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Avaliação dos efeitos antitumorais da inibição in vitro do fator de transcrição AP-1 por DTCM -G em glioblastoma adulto e pediátrico

Beneficiário:Gabriela Molinari Roberto
Instituição: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:María Sol Brassesco Annichini
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:13/23239-9
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de dezembro de 2014
Assunto(s):Glioblastoma
Resumo
O Glioblastoma (GBM) caracteriza-se como um tumor maligno representando 50% dos tumores cerebrais em adultos sendo mais rara sua ocorrência em crianças (9%). Apesar dos avanços terapêuticos, a sobrevida dos pacientes permanece baixa, cerca de um ano, na maioria dos casos. A dificuldade no combate desse câncer se deve em grande parte à natureza invasora do tumor, (que resulta em alta frequência de recorrência pós-cirúrgica), e a sua resistência à apoptose e ao tratamento quimioterápico convencional. Um importante ponto de convergência das vias envolvidas nos processos de proliferação, apoptose e invasão é representado pelo fator de transcrição AP-1. Em glioblastomas, o componente c-Jun deste fator é encontrado hiperfosforilado e, portanto mais ativo no processo de transcrição gênica, desempenhando um papel importante no aumento da expressão de genes envolvidos em processos oncogenicos. Recentemente, foi sintetizado um inibidor específico para esse fator chamado DTCM-g, que bloqueia a fosforilação da subunidade c-Jun impedindo a translocação do fator de transcrição AP-1 para o núcleo. Este inibidor já apresentou atividade antitumoral em osteossarcoma e câncer de bexiga, entretanto seu efeito em glioblastoma permanece desconhecido. Dessa forma, no presente projeto pretende-se estudar a influencia da inibição de AP-1 por DTCM-g em linhagens celulares de glioblastomas adultos e pediátricos nos processos de proliferação, morte e invasão celular, com base em testes funcionais e na expressão de genes envolvidos nestes processos. (AU)

Análise do perfil genético de células tronco tumorais no câncer de mama localmente avançado

Beneficiário:Willian Abraham da Silveira
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniel Guimarães Tiezzi
Local de pesquisa: Institut De Recherche En Cancerologie De Montpellier (França)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:13/24757-3
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2015
Assunto(s):Neoplasias mamáriasOncologia
Resumo
The breast cancer is the most common cancer in women worldwide and the metastatic dissemination is the principal factor related to death by this disease. Breast tumors are highly heterogeneous and are classified based (1) histology, (2) the expression of ER and PR and HER2 and (3) differentiation state/gene expression profiles into subtypes.The model concerning expression profiles refined by the group of Dr. Charles Theillet in 2012, depicting six subtypes with different degrees of aggressiveness and differentiation. Once the hierarchical model was accepted to explain cancer behavior, the its primordial cells was designed as cancer stem cells (CSC). Is possible that this cells are involved in the heterogeneity, in the different differentiation degree of cells in the tumor and in resistance to neoadjuvant chemotherapy. The aim of this project is unravel both the expression profile differences between breast cancer stem cells from tumors of patients responsive and unresponsive to neoadjuvant chemotherapy and the difference between the cancer stem cell subpopulation and the bulk of the tumor. For that, we will analyze the expression profile of breast cancer cell line models, patient derived xenografts and tumor samples from patients diagnosed with locally advanced breast cancer collect previously to the beginning of the treatment. The current proposal is linked to the project "Genetic profile analysis of tumor stem cells in locally advanced breast cancer", FAPESP grant number 11/19758-5. (AU)

Novas fronteiras terapêuticas contra tumores causados pelo vírus do papiloma humano (HPV): avaliação experimental da associação da quimioterapia com estratégias vacinais

Beneficiário:Luana Raposo de Melo Moraes Aps
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luis Carlos de Souza Ferreira
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/15360-2
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2017
Assunto(s):VacinasVacinas de DNAInfecções por Papillomavirus
Resumo
O vírus do papiloma humano (HPV) é responsável por 99,7% dos casos de câncer cervical e aproximadamente 5% de todos os tipos de câncer no mundo, sendo o HPV-16 o principal agente etiológico da doença. O desenvolvimento de terapias voltadas para o controle de tumores induzidos por HPV busca o estabelecimento de um novo tratamento, com bases imunoterápicas e vantajoso em relação aos procedimentos invasivos tradicionais, por sua capacidade de indução de resposta imunológica antígeno-específica e, sobretudo, pelo caráter menos agressivo. No campo da imunoterapia, vacinas de DNA representam uma estratégia simples e promissora contra tumores associados ao HPV baseadas na geração de resposta imune contra proteínas conhecidamente essenciais para o processo de malignização celular. Como forma de potencializar esse efeito, o presente projeto prevê a investigação da associação de cisplatina, principal quimioterápico atualmente utilizado contra o câncer cervical e o plasmídeo vacinal pgDE7h que codifica a proteína E7 do vírus HPV-16 fusionada à proteína gD do Vírus Herpes Simplex (HSV-1). O projeto prevê ainda a utilização da formulação encapsulada em vesículas, de natureza lipídica ou peptídica, com objetivo de aumentar a eficácia terapêutica da vacina e reduzir os efeitos deletérios do quimioterápico. Os ensaios de imunização tomarão como base a implantação de células tumorais da linhagem TC-1 em camundongos C57BL/6 e a eficácia terapêutica será avaliada através do monitoramento da regressão tumoral e das respostas celulares induzidas pela terapia combinada, incluindo linfócitos T CD4+ e CD8+ específicos e produção de citocinas importantes para atividades proliferativas e citotóxicas, como IL-2 e IFN-g. (AU)

Perfil de expressão global de microRNAs em neuroesferas e células aderidas de culturas primárias de glioblastoma tratadas com radiação ionizante e temozolomida

