase (PI4K), uma enzima ubíqua de eucariotos, é responsável pela fosforilação de lipídios e participa da regulação de sinalização e transporte intracelular de vesículas. Essa enzima foi recentemente descrita como essencial em todas as fases do ciclo celular do parasito. Além disso, a PI4K apresenta diferenças significativas em relação a proteína homóloga humana, tornando-a alvo molecular atrativo para o desenvolvimento de novos antimaláricos. O projeto será desenvolvido nos Laboratórios de Química Medicinal e Computacional - LQMC, localizado no Centro de Inovação em Biodiversidade e Fármacos - CIBFar-CEPID do Instituto de Física de São Carlos-USP. Os laboratórios do LQMC-CIBFar possuem completa infraestrutura para a realização de todas as etapas propostas neste projeto de pesquisa. (AU)

Produção de anticorpos monoclonais murinos contra antígenos associados à metástase de células tumorais prostáticas por imunização subtrativa

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andrei Moroz
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/23738-8
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2017
Assunto(s):Neoplasias da próstataAnticorpos monoclonaisImunizaçãoBiofármacos
Resumo
O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais diagnosticado e a segunda causa de mortes por câncer entre os homens na América e nos países da Europa Ocidental. No Brasil, o número de novos casos de CaP estimado para o ano de 2014 foi de 68.800. A forma mais letal do CaP é aquele resistente a castração (CPRC), para o qual os tratamentos disponíveis conferem sobrevida média de 24 meses, mas não há terapias curativas efetivas para os estágios avançados. Por isso, tratamentos adjuvantes associados aos tratamentos de quimioterapia e radioterapia têm grande importância, e dentre eles se destaca à imunoterapia, que faz uso de anticorpos monoclonais, ferramentas que também tem importante papel para o diagnóstico e estadiamento da doença. Neste sentido, este projeto tem por objetivo a produção e caracterização de um painel de anticorpos monoclonais murinos diferencialmente dirigidos contra células tumorais prostáticas humanas. Estes anticorpos, depois de produzidos, serão testados em blocos de tecidos tumorais prostáticos, armazenados em serviço de patologia, com a finalidade de se comprovar a sua utilidade diagnóstica e de estadiamento. Futuramente, as possíveis atividades antitumorais diretas ou imuno-mediadas poderão ser investigadas. Após a caracterização e descrição das proteínas alvo destes anticorpos produzidos, será possível patentear o clone, gerando anticorpos nacionais inéditos, que podem auxiliar no diagnóstico e estadiamento do câncer de próstata. Além disso, anticorpos com atividade antitumoral podem, no futuro, ser humanizados e utilizados em imunoterapia contra o câncer de próstata. (AU)

Poliaminas salivares: marcador clínico potencial em câncer de cabeça e pescoço uma nova abordagem no contexto do desenvolvimento de métodos de baixo custo

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eloiza Helena Tajara da Silva
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/20420-0
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2016
Assunto(s):Química analíticaPoliaminasNeoplasiasMarcadores biológicos
Resumo
Poliaminas são moléculas orgânicas, sintetizadas a partir do aminoácido ornitina, que são fundamentais para o desenvolvimento do ciclo celular em eucariotos. Diversos estudos recentes demonstram a importância das poliaminas em diversos processos celulares em tecidos em rápida multiplicação, sejam fisiológicos, como na proliferação dos enterócitos nas criptas intestinais, ou patológicos, como neoplasias, entre elas as de mama, próstata e colón. Pelas evidências da atuação de poliaminas em neoplasias, diversos quimioterápicos já foram desenvolvidos que inibem sua biossíntese. Em carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço (CECP), o papeldestes compostos continua ainda a ser esclarecido. Nesse contexto, o presente trabalho pretende realizar uma avaliação preliminar, comparando a concentração de poliaminas salivares de dois grupos amostrais com relação a controles pareados: voluntários saudáveis expostos ao álcool, um dos principais fatores de risco para CECP epacientes com CECP. Concomitantemente, pretendese estender a metodologia proposta, desenvolvendo métodos de baixo custo para detecção de poliaminas em amostras biológicas, em conjunto com o Grupo de Bioanálitica,Microfabricações e Separações (BioMicS), sob a coordenação do Prof. Dr. Emanuel Carrilho, Departamento de Química e Física Molecular, Instituto de Química de São Carlos (IQSC). (AU)

