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Efeito do tratamento in vitro do ácido eicosapentaenóico e do oxipurinol no crescimento de células musculares (C2C12) e células tumorais MAC16

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Local de pesquisa: Deakin University, Geelong Waurn Ponds (Austrália)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/12340-3
Vigência: 31 de outubro de 2014 - 30 de outubro de 2015
Assunto(s):Estresse oxidativoÁcido eicosapentaenoico
Resumo
Caquexia é uma síndrome multifatorial caracterizada por perda de peso, devido a perda de massa muscular, acompanhada ou não de perda de tecido adiposo. Essa síndrome ocorre em várias doenças como, câncer, AIDS, insuficiência cardíaca e doenças pulmonares. A perda de peso involuntária acontece na maioria dos pacientes com câncer, incluindo a perda de musculatura esquelética. Câncer associado com perda de musculatura esquelética (câncer caquexia) é muito comum, com aproximadamente 20% das mortes relacionadas ao câncer atribuídas a síndrome do câncer caquexia. Essa síndrome é uma complicação muito séria, pois a perda de peso durante o tratamento contra o câncer é associada com aumento dos efeitos adversos da quimioterapia, menores ciclos completos de quimioterapia e diminuição nas taxas de sobrevivência. Os danos oxidativos e altos níveis de espécies reativas de oxigênio ocorre em vários tipos de câncer. Nos pacientes com câncer caquexia são encontradas baixas atividades de enzimas antioxidantes como a da Superóxido dismutase, catalase e da glutationa peroxidase. Por outro lado, altos níveis de xantina oxidase é encontrado causando o estresse oxidativo. O Oxipurinol é um inibidor não competitivo da XO, animais caqueticos tratados com oxipurinol mostraram ter menor perda tecidual e apresentaram melhora na função cardíaca. O Ácido eicosapentaenoico (EPA)é um ácido graxo ómega-3, encontrado em óleo de peixe e em algumas algas. Ele é considerado um agente antioxidante, e estudos com animais caqueticos tratados com EPA mostraram aumento da atividade da SOD, desenvolvimento mais lento de alguns tipos de câncer e aumentaram ganho de peso. Em pacientes com cancer a suplementação com EPA melhora a qualidade de vida. Apesar de as investigações anteriores com tratamento com EPA e oxipurinol em animais e humanos terem mostrado resultados positivos, os mecanismos responsáveis por esses achados anteriores necessitam de investigações futuras. O objetivo desse projeto é realizar experimento in vitro com condições controladas para avaliar o efeito do tratamento com EPA e oxipurinol no crescimento das células tumorais, indutoras de caquexia, MAC16 e das células musculares C2C12. (AU)

Identificação de novos alvos envolvidos na quimioresistência tumoral

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Local de pesquisa: Institut De Recherche En Cancerologie De Montpellier (França)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/06947-2
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 31 de março de 2015
Assunto(s):NeoplasiasSequenciamento de nova geraçãoOncologia
Resumo
A quimioresistência tumoral é um fator importante para o fracasso de muitas formas de quimioterapia. Ela afeta pacientes portadores de uma variedade de tumores, tanto hematológicos quanto tumores sólidos, incluindo mama, próstata, pulmão e tumores do trato gastrointestinal inferior. Diferentes vias celulares estão envolvidas no mecanismo de quimioresistência, e vários mecanismos podem ser ativados em diferentes tempos da progressão do câncer. Este projeto visa identificar novos alvos envolvidos na resistência contra as principais terapias já utilizadas no tratamento do câncer colorretal (5-FU, irinotecano, oxaliplatina e cetuximab), utilizando uma poderosa recente abordagem: o "screening de letalidade sintética". Iremos realizar a triagem da letalidade sintética em linhagens celulares: HCT116-s e HCT116-G7 (resistente ao irinotecano) e HCT116-s e HCT116-R2 (oxaliplatina resistentes), para identificar os mecanismos específicos de resistência à drogas, bem como uma possível via comum envolvendo a quimioresistência múltipla. Usaremos o screening para identificar genes cuja inibição confere sensibilidade às linhagens celulares resistentes. As mesmas células sensíveis e resistentes serão infectadas com um pool de shRNA retroviral a partir de uma biblioteca expressando milhares de diferentes shRNAs. Estas células transduzidas irão então ser cultivadas, na ausência ou presença da droga de interesse. As células que expressam o shRNAs de genes alvos envolvidos na sensibilidade ao fármaco serão depletadas em relação às células não tratadas. Em seguida, a quantidade relativa de shRNA será determinada pelo sequenciamento de nova geração. (AU)

Efeito do tratamento com cetuximab em células-tronco tumorais de carcinoma epidermóide bucal