Beneficiário:Daniela Pretti da Cunha Tirapelli
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniela Pretti da Cunha Tirapelli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/25923-4
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Assunto(s):MicroRNAsRadiação ionizanteGlioblastomaNeurocirurgia
Resumo
Introdução: Glioblastomas (GBM) são os tumores cerebrais primários malignos mais comuns, e apresentam elevada taxa de mortalidade. Apesar dos atuais avanços na terapia, os GBMs são extremamente resistentes à radiação ionizante e aos quimioterápicos, e o número de recidivas é elevado. Estudos trazem que esse eminente potencial tumorigênico deve-se à presença de uma subpopulação de células neoplásicas, com características de células tronco, denominadas células tronco tumorais (CSCs). Em gliomas, o isolamento dessas células tronco tumorais tem sido feito através de marcadores antigênicos e observando as condições de cultura de células tronco neurais normais in vitro. Isto é, a proliferação de células tumorais flutuantes quando colocadas em cultura, são análogas às neurosferas derivadas das células tronco neurais normais, em condições de cultura definidas. Acredita-se que as CSCs sejam as responsáveis pelo restabelecimento do tumor e pela baixa eficácia do tratamento, visto que essas células demonstram propriedades malignas como tumorigênese, radiorresistência e quimiorresistência. A implicação prática desse achado é que nenhuma terapia atual é capaz de suprimir ou parar a proliferação dessas células. Diversos microRNAs têm sido relacionados ao desenvolvimento e proliferação dos glioblastomas, associados a diversos mecanismos moleculares. Estudos demonstram que nos tumores cerebrais esses microRNAs apresentam níveis de expressão alterados, sendo um dos mecanismos essenciais para regulação das células tronco tumorais (CSCs).Objetivos: Analisar o perfil de expressão global de microRNAs em neuroesferas e células aderidas de culturas primárias de pacientes com diagnóstico de glioblastoma submetidas aos tratamentos com radiação ionizante e da temozolomida, associadas ou isoladas.Material e Métodos: Serão utilizadas culturas primárias de 10 pacientes com diagnóstico de glioblastoma. A análise global de expressão será realizada pela técnica de TaqMan® Low Density Array microRNA (TLDA) para quantificação da expressão dos microRNAs nos dois grupos (neuroesferas e células adquiridas) em cada um dos subgrupos de tratamento: controle, radiação ionizante, temozolomida e temozolomida associada a radiação ionizante. (AU)

Caracterização do efeito DISULFIRAM em Trypanosoma cruzi

Beneficiário:Ariel Mariano Silber
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ariel Mariano Silber
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/18970-6
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Assunto(s):ParasitologiaDoença de ChagasMorte celularQuimioterapia
Resumo
A presente proposta visa elucidar o(s) mecanismo(s) envolvido(s) no efeito tripanocida exibido pela droga dietilcarbamotioilsulfanil, - conhecida comercialmente como Disulfiram® (aqui nomeado como DSF), sobre o parasita causador da doença de Chagas, o Trypanosoma cruzi. O DSF é suscetível de degradação metabólica, pelo que os seus derivados metabólicos também serão testados; o que chamaremos de efeito DSF. A ação inibitória do DSF em formas proliferativas e infectivas dessa espécie têm sido observadas pelo nosso grupo gerando alguns resultados que consideramos relevante aprofundar. Além disso, vimos que o DSF diminui a atividade especifica da enzima mitocondrial delta-1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenasse (TcP5CDH); a segunda enzima da via oxidativa de prolina. Isto sugere que, a interferência no metabolismo de prolina resultaria numa diminuição da viabilidade do parasita através de mecanismos ainda não aprofundados. Considerando a variabilidade intraespecífica existente no T. cruzi propõe-se avaliar o efeito DSF em formas proliferativas e infectivas provenientes de distintas cepas do T. cruzi. Será avaliado também o efeito do DSF em modelo de infecção experimental em camundongos. Uma vez feito isto, pretende-se caracterizar o tipo de morte celular envolvida. Dados preliminares sugerem que o DSF age na mitocôndria do parasita, pelo que também, serão avaliadas algumas funções mitocôndrias decorrentes do efeito DSF. Paralelamente, com o intuito de desvendar os processos e/ou alvos metabólicos envolvidos no efeito DSF será utilizada uma abordagem do tipo metabolomica. Esse conjunto de dados fornecerão informações relevantes sobre o uso alternativo de drogas comercialmente aprovadas para outros fins, e as suas possibilidades de uso no desenho e aplicação de terapias efetivas contra a doença de Chagas. (AU)

Expression of glutathione, glutathione peroxidase and glutathione S-transferase PI in canine mammary tumors

Beneficiário:Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
Instituição: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Debora Aparecida Pires de Campos Zuccari
Área do conhecimento:Ciências Agrárias - Medicina Veterinária - Patologia Animal
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:14/03222-7
Vigência: 01 de abril de 2014 - 30 de setembro de 2014
Assunto(s):Cultura de célulasGlutationa
Resumo
A glutationa (GSH) é um dos agentes mais importantes do sistema de defesa antioxidante da célula , porque , em conjunto com a glutationa peroxidase (GSH-Px) e glutationa -S-transferase pi (GSTpi) , que desempenha um papel central na desintoxicação e biotransformação de drogas quimioterápicas . Este estudo avaliou a expressão das enzimas GSH, GSH- Px e GSTpi por imuno-histoquímica em 30 tumores mamários caninos, relacionando os parâmetros clínico-patológicos, evolução clínica e sobrevida das cadelas . Num estudo in vitro, a expressão dos genes glutamato cisteína ligase (GCLC) e glutationa-sintetase (GSS), que sintetizam GSH, e o gene GSH-Px foram verificadas por qPCR após o tratamento das células com doxorrubicina, para verificar a resistência das células cancerosas a quimioterapia.ResultadosA expressão imuno-histoquímica da GSH, GSH- Px e GSTpi foi comparada com as características clínicas e patológicas e a evolução clínica nas cadelas, incluindo metástase e morte. Os resultados mostraram que a elevada expressão de GSH foi correlacionada com a ausência de ulceração e estava presente em cadelas sem metástases (P < 0,05). Houve uma correlação de sobrevida com o aumento de GSH (P < 0,05). A expressão das enzimas GSH- Px e GSTpi não mostraram correlação estatisticamente significante com as variáveis analisadas ( p> 0,05) . A análise da expressão relativa de genes responsáveis pela síntese de GSH (GCLC e GSS) e GSH - Px por PCR quantitativo foi realizado com culturas de células de 10 fragmentos de tumor de cadelas portadoras de tumores mamários. As células de cultura mostraram um decréscimo na expressão da GCLC e GSS quando comparada com células não tratadas (P < 0,05). Alta expressão GSH foi associado com melhores resultados clínicos.ConclusãoA expressão elevada da GSH parece desempenhar um papel importante no resultado clínico de pacientes com tumores mamários e sugerem a sua utilização como marcador de prognóstico. A doxorrubicina no tratamento in vitro reduz significativamente a expressão dos genes GCLC e GSS, assim podemos considerá-los como candidatos a marcadores preditivos de resposta terapêutica no câncer de mama. (AU)