Caracterização demográfica, clínica e relacionada ao tratamento e sobrevida dos portadores de melanoma do Hospital de Câncer de Barretos matriculados entre 2012 e 2015

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital do Câncer de Barretos. Fundação Pio XII (FP). Barretos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Vinicius de Lima Vazquez
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/19969-7
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2016
Assunto(s):Melanoma
Resumo
O melanoma é a neoplasia cutânea dos melanócitos e apresenta letalidade elevada. O mais provável fator etiológico é a radiação solar. Há várias formas de classificar os melanomas cutâneos: sistema de classificação TNM, classificação pelos níveis de Clark, e índice de Breslow. A disseminação metastática preferencial do melanoma é linfática. O tratamento do melanoma localizado e melanoma de disseminação regional é cirúrgico. Enquanto que a doença multimetastática possui tratamento sistêmico, a quimioterapia. A radioterapia, por sua vez, é utilizada no contexto adjuvante pós ressecção linfonodal, e também de forma paliativa no controle de sintomas de metástases ósseas e de sistema nervoso central principalmente. Recentemente duas novas classes de drogas - alvo dirigidas e imunoterapia comprovaram efeito importante com impacto na sobrevida dos pacientes. Além disso, a detecção precoce gerou melhora na sobrevida dos pacientes com melanoma nos últimos anos. A média mundial de sobrevida estimada em cinco anos é de 69%, semelhante ao valor obtido no Hospital de Câncer de Barretos, onde a pesquisa será desenvolvida. A pesquisa fará o agrupamento de dados clínicos, demográficos, histopatológicos e relacionados ao tratamento dos melanomas para análise descritiva dos portadores de melanoma matriculados no Hospital de Câncer de Barretos no período de 2012 a 2015, calculando o tempo livre de progressão e a sobrevida livre de doença, e sobrevida global analisando a eficácia dos tratamentos. Tais dados poderão ser usados como plataforma de informações para pesquisas futuras. O cronograma proposto para a pesquisa requer 12 meses e envolve submissão ao CEP, revisão de prontuários, apresentação do Relatório Parcial, análises estatísticas e conclusão do projeto. (AU)

Efeito da ubiquitina-ligase HUWE1 na indução do estresse oxidativo em células leucêmicas pH positivas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Vanessa da Silva Silveira
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/12146-5
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 31 de março de 2017
Assunto(s):Estresse oxidativo
Resumo
Embora nos últimos anos o prognóstico dos pacientes portadores de leucemias tenha melhorado significativamente, alguns subgrupos, como as leucemias Ph positivas, ainda representam um desafio devido aos seus baixos índices de cura. As leucemias Ph positivas apresentam o gene de fusão BCR-ABL, que resulta da translocação entre os cromossomos 9 e 22. Essa mutação dá origem à tirosina-quinase BCR-ABL que é responsável por uma hiperativação da via de sinalização RAS, a qual, entre outras funções, atua na manutenção do estresse oxidativo necessário para a sobrevivência das células neoplásicas. Resultados obtidos previamente por Silveira et al. (2013) mostraram dados inesperados e muito interessantes que sugerem a associação da hiperativação oncogênica da via RAS com fatores prognósticos favoráveis, sugerindo uma nova abordagem de investigação. Além destes, outros relatos já apresentaram indícios de que a hiperativação da via RAS pode estar associada com o aumento da morte celular. Ainda que a atual abordagem para tratamento das leucemias Ph positivas seja o uso de inibidores de tirosina-quinase, muitos pacientes desenvolvem complexos mecanismos de resistência e recaem. Sendo assim, este projeto sugere que a hiperativação constitutiva da via RAS (promovida pela atividade da tirosina-quinase BCR-ABL), acrescida da perda dos mecanismos de feedback negativo, pode gerar um desequilíbrio metabólico e expor as células tumorais a um estado de estresse oxidativo superior ao limiar tolerado, sendo portanto altamente tóxico. Neste caso, o nível de toxicidade a que a célula é exposta pode atuar de maneira sensibilizante frente ao tratamento quimioterápico. A elucidação destes mecanismos é de fundamental importância e pode viabilizar a descoberta de novos alvos terapêuticos, proporcionando estratégias alternativas para o tratamento de pacientes de alto risco e que desenvolvem resistência à quimioterapia. (AU)