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Odontologia (FO). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Fabio Daumas Nunes
Local de pesquisa: Queen Mary University of London (Reino Unido)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/12658-3
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de novembro de 2014
Resumo
O desenvolvimento, crescimento, recorrência e metástase de tumores sólidos, incluindo carcinoma epidermóide de boca (CEB), têm sido relacionados com a presença de uma pequena subpopulação de células iniciadoras tumorais. Estas células, também chamadas de células-tronco tumorais (CTT), direcionam o crescimento do tumor e são responsáveis pela agressividade tumoral bem como resistência à terapia. Uma das drogas quimioterápicas utilizadas no tratamento do CEB consiste no Cetuximab, a qual atua bloqueando a função do receptor da via de sinalização do fator de crescimento epithelial (EGF) nas CTT. Apesar de evidências relevantes sobre a participação das CTT no desenvolvimento tumoral, pouco se sabe em relação ao comportamento desta subpopulação celular em resposta a terapias específicas. O principal objetivo do presente estudo é avaliar os efeitos do Cetuximab nas CTT e células tumorais não tronco (CTNT) isoladas de linhagens celulares obtidas de tumores frescos baseando-se na expressão de CD44 por meio de Fluorescence-ativated Cell Sorting (FACS), por meio da análise de suas taxas de crescimento, apoptose e perda de propriedades de células-tronco. (AU)

Avaliação dos efeitos antitumorais de um novo fosfolipídio antitumoral análogo como inibidor da enzima CTP: citidililtransferase fosfoetanolamina em câncer de pulmão de não pequenas células

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Local de pesquisa: University of Groningen (Holanda)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/07341-0
Vigência: 01 de outubro de 2014 - 30 de setembro de 2015
Resumo
O câncer de pulmão de não pequenas células (NSCLC) é terapeuticamente limitado, e mesmo com o uso de pequenas moléculas inibidoras, ainda existem muitos pacientes resistentes aos quimioterápicos atuais. Este problema continua a ser um grande entrave no tratamento da doença avançada. A este respeito, é de extrema urgência e importância o desenvolvimento de novos compostos úteis, eficazes e seletivos para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão. Uma classe interessante e inovadora de agentes terapêuticos, os fosfolipídios antitumorais, têm como alvo a membrana celular, afetando o turnover de membrana levando a indução de apoptose, em especial para células tumorais. Atualmente, nosso grupo está envolvido no desenvolvimento de um novo e potente inibidor da CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, um análogo dos fosfolipídios antitumorais. CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase catalisa o passo crucial da síntese de fosfatidiletanolamina, conhecida como a via de Kennedy, que utiliza fosfoetanolamina como substrato. A inibição desta enzima, resulta na parada do ciclo celular, além do comprometimento topológico dos domínios de proteínas transmembranares, em particular nas mitocôndrias, levando à indução de morte celular. Esta inibição, afeta a bioenergética celular e a sinalização de lipídios, desencadeando a apoptose. O atual estudo, tem como objetivo, elucidar o mecanismo antitumoral do novo análogo em linhagens celulares de NSCLC. Além disso, os efeitos terapêuticos serão avaliados em um modelo experimental ortotópico de câncer de pulmão, utilizando as células A549-luc, afim de, estabelecer a eficácia do novo agente antitumoral. (AU)

"efeito do silenciamento da CA12 e da ativação da do NF-kB, via TNFa, em células tronco de glioblastoma"

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Scrideli
Local de pesquisa: Harvard Medical School (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/08899-5
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2015
Assunto(s):GlioblastomaOncologia
Resumo
O tratamento dos glioblastomas (GBM) representa um grande desafio na clinica médica uma vez que estes tumores cerebrais são altamente agressivos e resistentes à radioterapia e a quimioterapia, e a recorrência é praticamente inevitável. O prognóstico desfavorável dos pacientes com GBM é, em parte, devido à presença de população heterogenea de células tronco presentes no glioblastoma (GSCs) que são caracterizadas por comportamento invasivo e resistência à apoptose. A hipóxia, uma característica predominante no microambiente do GBM, está associada com o crescimento do tumor. Células de GBM expressam anidrases carbônicas ligadas à membrana (CAs), uma família de enzimas que regulam diversos processos fisiológicos e patológicos. Estas enzimas têm sido associadas à regulação da acidez do microambiente tumoral e pode ser particularmente relevante para compreender os mecanismos que contribuem para os processos de invasão e propagação das células tronco tumoral em gliomas. Em particular, a expressão de CA12 em GSCs pode promover a sobrevivência e a proliferação das células cancerosas disseminadas em um ambiente hipóxico. Devido a estas caracteristicas, nossa presente proposta será investigar os mecanismos de CA12 que podem estar favorecer à progressão dos glioma. Na primeira fase da pesquisa, realizada no Brasil, avaliamos os efeitos da inibição CA9 e CA12 com indisulam in vivo e in vitro. Os nossos resultados indicaram que o indisulam promoveu, in vitro, redução significativa da proliferação celular e aumento da apoptose e, in vivo, redução do volume do tumoral e aumentou o efeito do quimioterapico padrão, a temozolomida. Para a segunda etapa da pesquisa, propomos determinar o potencial de correlação da expressão CA12 com o subtipo molecular de glioblastoma e estudar, em modelo xenográfico, os efeitos do CA12 knockdown no crescimento de GSC, na quimioresistência, na invasão e na angiogênese. Acreditamos que nossos resultados poderão contribuir significativamente para um melhor entendimento dos mecanismos de ação da anidrase carbônica no microambiente do glioma, favorecendo a novas abordagens terapêuticas. (AU)