Transferência gênica de p19Arf e interferon-beta: delineando a importância de sua combinação em modelos murinos de terapia gênica do câncer

Beneficiário:Bryan Eric Strauss
Instituição: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/25167-5
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Assunto(s):Interferon betaNeoplasiasMorte celularTerapia genética
Resumo
Melanoma é um tumor de difícil tratamento após sua metástase. Abordagens tradicionais, como quimioterapia com dacarbazine, são limitadas em sua eficácia, enquanto drogas mais novas embora mais eficazes, como vemurafinib (inibidor de B-Raf), são associadas com a aquisição de resistência à terapia. Entretanto, sendo que 90% dos melanomas retêm p53 selvagem, nós propomos que este genótipo pode fornecer vantagens que favorecem o desenvolvimento de novos tratamentos, como a terapia gênica. Para este fim, o Laboratório de Vetores Virais, LVV (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo-ICESP), tem desenvolvido uma série de ferramentas de transferência gênica que oferecem a expressão do transgene sob controle de um promotor responsivo à p53. Quando utilizamos estas ferramentas para transferir p19Arf (proteína supressora de tumor, parceira funcional de p53) e mais interferon-beta (IFN², citocina imunomodulatória com atividades anti-tumorais), observamos, in vitro e in vivo, que a combinação, mas não a transferência gênica individual, foi associada a um aumento na morte de células de melanoma murino B16 (p53 endógeno selvagem). No entanto, ensaios adicionais são necessários para delinear o impacto desta combinação em comparação com a transferência gênica de p19Arf ou IFN² sozinhos. Nós iniciaremos estes ensaios explorando se o tratamento combinado induz bona fide morte imunogênica, indicada pela liberação de calreticulina, ATP e HMGB1. Adicionalmente, ensaios serão realizados utilizando indutores químicos de IFN² ou aplicação de IFN² recombinante com a finalidade de melhor definir o papel de IFN² endógeno versus exógeno para a indução de morte celular na presença de p19Arf. A ativação de p53 endógena por Nutiln-3, molécula ativadora de p53 e antagonista de MDM2, será empregada em combinação com o tratamento com IFN² (sendo transferência gênica ou proteína recombinante) para revelar as limitações da abordagem farmacológica. E mais, exploraremos se a transferência in vivo de p19Arf e IFN² induz uma resposta anti-tumoral que confere proteção imunológica que contra a formação de um segundo tumor. Com o sucesso deste projeto, esperamos mostrar que nossa abordagem de transferência gênica combinando p19Arf e IFN² seja superior à mono-terapia em vários aspectos críticos. (AU)

Papel dos inflamassomas na patogenia da tuberculose causada por isolados clínicos hipervirulentos de micobactérias

Beneficiário:Maria Regina D'Império Lima
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Regina D'Império Lima
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/07140-2
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Assunto(s):PneumoniaInfecções por MycobacteriumTuberculoseInflamassomosReceptores purinérgicos P2X7Interleucina-1
Resumo
A tuberculose permanece sendo um problema importante de saúde pública. Um terço da população mundial está infectado com micobactérias pertencentes ao complexo Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis - Mtb e Mycobacterium bovis - Mbv) e 10% destes indivíduos deverão desenvolver a doença ao longo de suas vidas. Mutações gênicas são responsáveis pelo aumento da virulência dessas micobactérias e/ou pela resistência aos quimioterápicos utilizados no tratamento da tuberculose. Tem sido descrito que a Mtb induze a resposta inflamatória via ativação dos inflamassomas, culminando na secreção de IL-1². Camundongos deficientes em IL-1², IL-1²R ou caspase-1 infectados com Mtb apresentam alta mortalidade comparados aos animais selvagens, sugerindo que a IL-1², produzida em grande parte através da ativação dos inflamassomas, é importante para a sobrevivência do hospedeiro. No entanto, a maioria destes estudos foram realizados com a linhagem virulenta H37Rv Mtb, que é considerada referência para o estudo da tuberculose mas não reflete a diversidade destes microrganismos na natureza. Enunciado do problema: Em estudo prévio, observamos que os camundongos C57BL/6 infectados com isolados micobacterianos hipervirulentos se comportam de maneira polar em relação à capacidade de modular a resposta imune. Em alguns casos (i.e. MP287/03 Mbv), há uma ativação deficiente da resposta imune com baixas produções de mediadores pró-inflamatórios IL-1², IL-6, IL-17, TNF-±, IFN-³ e óxido nítrico e alta produção da citocina reguladora IL-10 por células infiltradas nos pulmões. Em outros casos (i.e. Beijing 1471 Mtb), ocorre uma produção exacerbada de mediadores pró-inflamatórios, que parece contribuir para retardar a morte dos camundongos. Verificamos ainda que o perfil da resposta imune in vivo correlaciona diretamente com o nível de produção de IL-1² por macrófagos in vitro, sugerindo que essas bactérias ativam os inflamassomas de forma diferente. Estratégia experimental: Tendo em vista estas considerações, pretendemos investigar o papel dos inflamassomas na patogenia da tuberculose causada por isolados clínicos hipervirulentos (MP287/03 Mbv e Beijing 1471 Mtb), em comparação com a linhagem referência de virulência H37Rv Mtb. Utilizando camundongos C57BL/6 e deficientes em PYCARD/ASC, caspase-1, NLRP3, NLRC4 e P2X7, avaliaremos: 1) O envolvimento dos inflamassomas na ativação e morte de macrófagos infectados; 2) O impacto da sinalização dos inflamassomas na proteção e na patogenia da doença; 3) O papel da ativação dos inflamassomas no desenvolvimento da resposta imune adquirida; 4) A participação do receptor purinérgico P2X7 na ativação dos inflamassomas e em suas consequências.Resultados esperados: Determinar como as micobactérias hipervirulentas modulam diferentemente a ativação dos inflamassomas e, consequentemente, a produção de mediadores pró-inflamatórios. Contribuição esperada para a área: Fornecer o arcabouço teórico para compreender os mecanismos envolvidos na patogenicidade dos isolados hipervirulentos de micobactérias, abrindo a possibilidade para que no futuro possamos alterar o curso das formas graves de tuberculose.Apoios existentes: Esse estudo é plenamente condizente com os trabalhos que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa com o apoio da FAPESP (bolsas de mestrado, doutorado e pós-doutorado), do CNPq (bolsas de produtividade e pós-doutorado), CAPES (bolsa de pós-doutorado) e da USP (núcleo de apoio à pesquisa). (AU)