Estudo das reações adversas, qualidade de vida e estresse oxidativo celular em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em tratamento com cisplatina e radioterapia

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Patricia Moriel
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/01793-0
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 28 de fevereiro de 2017
Assunto(s):Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentosCisplatinoEstresse oxidativoNeoplasias de cabeça e pescoçoFarmácia clínica
Resumo
O câncer de cabeça e pescoço corresponde aos tumores localizados no trato aerodigestivo superior, como cavidade oral, faringe e laringe. O tratamento mais efetivo consiste na radioterapia concomitante a quimioterapia com altas doses de cisplatina, entretanto, seu uso é limitado devido às suas toxicidades causadas principalmente por estresse oxidativo. O objetivo deste estudo será avaliar as toxicidades causadas por estresse oxidativo celular em pacientes com câncer de cabeça e pescoço em tratamento com cisplatina. Trata-se de um estudo clínico observacional, prospectivo, quantitativo, cuja amostragem será consecutiva, a ser realizado no Ambulatório de Oncologia Clínica do Hospital de Clínicas/UNICAMP. Serão incluídos pacientes com câncer de cabeça e pescoço que iniciarão tratamento antineoplásico com cisplatina (80-100mg/m2 a cada 21 dias) concomitante a radioterapia. Serão avaliadas as toxicidades hematológicas, gastrintestinais, nefrotoxicidade, e hepatotoxicidade; pelos métodos Amplex Red. MitoSOX Red e Glutationa Oxidada e Reduzida será mensurado o estresse oxidativo celular; e qualidade de vida. Para análise estatística serão usados os testes Chi-quadrado, exato de Fisher, Mann-Whitney e ANOVA para medidas repetidas, considerando significativo o p<0.05. (AU)

Aplicação de laser de baixa intensidade para modular a viabilidade, estresse oxidativo e apoptose de células tronco mesenquimais do tecido adiposo submetidas a toxicidade por doxorrubicina

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade Nove de Julho (UNINOVE). Campus Vergueiro. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andrey Jorge Serra
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:15/14239-0
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2017
Assunto(s):Células-troncoTerapia a laserDoxorrubicinaInsuficiência cardíaca
Resumo
As antraciclinas são agentes quimioterápicos largamente utilizados no tratamento de doenças hematológicas e neoplasias. Dentre estas, a doxorrubicina (DOXO) assume posição de destaque. É oportuno mencionar, no entanto, que esta alternativa terapêutica pode causar danos celulares de grande magnitude, persistentes mesmo após a vigência do uso da droga, especialmente nos cardiomiócitos. Nestes casos, o avanço para a insuficiência cardíaca (IC) não é raro. Devido a estas implicações, o uso de diferentes opções terapêuticas para abrandar os efeitos da DOXO no coração foi testado, como a terapia com células-tronco, que já havia se mostrado interessante no tratamento da IC em decorrência de outros eventos. Todavia, as expectativas positivas com o uso da terapia celular frente a IC decorrente do uso da DOXO são abrandadas pela toxicidade da droga, o que pode ocasionar redução drástica da sobrevida das células após o transplante. A proposta deste projeto é testar o uso da terapia laser de baixa intensidade (TLBI) neste cenário, em que seus efeitos serão analisados como ferramenta de pré-condicionamento para aumentar a resistência à DOXO de células-tronco mesenquimais em cultura. Para tanto, inicialmente será realizado estudo piloto com o objetivo de escolher a dose de DOXO capaz de resultar em morte de aproximadamente 50% das células em cultura. Prosseguiremos com aplicação de três diferentes doses de laser em culturas incubadas com a dose alvo de DOXO e, análises de viabilidade e proliferação celular, além de dosagens de apoptose e estresse oxidativo. (AU)

Identificação e graduação dos eventos adversos à quimioterapia em pacientes idosos e comparação com modelos preditivos de toxicidades

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fernanda Maris Peria
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/18737-5
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2016
Assunto(s):ToxicidadeQuimioterapiaNeoplasiasIdosos
Resumo
Os eventos adversos secundários a quimioterapia são mais frequentes em pacientes idosos em decorrência, principalmente do declínio funcional de diversos órgãos como fígado, rins, alterações farmacodinâmicas pela redução da água corporal e diversas comorbidades associadas e medicamentos de uso crônico concomitantes. Frequentemente os pacientes idosos com câncer são subtratados apesar de diversos estudos demonstrarem que estes pacientes podem obter os mesmos benefícios do tratamento quimioterápico quando comparados a pacientes adultos jovens. Faltam ainda instrumentos na literatura capazes de predizer quais pacientes idosos teriam um maior risco de desenvolver toxicidades após tratamento quimioterápico. Os objetivos deste estudo são: identificar as toxicidades secundárias à quimioterapia e graduá-las de acordo com o CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events); comparar as toxicidades identificadas com os escores do modelo preditor de toxicidade proposto por Hurria. Serão convidados a participar do estudo pacientes com idade igual ou maior que 60 anos, portadores de câncer em tratamento com quimioterapia, acompanhados no Serviço de Oncologia Clínica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Após leitura, concordância e assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), os mesmos serão entrevistados segundo questionário estruturado para pesquisa e graduação de toxicidades durante o período de tempo em que realizam a infusão da quimioterapia. Os resultados serão avaliados estatisticamente considerando os escores encontrados pelo modelo preditivo de toxicidades descrito por Hurria e a porcentagem de eventos adversos graus 2,3 e 4 através de análises de correlação. (AU)

Análise estrutural preliminar de nitroredutases ativadoras do composto PA-824 e delamanida em Mycobacterium tuberculosis

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marcio Vinicius Bertacine Dias
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/18094-7
Vigência: 01 de dezembro de 2015 - 30 de novembro de 2016
Assunto(s):Anti-infecciososPurificação de proteínasMycobacterium tuberculosisBiologia molecular
Resumo
O bacilo Mycobacterium tuberculosis (Mtb) é o agente causador de uma das doenças infectocontagiosas de maior índice de morbidade no mundo. Com cerca de 9 milhões de novos casos por ano, os indicadores mostram que a ocorrência desta doença nunca foi tão alta, apesar de existirem estratégias de profilaxia (vacina BCG) e tratamento quimioterápico. No Brasil, a tuberculose ainda desperta muita preocupação, devido aos mais de 70 mil diagnósticos anuais. Atualmente, o tratamento da tuberculose consiste numa multi-terapia de longo prazo (de 6 a 9 meses). A problemática contemporânea surge juntamente com a emergência das cepas resistentes à tais agentes antituberculares, dando origem aos casos de multi e de extrarresistência. Tal fato têm fomentado o interesse da comunidade científica em favor do desenvolvimento de fármacos, capazes de combater M. tuberculosis em seus estados ativo e latente. Dentre os principais fármacos em desenvolvimento, destaca-se a nitroimidase-oxazina PA-824. Estudos mostraram que esta pró-droga possui um mecanismo de ação inovador, pautado em sua biorredução, a qual é catalisada por uma enzima chamada nitroredutase-deazaflavina-dependente (Ddn). No entanto, pouco se sabe a respeito da interação entre PA-824 e Ddn, uma vez que a estrutura desta proteína ainda não foi completamente elucidada, impedindo a total compreensão de seu funcionamento, bem como da ação de PA-824 sobre Mtb. Neste contexto, o presente projeto visa contribuir na descrição da estrutura de toda a sequência de aminoácidos desta enzima e de suas homólogas Rv1261c e Rv1558. Para isto pretendemos realizar novas construções para o gene da Ddn e de suas proteínas homologas, superexpressar, purificar, cristalizar e obter dados preliminares de difração de raios X. Estas informações permitirão a obtenção de estruturas inéditas que poderão contribuir para o entendimento do mecanismo de ação dos nitroimidazóis. (AU)

Estudo da relação da via da integridade da parede celular e de genes de resposta ao estresse térmico no fungo patogênico humano Aspergillus fumigatus