Clonagem e estudo de expressão heteróloga de genes parceiros das glutamianses e das prolil hidroxilases 1 e 3

Beneficiário:José Edwin Neciosup Quesñay
Instituição: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Associação Brasileira de Tecnologia de Luz Síncrotron (ABTLuS). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:14/02187-3
Vigência: 01 de abril de 2014 - 30 de setembro de 2014
Assunto(s):NeoplasiasMetabolismo
Resumo
Um dos objetivos fundamentais da pesquisa sobre câncer é o entendimento das mudanças moleculares que fazem com que células normais evoluam para tumores malignos. A adaptação das células cancerosas ao microambiente é o ponto central que leva ao fenótipo invasivo e metastático, e é garantida principalmente através do controle preciso da expressão gênica. A resposta às necessidades energéticas e biossintéticas e principalmente à disponibilidade de oxigênio intracelular, por exemplo, é em grande parte mediada pelo fator de transcrição induzido por hipóxia (HIF-1). HIF é um heterodímero composto pelas subunidades ± e ² (3 isoformas da subunidade ± já foram descritas), que respondem a sequência consenso (5´-RCGTG-3´) e ativam a transcrição de mais de 100 genes envolvidos em diversos aspectos cruciais da biologia tumoral, incluindo angiogênese, metabolismo de glicose, diferenciação celular, apoptose e resistência a radio e quimioterapias. A estabilidade e a atividade transcricional de HIF são principalmente reguladas por modificações pós-traducionais (hidroxilações) catalizadas pelas enzimas prolil-hidroxilase (PHDs). PHDs são dioxigenases que usam 2-oxoglutarato como cofator e catalisam a hidroxilação dependente de Fe (II) e oxigênio de dois resíduos específicos de prolina. Sob condições de normóxia, hidroxilação de ODD (Pro-402 e Pro-564, em HIF-1) favorece a ligação do supressor de tumor VHL, levando HIF a poli-ubiquitinação e sinalizando para degradação proteossômica. Quatro isoformas das PHDs já foram descritas em humanos, sendo mostrada como tendo afinidades distintas ou atividade preferencial por cada uma das prolinas descritas acima, com distinçao também entre as isormas 1 e 2 de HIF. PHD2 é a prolil-hidroxilase mais estudada até então, principalmente do ponto de vista estrutural, porém PHDs 1 e 3 também possuem papeis importantes na regulação da estabilidade de HIF. Nesse sentido, o primeiro objetivo desse projeto é gerar construções das prolil-hidroxilases, isoformas 1 e 3, em vetores apropriados para expressão heteróloga e determinação de protocolos de purificação, explorando-se as diversas propriedades físico-químicas inerentes à cada uma das construções promissoras. A enzima glutaminase tem um papel essencial no metabolismo do aminoácido glutamina (e na anaplesores do ciclo do ácido tricarboxílico), mas além de seu domínio catalítico apresenta outros domínios ou motivos tipicamente envolvidos em contatos proteína-proteína. Diante destas evidências, este projeto tem como segundo objetivo clonar os genes previamente identificados no laboratório pela técnica do duplo-híbrido em levedura como parceiros das isoformas KGA, GAC e LGA. Além, pretende-se definir protocolos de expressão heteróloga e puficação. (AU)

IGFBP7 como alvo terapêutico em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço

Beneficiário:Angelo Brunelli Albertoni Laranjeira
Instituição: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:José Andres Yunes
Local de pesquisa: Johns Hopkins University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:13/21416-0
Vigência: 25 de março de 2014 - 24 de março de 2015
Assunto(s):Quimioterapia
Resumo
Nosso grupo mostrou que a IGFBP7 está envolvida na comunicação das células leucêmicas com as células estromais da medula óssea, o que resulta na proteção da Leucemia Linfóide Aguda (LLA) contra a ação da asparaginase. Em um trabalho não publicado, recentemente verificou-se que a IGFBP7 exerce um efeito autócrino na LLA, aumentando a sua resistência a outros compostos quimioterápicos. A neutralização da proteína extracelular IGFBP7, com o uso de anticorpo, teve um impacto negativo na sobrevivência e proliferação da LLA. Mais importante, o silenciamento do gene IGBFP7 na LLA resultou na diminuição da "pega" e na proliferação das células leucêmicas em camundongos NOD/Scid, e também no aumento da sobrevivência dos animais tratados com corticosteróides. O papel da IGFBP7 em tumores sólidos ainda é controverso. Entretanto, um estudo recente mostrou que o IGFBP7 está associado a uma pior sobrevivência livre de doença e com um aumento no risco de progressão e recaída em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP). CECP é sexto câncer mais comum em todo o mundo, sendo que a prevalência desta doença tem crescido de forma constante ao longo das últimas três décadas. Infelizmente, as terapias convencionais não são adequadas, como consequência, observa-se uma alta incidência de falha locorregional e uma pior sobrevida global (cerca de 50 %). Como as modalidades de tratamento disponíveis atualmente atingiram os seus limites terapêuticos, o desafio é desenvolver novas, mais eficientes e específicas estratégias terapêuticas. CECP apresenta um elevado nível de heterogeneidade e alterações genéticas complexas. As alterações que ocorrem em várias vias moleculares tornam esta doença atraente para o desenvolvimento de terapias específicas, que podem minimizar as taxas de toxicidade e melhorar a sobrevivência. Além disso, a descoberta de diferenças genéticas entre as células cancerosas e células normais está levando ao desenvolvimento de potenciais novos alvos terapêuticos mais específicos. Sendo assim é possível que a IGFBP7 pode estar envolvido na biologia e quimioresistência do CECP. Desta forma, propomos um estudo para avaliar o papel da IGFBP7 em na sensibilidade à quimioterapia do CECP. Este projeto de pesquisa tem como objetivos: 1) avaliar o impacto do silenciamento do gene IGFBP7 na proliferação, sobrevivência, senescência, e sensibilidade à quimioterapia em linhagens celulares de CECP, 2) avaliar o efeito do silenciamento do gene IGFBP7 na progressão, sensibilidade à quimioterapia e angiogênese em camundongos imunossuprimidos transplantados com linhagens celulares de CECP. (AU)

Avaliação do potencial de nanopartículas lipídicas sólidas catiônicas para incorporação de curcumina no tratamento tópico do melanoma