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Iran Malavazi
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:15/17541-0
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2017
Assunto(s):TermotolerânciaAspergillus fumigatusParede celular
Resumo
A. fumigatus é um fungo saprófita e também um agressivo patógeno oportunista, responsável pela vasta maioria dos casos de Aspergilose Pulmonar Invasiva, a forma mais grave das infecções ocasionadas por este fungo. A relativa resistência dos mamíferos aos fungos é atribuída à uma combinação entre a atividade do sistema imune e a endotermia. A temperatura mais elevada do sangue dos mamíferos cria um ambiente restritivo para a infecção fúngica. Fungos mais adaptados a sobreviver em temperaturas elevadas, como é o caso de A. fumigatus, apresentam melhor fitness no hospedeiro homotérmico. Todos os organismos apresentam uma massiva resposta celular universal durante o aumento de temperatura que corresponde a alteração do programa de expressão gênica que culmina com a síntese de proteínas de choque térmico. Em levedura, o fator de transcrição HSF1 coordena a expressão de vários genes relacionados a resposta ao choque térmico, dentre eles a chaperona molecular Hsp90. Tem sido verificado em outros organismos fúngicos que Hsp90 é capaz de regular a estabilidade e a função de componentes de importantes vias de sinalização celular. Dentre estas, destaca-se a via da integridade da parede celular (via CWI). Esta via é um elemento modulador central da organização, biossíntese e remodelamento da parede da célula fúngica. A parede celular é uma importante estrutura que fornece integridade estrutural e física sendo também um dos componentes celulares responsáveis pela interação com o hospedeiro durante a infeção. Entretanto, a parede celular e seus mecanismos regulatórios ainda não foram totalmente explorados como um alvo de novos quimioterápicos antifúngicos. O nosso laboratório identificou anteriormente uma interação genética entre os principais genes da via CWI (PkcA, MpkA e RlmA) e a chaperona molecular hsp90. Esses dados indicam uma correlação direta entre a função do sistema regulatório Hsf1-Hsp90 e a integridade da parede celular em A. fumigatus. Com o presente trabalho espera-se que a conexão entre a via CWI e de pelo menos dois importantes genes de resposta ao choque térmico em A. fumigatus seja melhor compreendida (isto é, hsfA(HSF1) e hsp90). Para tanto os principais objetivos desse projeto são: (i) caracterização molecular do gene que codifica o possível homólogo funcional do fator de transcrição HSF1 em A. fumigatus, hsfA; (ii) avaliação da atividade da via CWI durante o choque térmico em A. fumigatus; (iii e iv) expressão das proteínas recombinantes PkcA(409-1106), MpkA, RlmA e Hsp90 em sistema bacteriano visando a avaliação da interação física desses componentes da via CWI com a chaperona molecular Hsp90 em A. fumigatus. (AU)

Projeto temático em medicina translacional: nanopartículas que se ligam a receptores de lipoproteínas no tratamento da aterosclerose, do infarto agudo de miocárdio, do pós-transplante de coração, do câncer e da endometriose

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Raul Cavalcante Maranhao
Pesquisadores principais:

Noedir Antônio Groppo Stolf ; Edmund Chada Baracat

Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo:14/03742-0
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2020
Assunto(s):ColesterolLipoproteínasInfarto do miocárdioDoença arterial periféricaQuimioterapiaDoenças cardiovasculares
Resumo
Previamente mostramos que, quando injetadas na circulação, nanoemulsões lipídicas (LDE) sem proteína e de composição parecida com a das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são capazes de veicular quimioterápicos, concentrando-os nos tumores malignos e sítios de inflamação. A veiculação desses fármacos na LDE diminui drasticamente sua toxidade, sem perda da ação antitumoral, como mostramos em estudos com pacientes usando carmustina, paclitaxel e etoposídeo associados à LDE. Em modelos animais, quimioterápicos veiculados na LDE reduziram as lesões da aterosclerose, a artrite reumatóide e a doença do enxerto pós-transplante cardíaco, abrindo novas aplicações para os quimioterápicos. Neste projeto, desenvolveremos novas preparações de LDE-quimioterápico para aumentar a abrangência terapêutica do sistema, que serão testadas no tratamento do infarto agudo do miocárdio induzido em rato e em coelhos com transplante cardíaco. Em estudo clínico duplo-cego e controlado por placebo, o tratamento com LDE-paclitaxel na doença coronária crônica será avaliado. Em estudos fase 2, LDE-paclitaxel será testado em pacientes com carcinoma avançados e refratários ao tratamento convencional, de mama, ovário, próstata e de pulmão, bem como em pacientes com carcinoma de mama ulcerado, com fins paliativos, e em esquema quimioterápico neo-adjuvante (TAC) de tumor de mama. Portanto, baseados em sólidas evidências anteriores, pretendemos desenvolver e consolidar uma vasta plataforma para otimizar a quimioterapia do câncer e introduzir o arsenal de quimioterápicos anticâncer na terapêutica de outras doenças degenerativas. O sistema de nanoemulsões será usado para explorar o metabolismo da HDL em indivíduos idosos com ou sem doença cardiovascular, na procura de novos biomarcadores de longevidade e envelhecimento saudável. (AU)

Influência do chá verde no metabolismo energético cardíaco de ratos expostos à doxorrubicina

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Paula Schmidt Azevedo Gaiolla
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:15/14832-3
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2016
Assunto(s):Insuficiência cardíaca
Resumo
A Doxorrubicina ou Adriamicina é um antibiótico da classe das Antraciclinas utilizada como agente quimioterápico potente no tratamento de vários tipos de câncer. Entretanto, apresenta efeitos indesejáveis, como a cardiotoxidade. Cada dose de doxorrubicina administrada pode iniciar lesão cardíaca que piora de forma cumulativa. Diferentes mecanismos envolvidos na cardiotoxicidade têm sido propostos, como alterações no metabolismo energético cardíaco. Portanto, são necessários estudos de compostos que possam atenuar a lesão. Após a água, o chá verde (CamelliaSinensis) é a bebida mais consumida no mundo. As propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antiapoptóticas do chá verde são potencialmente benéficos em conter o processo de remodelação. O objetivo do trabalho é avaliar se o extrato de chá verde atenua a remodelação cardíaca induzida pela doxorrubicina, por meio da avaliação do metabolismo energético e suas repercussões na forma, tamanho, geometria e função cardíaca. Para tanto serão utilizados 60 ratos Wistar divididos em 4 grupos grupo C (n=15) - controle; DOX (n=15) (ração padrão + DOX intraperitoneal); CCV (n=15) (ração adicionada de extrato de chá verde + solução salina intraperitoneal); DOX-CV (n=15) (ração adicionada de extrato de chá verde + DOX intraperitoneal), serão estudados 48 horas após a administração da doxorrubicina. Ao final das 48 horas, esses animais serão estudados por meio de ecocardiografia, dosagens bioquímicas de enzimas do metabolismo energético e western blot para avaliação do PPAR alfa, PGC-1 alfa. (AU)

Atividade anti-inflamatória e antitumoral de princípios ativos de Croton campestris A.St.-Hil: mecanismos de ação e conexões"