Beneficiário:Maíra Lima Gonçalez
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marlus Chorilli
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/20267-1
Vigência: 01 de março de 2014 - 31 de agosto de 2015
Assunto(s):CurcuminaMelanoma
Resumo
Dados epidemiológicos apontam os cânceres como a terceira maior causa de morte do mundo, sendo o câncer de pele o mais prevalente deles. Dos tumores cutâneos, o melanoma (MEL) é o menos frequente, porém com maior letalidade, uma vez que pode evoluir para tumores agressivos que sofrem metástase e são resistentes à terapia. O tratamento de escolha envolve a administração de quimioterápicos, que podem apresentar ação citotóxica também sobre células saudáveis, diminuindo significativamente a qualidade e sobrevida dos pacientes. Dessa forma, muitos pesquisadores estão se empenhando na descoberta de substâncias, dentre elas as oriundas de fontes naturais, que possam apresentar interesse terapêutico. A curcumina (CUM), composto de ocorrência natural isolado dos rizomas da Curcuma longa, tem apresentado atividade no tratamento do MEL, diminuindo os níveis de ciclina D1, aumentando a atividade de proteínas supressoras de tumor da família RB e inibindo espécies reativas de oxigênio (EROs) e a produção de citocinas importantes para o crescimento do tumor, como o fator de necrose tumoral e interleucina-1. No entanto, seu uso clínico enfrenta muitos desafios, relacionados principalmente à baixa biodisponibilidade oral. Dessa forma, sua administração cutânea pode ser conveniente a fim de localizá-la no seu sítio de ação. No entanto, algumas de suas propriedades físico-químicas, como limitada solubilidade aquosa, dificultam sua eficiência terapêutica tópica, uma vez que possui baixa penetração na pele. Estratégias tecnológicas, como as nanopartículas lipídicas sólidas (NLS) catiônicas, que apresentam a capacidade de compartimentalizar, de maneira eficiente, diversos grupos de princípios ativos e de modificar suas propriedades e comportamento em meio biológico, são promissoras para administração cutânea da CUM, principalmente em virtude de suas características de interação com o estrato córneo e outras camadas da pele, devido ao reduzido tamanho das partículas e à capacidade de arranjo do fármaco com efeito protetor e sustentador da liberação. Além disso, a carga positiva apresentada por estes sistemas pode favorecer o direcionamento para as células cancerosas, que possuem alta densidade de carga negativa devido à exposição de fosfatidilserina (FS) na superfície das membranas celulares. Neste projeto pretende-se desenvolver, caracterizar e avaliar os efeitos biológicos in vitro de NLS catiônicas para incorporação de CUM, de forma a otimizar a utilização desta substância no tratamento tópico do MEL. (AU)

Imunomodulação da paracoccidioidomicose humana - avaliação do efeito da lectina ArtinM

Beneficiário:Luciana Pereira Ruas
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Heloisa Souza Lima Blotta
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:13/24742-6
Vigência: 01 de março de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):Imunologia celularImunomodulaçãoParacoccidioides brasiliensisCitocinasParacoccidioidomicose
Resumo
Atualmente as infecções causadas por fungos tem se destacado em nosso meio e são consideradas potencialmente fatais. A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, é a micose sistêmica mais prevalente no Brasil e a principal causa de morte entre indivíduos imunocompetentes. As principais formas clínicas da PCM são: a forma juvenil ou aguda (FJ), mais grave e disseminada, caracterizada por resposta imunológica predominante do tipo Th2, e a forma adulta ou crônica (FA), caracterizada por uma resposta imunológica do tipo Th1 e Th17. Há também indivíduos que entram em contato com o fungo, porém não desenvolvem sinais clínicos da doença. Estes desenvolvem uma resposta celular vigorosa contra antígenos do fungo do padrão Th1. Assim, esses dados, somados a outros da literatura, apontam para a importância de uma resposta imune celular efetiva, com participação das células Th1, para a resistência e o controle da infecção pelo P. brasiliensis. Apesar dos significativos avanços na terapia antifúngica, sua eficácia ainda é limitada por fatores como terapia prolongada, toxicidade, efeitos colaterais e relapsos. Frente a isso, tornam-se necessários tratamentos seguros, alternativos ou complementares à quimioterapia. A lectina ArtinM, extraída da semente da jaca (Artocarpus heterophyllus), apresenta atividade imunomoduladora contra vários patógenos intracelulares, inclusive no modelo de infecção experimental por P. brasiliensis. A administração profilática ou terapêutica da lectina a camundongos infectados com P. brasiliensis proporcionou o desenvolvimento de uma resposta Th1 balanceada por IL-10, a qual resultou em uma redução da carga fúngica nos órgãos dos animais tratados com a lectina, enquanto manteve uma inflamação controlada. O presente projeto propõe uma avaliação do papel da lectina ArtinM na imunomodulação da PCM humana. Para tal, pretende-se verificar o efeito da ArtinM na resposta linfoproliferativa e produção de citocinas por células mononucleares do sangue periférico, monócitos e neutrófilos de pacientes com PCM (FA e FJ) e controles saudáveis. Também será avaliada sua ação sobre células dendríticas geradas a partir de monócitos do sangue periférico, no que concerne a maturação e capacidade de induzir a diferenciação de diferentes subpopulações de linfócitos T. Acreditamos que os resultados deste estudo poderão contribuir para o melhor entendimento da imunopatologia da PCM e para identificar novas estratégias terapêuticas. (AU)