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Paulínia, SP, Brasil
Pesquisador responsável:João Ernesto de Carvalho
Supervisor no Exterior: Sergei Grivennikov
Local de pesquisa: Fox Chase Cancer Center (FCCC) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:15/18328-8
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 30 de abril de 2016
Assunto(s):Produtos naturaisQuimioterápicos
Resumo
Houve 14.1 milhões de novos casos de câncer, 8.2 milhões de mortes e 32.6 milhões de pessoas vivendo com câncer em 2012 no mundo e os tipos de câncer com maior incidência foram pulmão (13%), mama (11.9%) e câncer colorretal (9.7%), com 19.4%, 6.4% e 8.5% de mortalidade respectivamente. Nesse contexto, os produtos naturais são uma importante fonte de novos compostos ativos. Mais de 50% dos quimioterápicos usados são de origem natural, incluindo derivados sintéticos.O gênero Croton é um dos mais diversos da família Euphorbiaceae que apresenta numerosas espécies conhecidas por apresentarem diversas propriedades biológicas. Croton campestris A.St.-Hil, popularmente conhecida como "velame-do-campo", é um arbusto nativo encontrado principalmente no sudeste e no nordeste brasileiro. Nossos estudos utilizando modelos in vivo, têm mostrado potente atividade antitumoral para a fração CFqb14 em modelo de tumor sólido de Ehrlich (pata e flanco), com inibição em 22,5% do crescimento tumoral com tratamento de 4mg/kg, 3 vezes por semana via intraperitoneal.A mesma fração apresentou potente atividade anti-inflamatória em modelo de inflamação aguda ( edema de pata e peritonite induzidos por carragenina), inibindo a migração de leucócitos e a formação de edema. Os resultados obtidos até o momento sugerem que as atividades antitumoral e anti-inflamatória da fração CFqb14 devem estar conectadas. Tendo em mente a potente atividade antiproliferativa e anti-inflamatória da fração CFqb14 de Croton campestris, a ausência de estudos com essa espécie e o link entre câncer e inflamação, nós objetivamos elucidar o envolvimento de interleucinas, citocinas, quimiocinas e outras moléculas envolvidas na atividade antiproliferativa e anti-inflamatória dessa fração ou similar, na tentativa de conectar essas atividades. O principal objetivo desse projeto de 6 meses é complementar o projeto de Doutorado, abordando o papel da inflamação no mecanismo de ação da fração ativa CFqb14 (e frações similares) de C. campestris no desenvolvimento tumoral. A estratégia a ser usada pra atingir os objetivos propostos são a avaliação da atividade anti-inflamatória e antitumoral da fração CFqb14 em modelos de colite aguda, câncer colorretal associado à colite e câncer colorretal esporádico, focando no microambiente inflamatório. Além disso, a fração CFqb14 apresenta seletividade in vitro para linhagem de células tumorais de pulmão humanas, então nós avaliaremos sua atividade antiproliferativa em linhagem de células tumorais de pulmão murina que serão implantadas no subcutâneo de camundongos, bem como parâmetros relacionados à proliferação e morte celular. A metodologia incluirá avaliação tecidual e molecular, imunohistoquímica, ELISA, RT-qPCR, citometria de fluxo entre outras. Além disso, a proponente aprenderá novas técnicas e modelos únicos de inflamação e câncer (particularmente pulmão e colorretal) usufruindo das instalações do centro especializado em pesquisa e tratamento de câncer, o Fox Chase Cancer Center - EUA, com o grupo do Dr. Sergei Grivennikov. Além da contribuição científica, a investigação dos mecanismos de ação da fração CFqb14 e similares poderá contar com a experiência do Laboratório do Dr. Grivennikov's, o que será de grande importância para enriquecer o trabalho atual, além de melhorar as habilidades em biologia molecular e experiencia com novos modelos animais. Esses experimentos propostos fornecerão dados sem precedentes e enriquecerão esse estudo. Os resultados podem prover a base para futuros estudos dos componentes dessa espécie brasileira, os quais pode se tornar candidatos para estudos clínicos se o seu potencial terapêutico for positivo. (AU)

Sistemas nanoestruturados à base de proteínas induzidos por radiação como carreadores de quimioterápicos

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ademar Benévolo Lugão
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia de Materiais e Metalúrgica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/13979-0
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2017
Assunto(s):PaclitaxelBiomateriaisProteínasRadiação ionizante
Resumo
A nanotecnologia ampliou os recursos disponíveis para liberação de ativos de relevância biotecnológica e biomédica. Com relação à drogas para tratamento de câncer, muita atenção tem sido direcionada para a formulação de taxanos utilizando partículas de proteína à nível nano/sub-micron. Complexos de paclitaxel e albumina são alvo de constante estudo e sua aprovação para comercialização foi obtida na presente década. Este trabalho objetiva sintetizar nanopartículas de proteína, a partir de albumina, visando desenvolvimento de nanocarreador alternativo para administração parenteral e papaína para aplicação tópica, utilizando radiação ionizante. De maneira distinta as demais técnicas, o uso da radiação permite a formação de nanopartículas na ausência de monômeros ou solventes tóxicos, visando superar as limitações de partículas à base de proteínas disponíveis no mercado, fornecendo sistema alternativo para administração de agentes quimioterápicos com toxicidade e custo reduzido. Para tanto, as proteínas serão irradiadas em gammacell na presença de solventes distintos. Os nanocarreadores serão avaliados com relação às suas propriedades morfológicas, utilizando microscopia eletrônica de transmissão, e tamanho de partícula por espalhamento dinâmico de luz. O mecanismo de formação de nanopartícula será avaliado por meio de técnicas computacionais associadas à ensaios de radiólise de pulso e de espectrometria de massas. A toxicidade/biocompatibilidade dos nanocarreadores será determinada por ensaios de toxicidade, mecanismo de morte celular e interação nanopartícula-célula, seguidos da avaliação do potencial inflamatório e imunogênico. Após caracterização, será realizado o encapsulamento do paclitaxel nos nanocarreadores e determinada a eficiência encapsulamento. (AU)