Papel de mTOR e RSK no processo de tumorigênese em gliomas

Beneficiário:Luana Campos Soares
Instituição: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Glaucia Noeli Maroso Hajj
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/25025-6
Vigência: 01 de março de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):OncologiaGlioblastoma
Resumo
Os astrocitomas são neoplasias primárias do Sistema Nervoso Central com diferenciação astrocitária e graduadas de I a IV com base em critérios histológicos que apresentam relação com o prognóstico. O tratamento é primariamente cirúrgico, porém insatisfatório, pois os tumores recorrem com frequência e/ou evoluem para neoplasias de mais alto grau. O astrocitoma de grau IV, também denominado glioblastoma, é o tipo mais comum e agressivo dos tumores gliais, com baixa resposta a agentes quimioterápicos, impondo aos indivíduos afetados uma sobrevida média de 14 meses. Deste modo, compreender melhor o comportamento destes tipos tumorais pode ajudar a desenvolver novos tipos de tratamento.As alterações moleculares mais frequentes em astrocitomas englobam amplificação/superexpressão do receptor de EGF e PDGF e deleção da fosfatase PTEN. Estas alterações fazem com que as vias de sinalização celular Ras/ERK1/2 e PI3K/AKT estejam constitutivamente ativadas na grande maioria destes tipos tumorais. No entanto, dados anteriores do grupo apontam que em linhagens celulares de glioblastomas existe uma regulação inversamente proporcional na ativação destas vias. Células que possuem maiores níveis de ativação de PI3K/AKT são as que possuem menores níveis de Ras/ERK1/2 e vice-versa, o que pode possuir relevante implicância terapêutica. Deste modo, neste projeto pretendemos confirmar este dado utilizando amostras de glioblastomas humanos.Um dos processos celulares diretamente controlados pelas vias de Ras/ERK1/2 e PI3K/AKT é a síntese de novas proteínas; um processo essencial para a proliferação, migração e até morte celulares. A via de PI3K/AKT estimula a tradução de mRNAs através da proteína mTOR, que forma os complexos mTORC1 e mTORC2. O primeiro complexo é susceptível ao inibidor rapamicina e está relacionado ao controle da tradução, proliferação, autofagia e hipóxia. Já mTORC2 é insensível a rapamicina e regula eventos relativos à adesão e migração celulares. Em trabalhos anteriores pudemos descrever que pacientes com glioblastomas que apresentam maior expressão de proteínas do complexo mTORC2 e menor expressão de AKT fosforilada tem melhor sobrevida do que aqueles que apresentam o perfil molecular oposto, sugerindo que a presença do complexo mTORC2 possa se relacionar a tumores menos agressivos. No entanto, não se sabe a respeito dos mecanismos através dos quais estas proteínas estariam influenciando a agressividade dos glioblastomas. Deste modo, neste projeto também pretendemos utilizar linhagens celulares de glioblastomas e alterar a expressão das proteínas formadoras dos complexos mTORC1 e 2 e observar sua influência na proliferação, invasão ou susceptibilidade à drogas. A via de Ras/ERK1/2, por sua vez, pode afetar o controle da tradução, tanto através de mTOR, quanto através da família de proteínas RSK. Crescentes evidências relacionam RSK1 e RSK2 a vários aspectos da patologia do câncer humano, no entanto, o papel de RSKs em astrocitomas nunca foi explorado. Em trabalhos anteriores do grupo, pudemos observar que inibidores de RSK possuem uma intensa atividade sobre a proliferação de células de glioblastomas, sendo, portanto, candidatos a novas terapias. Assim, neste projeto pretendemos explorar o papel das RSKs em glioblastomas em ensaios pré-clínicos, utilizando inibidores de RSK, rapamicina e combinações entre estas drogas para verificar seu possível uso em glioblastomas humanos. (AU)

Análise do papel dos genes CYP1A2, CYP3A4 e CYP3A5 no estabelecimento do osteossarcoma e do microambiente metastático

Beneficiário:Alini Trujillo Paolillo
Instituição: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Silvia Regina Caminada de Toledo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/19166-6
Vigência: 01 de março de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):Expressão gênica
Resumo
O osteossarcoma (OS) é o tumor ósseo maligno que apresenta maior incidência em adolescentes. A etiologia deste tumor ainda é desconhecida e a resistência a drogas continua sendo um importante fator que atinge muitos pacientes. A diferença na resposta ao tratamento é resultado da variabilidade genética entre os indivíduos, a qual gera diferenças no perfil de enzimas metabolizadoras de drogas, por exemplo. As enzimas Citocromo P-450 (CYP) participam da fase I do metabolismo de drogas e estão envolvidas na ativação específica e na detoxificação de um grande número de compostos, tendo importante papel tanto nos processos de carcinogênese quanto no metabolismo de quimioterápicos. Sabe-se que os genes de investigação deste trabalho, CYP1A2, CYP3A4 e CYP3A5 participam no metabolismo de hormônios, como testosterona, estrógeno e progesterona, os quais exercem importante papel na formação óssea. Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar a importância dos genes CYP1A2, CYP3A4 e CYP3A5 no estabelecimento do OS primário e metastático. Portanto, para a análise de expressão gênica, das amostras dos pacientes e das linhagens celulares, será utilizado o método de PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR). O perfil de expressão gênica das amostras será relacionado com a evolução clínica e a sobrevida dos pacientes, enquanto que o perfil encontrado para as linhagens celulares tratadas com cisplatina será relacionado com os resultados obtidos nos ensaios celulares de proliferação, migração, invasão e morte celular. (AU)

Avaliação da presença de anormalidades cardíacas no eletrocardiograma de pacientes assintomáticos com diagnóstico prévio de linfoma não Hodgkin ou leucemia mielóide aguda tratados com antraciclinas

Beneficiário:Rodrigo Koji Honda
Instituição: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Meliza Goi Roscani
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:13/24658-5
Vigência: 01 de março de 2014 - 28 de fevereiro de 2015
Assunto(s):CardiologiaInsuficiência cardíaca
Resumo
Proposta: O tratamento quimioterápico tem resultado em uma melhor qualidade de vida e no aumento da sobrevida dos pacientes oncológicos. No entanto, há maior risco de doenças cardiovasculares devido à exposição a medicações potencialmente cardiotóxicas, como as antraciclinas. Suspeita-se que pacientes em remissão da doença hematológica e há mais de um ano sem uso de antraciclinas possam apresentar sinais sugestivos de cardiotoxicidade, ainda que na ausência de sinais ou sintomas de disfunção ventricular. Há poucos estudos avaliando o papel do eletrocardiograma, método simples e de fácil acesso, na identificação de cardiotoxicidade subclínica. Acredita-se que ele possa auxiliar o oncologista clínico na detecção de anormalidades que possam sugerir cardiotoxicidade. Objetivo: avaliar a presença de anormalidades cardíacas no eletrocardiograma de pacientes em remissão de linfoma não Hodgkin ou de leucemia mielóide aguda tratados com regime quimioterápico contendo antraciclina e correlacionar esses achados com sinais de cardiotoxicidade identificados no ecocardiograma. Métodos: estudo retrospectivo e prospectivo transversal dos pacientes diagnosticados com linfoma não Hodgkin ou leucemia mielóide aguda no serviço de hematologia da Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP, tratados com antraciclina e fora de tratamento há mais de 1 ano, no período entre 2004 e 2009. Serão submetidos a avaliação clínica, eletrocardiograma, ecocardiograma e análise estatísticas para identificar anormalidades eletrocardiográficas que tenham correlação com sinais de cardiotoxicidade subclínica. Resultados esperados: encontrar anormalidades eletrocardiográficas sugestivas de cardiotoxicidade subclínica confirmada pelo ecocardiograma. (AU)

Investigação da influência do citomegalovírus humano na resistência a quimioterapia e a radioterapia em linhagens celulares de glioblastoma U87 e U251

Beneficiário:Fabiane Lucy Ferreira Castro
Instituição: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Carlan da Silva
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:13/09227-8
Vigência: 01 de março de 2014 - 29 de fevereiro de 2016
Resumo
Resumo: A investigação do papel do Citomegalovírus Humano (HCMV) no envolvimento do processo tumoral é de fundamental relevância, devido a sua característica de oncomodulação. Por se tratar de um herpesvírus, o HCMV permanece em estado de latência podendo reativar em estados de imunodeficiência, como nos casos de pacientes com câncer. Este estudo tem por objetivo avaliar o comportamento de células de linhagens tumorais frente a quimioterapia e radioterapia, na presença e na ausência do HCMV. Para tanto serão empregadas duas linhagens celulares de glioblastoma (U87 e U251). Estas células também serão submetidas ao processo de dediferenciação, sendo convertidas em neuroesferas (U87NS e U251NS), uma vez que GBM propagadas como neurosferas as mesmas mantém-se como subpopulações de células tronco usadas como modelo em diversos estudos de resistênia a drogas. Os tratamentos serão realizados com duas drogas (temolozomida e carmustina), largamente empregadas na terapia de pacientes com GBM, isoladas e associadas à radioterapia. (AU)

Detecção de células tumorais circulantes e sua correlação com evolução clínica tumoral em pacientes com câncer colorretal

Beneficiário:Emne Ali Abdallah
Instituição: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ludmilla Thomé Domingos Chinen
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/21730-7
Vigência: 01 de março de 2014 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):MetástaseNeoplasias colorretaisEvolução clínicaBiologia celular
Resumo
Para 2012, foram estimados 73.420 diagnósticos de Câncer Colorretal (CCR) em homens e 70.040 em mulheres, representando, em ambos os gêneros, o terceiro tipo de neoplasia mais frequente e 9% de todos os casos de câncer nos Estados Unidos. Acredita-se que a disseminação do câncer necessita da presença de células tumorais circulantes (CTCs- circulating tumor cells), que são células raras circundadas por bilhões de células hematopoiéticas na circulação sanguínea e, portanto, o isolamento dessas células é uma estratégia potencial para o desenvolvimento clínico, com métodos não invasivos. A detecção primária de CTCs pode ajudar a identificar pacientes em necessidade de terapias sistêmicas adicionais após ressecção cirúrgica do tumor primário. Apesar de todas as terapias serem desenvolvidas para prevenir a recaída metastática, a seleção de pacientes baseia-se no risco estatístico de desenvolverem recorrência, sem saber se de fato eles abrigam qualquer CTC. Isto leva ao super-tratamento desses pacientes com agentes tóxicos com efeitos colaterais graves. O presente estudo tem como objetivos principais: 1) detectar CTCs no sangue periférico de pacientes com câncer colorretal metastático e correlacionar seus níveis com exames de imagem e sobrevidas global, livre de progressão e livre de recorrência; 2) verificar se os níveis de CTCs diminuem após tratamento quimioterápico; 3) observar a correlação entre a expressão do transportador MRP5 e de genes de resistência a drogas (ERCC1, TS, KRAS) nas CTCs; 4) estabelecer sistemas de contagem e análise de CTCs que possam ser usados com segurança na prática clínica. Serão analisadas as amostras de aproximadamente 100 pacientes. A contagem e análise de CTCs serão realizadas por meio do sistema MACS (Carcinome Cell Enrichment and Detection Kit, Miltenyi Biotec, Germany), em três momentos distintos, antes do início da quimioterapia e a cada dois meses, e serão quantificadas em 8 mL de sangue. No primeiro momento serão coletados 8 mL de sangue adicionais para filtração em uma membrana, pelo aparelho ISET, e nesta membrana, será realizada captura antigênica, com anticorpos escolhidos pelo pesquisador. Para realização das análises imunoistoquímicas será construído um Tissue Microarray (TMA), onde será avaliada a expressão das seguintes proteínas: MRP5, ERCC1, TS e KRAS. Todas as reações terão um controle negativo (sangue de indivíduos sadios) e controle positivo (este mesmo sangue, acrescido de células tumorais de cólon mantidas em cultura). Analisou-se 28 pacientes no período de 05/2012 a 03/2013 com diagnóstico de câncer de cólon e/ou reto. O método do Qui-Quadrado foi usado para correlacionar o número de CTCs com: Estadio, TNM, e SLP. A correlação observada com resultado significativo foi o "N" (metástase em linfonodo regional), onde cinco pacientes (62,5%) com < 27 CTCs apresentaram N: 2 e sete pacientes (63,6%) com e 27 CTCs apresentaram N: 0 na primeira coleta (p = 0,04). (AU)

Marcadores moleculares imunoistoquímicos nos carcinomas de ovário dos Tipos I e II e sua correlação com a sobrevida