Caracterização bioquímica e do papel biológico do gene MenA em estágios sexuais e assexuais da malária

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alejandro Miguel Katzin
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:15/12054-3
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de outubro de 2017
Assunto(s):Plasmodium falciparum
Resumo
A malária é uma das principais parasitoses humanas, se constituindo em um grave problema de saúde mundial, especialmente nos países africanos. Muitos esforços têm sido mobilizados com o intuito de se desenvolver novas formas de tratamento e quimioterápicos contra a doença. A falta de uma vacina eficaz e o problema da resistência dos parasitas aos fármacos tem contribuído para o adiamento da solução do controle desta infecção. A busca de novos alvos biológicos tem se concentrado, em parte, na pesquisa de vias metabólicas, sendo uma das abordagens a caracterização de enzimas, bem como testar a especificidade de inibidores que possam combater a doença e controlar a transmissão. Gametócitos (estágios sexuais) e parasitas assexuados presentes nos eritrócitos, têm padrões distintos de desenvolvimento que contribuem para a sensibilidade diferencial de antimaláricos. Em P. falciparum, identificamos, na fase assexuada intraeritrocítica, a biossíntese de menaquinona proveniente das vias do chiquimato e da via MEP. Nossos estudos mostraram uma inibição em sua biossíntese decorrente do tratamento com Ro 48-8071(uma droga que inibe a enzima codificada pelo gene MenA em Mycobacterium tuberculosis na biossíntese de MQ). Esse projeto tem como objetivo: 1) Caracterizar uma via alternativa para a biossíntese de menaquinona em P. falciparum, 2) Caracterizar a enzima codificada pelo gene MenA, enzima importante da via de menaquinona, assim como estudar a sua relevância biológica em formas assexuais bem como em gametócitos, 3) Testar em gametócitos inibidores da síntese de menaquinona que agem em formas assexuais, 4) Utilizar abordagem de genética reversa para determinar a especificidades de inibidores. (AU)

Caracterização funcional de compostos que interferem com o desenvolvimento intracelular de Trypanosoma cruzi

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Lucio Holanda Gondim de Freitas Junior
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Processo:15/06489-7
Vigência: 01 de novembro de 2015 - 31 de julho de 2017
Assunto(s):Doença de ChagasTrypanosoma cruzi
Resumo
Desde que a tripanossomíase americana foi descoberta, vários estudos têm sido feitos para se saber mais sobre a patogênese da doença de Chagas. Embora tenha havido progresso em pesquisas relacionadas com tal enfermidade, a biologia do Trypanosoma cruzi permanece ainda pouco compreendida em comparação com outros tripanosomatídeos. Ademais, proteínas envolvidas na diferenciação desse parasita permanecem pouco caracterizadas, e pouco se sabe sobre os fatores ambientais e da célula hospedeira que podem desencadear esse processo. Triagens fenotípicas baseadas em células têm sido utilizadas com sucesso para a descoberta de alvos terapêuticos e validação em alguns protozoários parasitas quando ferramentas de depleção gênica como RNAi não estão disponíveis. No caso de T. cruzi, tal abordagem mostra-se interessante para investigação de sua biologia.O presente projeto pretende desenvolver um ensaio de triagem de alto conteúdo (high content screening) para permitir a descoberta de compostos capazes de modular a infecção intracelular por T. cruzi gerando, dessa maneira, sondas químicas que irão auxiliar na descoberta de moléculas que estejam por trás dos processos de diferenciação do parasita. Possivelmente, tais sondas implicarão a geração de novos candidatos para quimioterapia antichagásica. Em ensaios preliminares, focamos nossas pesquisas em quinases como alvo potencial para o T. cruzi, devido à sua participação na morfologia, proliferação, diferenciação e viabilidade geral do parasita. Uma triagem de alto conteúdo contra T. cruzi usando uma biblioteca específica de 4000 compostos anti-quinase/fosfatase foi executada e compostos capazes de interferir com o desenvolvimento intracelular do parasita foram identificados. Portanto, tentaremos validar esses hits fenotípicos, otimizar o protocolo de triagem de alto conteúdo, elucidar por diferentes técnicas os alvos envolvidos na ação de tais hits e realizar uma segunda triagem primária objetivando identificar compostos que sejam efetivos contra o estágio crônico da doença. (AU)
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