Beneficiário:Ariane Guissi dos Santos
Instituição: Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM). Hospital da Mulher Professor Doutor José Aristodemo Pinotti. Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Sophie Françoise Mauricette Derchain
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:13/24900-0
Vigência: 01 de março de 2014 - 28 de fevereiro de 2015
Assunto(s):Neoplasias ovarianasImunohistoquímicaTocoginecologia
Resumo
Este estudo faz parte de uma linha de pesquisa que avalia marcadores imunoistoquímicos em carcinomas e tumores borderline de ovário. Embora o câncer ovariano não seja o mais prevalente, representa a principal causa de morte entre os tumores ginecológicos. Os tumores epiteliais malignos representam aproximadamente noventa por cento dos tumores ovarianos. Cada subtipo histológico está associado a uma multiplicidade de fatores genéticos e eventos moleculares particulares durante a oncogênese. Apesar de uma heterogeneidade histológica, na maioria das vezes, estes tumores são tratados de forma similar, levando a diferentes respostas ao tratamento e prognóstico. O avanço do conhecimento na carcinogênese dos tumores ovarianos, propõe um novo modelo que considera dois grandes grupos de tumores epiteliais malignos: os carcinomas do tipo I que incluem os carcinomas serosos de baixo grau, carcinomas mucinosos primários de ovário, carcinomas endometroides e carcinomas de células claras, geralmente diagnosticados restritos ao ovário e de comportamento indolente; e os carcinomas do tipo II compostos por carcinomas serosos de alto grau e carcinomas indiferenciados, geralmente com alta expressão da P53, são agressivos e geralmente detectados em estádios avançados. A avaliação das alterações genéticas pode ser feita indiretamente através de métodos imunoistoquímicos que identificam marcadores de prognóstico e auxiliam no diagnóstico. O objetivo deste estudo específico será avaliar a expressão dos marcadores moleculares imunoistoquímicos da p53, Ki67, WT1, ² catenina e BRCA1/2 nos tipos I e II dos tumores epiteliais invasivos primários de ovário, segundo o estádio e sua associação com tempo livre de doença e sobrevida. Sujeitos e métodos: Este é um estudo observacional de coorte retrospectiva. Serão incluídos os blocos de parafina de 250 mulheres com tumores epiteliais malignos primários de ovário, selecionados através dos prontuários no período de 1993 a 2013 no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher da Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Brasil, que não tenham sido submetidas à quimioterapia e/ou radioterapia neoadjuvantes. A avaliação da expressão dos marcadores será realizada por imunoistoquímica após construção de microarranjo dos tecidos (TMA) comparando estes resultados segundo o tipo I e tipo II, estádio da doença e sua associação com tempo livre de doença e sobrevida. O cálculo do tamanho da amostra foi estimado a partir da diferença na sobrevida global de pacientes com carcinoma de ovário, considerando-se o marcador Ki67 como fator de prognóstico, classificado como expresso em menor do que 10% e maior do que 10%. A partir destas informações e adotando-se um nível alfa de 5% de significância estatística e poder do teste de 90%(30), o tamanho amostral estimado é de 250 pacientes. (AU)

"efeitos de compostos de rutênio sobre a enzima topoisomerase i como mecanismo antitumoral"

Beneficiário:Mariana Santoro de Camargo
Instituição: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alzir Azevedo Batista
Local de pesquisa: Università degli Studi di Roma "Tor Vergata" (Itália)
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:13/20078-4
Vigência: 06 de fevereiro de 2014 - 05 de agosto de 2014
Assunto(s):NeoplasiasCompostos de rutênio
Resumo
O câncer é a principal causa de morte em diversos países e está prestes a se tornar uma das principais causas de morbidade e mortalidade nas próximas décadas em todas as regiões do mundo. Devido à resistência e efeitos colaterais da terapia, uma ampla gama de estudos estão focados na descoberta de novas drogas para o tratamento do câncer. Em vista disso, estudos envolvendo compostos baseados em metais de transição têm sido propostos devido a atividade antitumoral potencial e anti-mestastásica desses compostos, em especial complexos de ruténio. Diferentes estudos mostram que compostos de rutênio apresentam menor toxicidade sistêmica do que as principais metalodrogas disponíveis para o tratamento do câncer. Recentemente, vários complexos de ruténio têm recebido atenção considerável como inibidores da topoisomerase, devido às suas ricas propriedades fotoquímicas e formas variadas de coordenação. As topoisomerases são envolvidas em muitos processos celulares importantes que influenciam a replicação do DNA, transcrição, recombinação, integração e segregação cromossômica. Muitos estudos têm demonstrado que as topoisomerases são alvos terapêuticos importantes na quimioterapia do câncer. Estudos preliminares relataram alta citotoxicidade de compostos de rutênio com fórmula [Ru (NS) (bipy) (dppb)] PF6, onde bipy = 2,2 '-bipiridina e dppb = 1,4-bis (difenfenilfosfina) butano e NS = pySH (2-mercaptopiridina), HSpym (2-mercaptopirimidina) e SpymMe2 (4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina), contra o carcinoma hepatocelular de fígado humano (HepG2), onde os valores de IC50 foram menores do que os da doxorrubicina e a mutagenicidade foi negativa quando avaliada pela Teste de Ames. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar a capacidade destes compostos em inibir a atividade da topoisomerase I, em vista de elucidar os possíveis mecanismos de ação que contribuem para o desenvolvimento de um novo fármaco antitumoral. (AU)

Aplicação de planejamento baseado na estrutura do receptor na busca de inibidores de cisteino- proteases parasitárias (cruzaína (t. cruzi) e CPB (leishmanioses))

Beneficiário:Drielli Gomes Vital
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Gustavo Henrique Goulart Trossini
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/15650-0
Vigência: 01 de fevereiro de 2014 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):Modelagem molecularPlanejamento de fármacosDoenças negligenciadas
Resumo
Causadas por agentes infecciosos e parasitários, as doenças negligenciadas são responsáveis por levar milhões de pessoas à morte todos os anos e afetam principalmente os países pobres e em desenvolvimento, não despertando interesse das industrias farmacêuticas para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Dentre estas, a Doença de Chagas e as Leishmanioses, parasitoses causadas por parasitas flagelados pertencentes a família Trypanosomatidae, T. cruzi e Leshmaina sp respectivamente, se apresentam como um sério problema de saúde pública mundial. Mesmo endêmicas em vários países e causando milhões de mortes por ano, ainda hoje não existem fármacos eficientes e seguros para seu tratamento. Este panorama torna eminente a necessidade de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos para essas parasitoses. A busca de agentes quimioterápicos envolve a seleção de vias metabólicas essenciais à sobrevivência dos parasitas, destacando as cisteíno-proteases presentes nesses tripanossomatídeos. A cruzaína no T. cruzi, e a CPB nas Leishmanioses, deste modo se mostram como alvos bioquímicos promissores. A disponibilidade de estruturas cristalográficas da cruzaína e do sequenciamento genômico da CPB, nos permite utilizar estratégias de planejamento de fármaco baseado no receptor (SBDD) na identificação de candidatos a fármacos para essas doenças. Entre as técnicas modernas de SBDD utilizadas, a triagem virtual possibilita identificar e selecionar inibidores enzimáticos potentes e seletivos. Assim, propõe-se neste projeto, planejamento por meio de SBDD de inibidores de cruzaína (triagem virtual) e de CPB (Modelagem Comparativa/Triagem Virtual) e ensaios biológicos (enzimáticos e parasitários) na identificação de candidatos a agentes tripanomicidas e leishmanicidas. (AU)
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