Sinalização por íons de cálcio em tripanosomatídeos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Docampo
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/08995-4
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):TrypanosomaCálcioBioquímica
Resumo
A regulação da homeostase intracellular de Ca2+ em tripanossomatídeos tem características bastante diferentes de mamíferos. Estes parasitas possuem compartimentos ácidos, os acidocalcisomas, que armazenam a maior parte do Ca2+ intracelular, além de armazenar grandes quantidades de polifosfatos. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstram que os acidocalcisomas possuem também receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R), usualmente presente no retículo endoplasmático (ER) de células de mamíferos. Este receptor tem papel central em toda sinalização de Ca2+ em mamíferos e está envolvido tanto na regulação de processos vitais como a fosforilação oxidativa quanto em processos de morte celular por apoptose ou necrose. Estas propriedades conferem a este receptor um grande potencial como alvo para quimioterapia. A proximidade entre o receptor IP3R e o canal mitocondrial de cálcio (MCU) facilita o trânsito de Ca2+ entre as duas organelas. Assim, propomos que o transporte de Ca2+ mitocondrial participa da sinalização para proliferação de tripanosomas tanto in vivo como in vitro via TbIP3R. A caracterização das vias de sinalização por Ca2+ em tripanosomas trará conhecimento novo sobre a biologia destes parasites, sobre a evolução de eucariotos, bem como indicará novos alvos para terapia de doenças parasitárias. Nossa meta principal é desenvolver conhecimentos sobre os mecanismos de homeostase de Ca2+ em tripanossomatídeos que fornecerão subsídios para o desenho de novos quimioterápicos contra doenças parasitárias. (AU)

Papel do exercício físico e da restrição calórica na lesão renal aguda induzida pela cisplatina

Beneficiário:
Instituição: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ronaldo de Carvalho Araújo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/06207-6
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 30 de junho de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):InflamaçãoCisplatinoExercício físicoLesão renal aguda
Resumo
A cisplatina é um dos agentes antitumorais mais usados em quimioterapia, entretanto a nefrotoxicidade é freqüente e é uma das limitações para o seu uso. Há vários mecanismos que contribuem para a disfunção renal após a exposição à cisplatina: toxicidade tubular direta induzindo apoptose, necrose e inflamação. Após a exposição a cisplatina há um aumento da migração de células do sistema imune e da liberação de citocinas pró-inflamatórias no tecido renal como o TNF-± que é o principal mediador da lesão renal aguda, induzindo apoptose, necrose e coordenando a ativação de várias citocinas e quimiocinas.Sabe-se que o clearence da cisplatina é dependente principalmente dos transportadores orgânicos, o OCT-2 responsável pelo transporte de cisplatina para dentro da célula epitelial renal e o MATE-1 que é responsável pela extrusão da droga da célula renal. A ausência do MATE-1 causa um aumento na concentração intracelular de cisplatina ocasionando maior nefrotoxicidade. Vários trabalhos mostram que tanto o exercício físico como a restrição calórica são ótimas ferramentas para atenuar a resposta inflamatória, diminuindo apoptose, expressão de citocinas, produção de espécies reativas de oxigênio, aumento de antioxidantes e mediadores anti-inflamatórios e anti-apoptóticos. Já está bem estabelecido o papel protetor dessas intervenções em afecções cardiovasculares, renais e cognitivas como isquemia e reperfusão cardíaca, renal e hipotálamica. Tendo em vista que tanto o exercício físico quanto a restrição calórica são capazes de atenuar processos inflamatórios renais, o objetivo desse trabalho é investigar se o exercício físico e a restrição calórica individualmente, e combinados são uma boa alternativa de prevenção da lesão renal aguda induzida pela cisplatina e também investigar se há participação dos transportadores orgânicos nesse processo. (AU)

Identificação de aptâmeros de DNA para células-tronco tumorais de glioblastoma multiforme humano

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Alexander Henning Ulrich
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/00462-7
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):Células-tronco
Resumo
Glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais comum e agressivo de tumor cerebral em adultos, apresentando uma das piores taxas de sobrevivência entre todos os tipos de câncer humano. Diversas evidências têm indicado que o pobre prognóstico do GBM esteja relacionado a uma população intratumoral de células-tronco do GBM (GSC), as quais seriam resistentes à radiação e à quimioterapia e também capazes de recapitular a tumorigênese do GBM. Diante de tal perspectiva, o objetivo principal do presente projeto é o de identificar uma assinatura molecular para as GSC, baseada na seleção de um aptâmero para uma linhagem de GBM enriquecida em GSC, e não compartilhada tanto pela linhagem de GBM não enriquecida em GSC (non-GSC) como por células progenitoras neurais (NPC). Primeiramente, a linhagem de GBM será enriquecida em GSC e avaliada buscando-se confirmar o fenótipo de células-tronco através da habilidade de formação de colônia celular in vitro, resistência ao tratamento com quimioterápico e expressão de marcadores já descritos em GSC. Em seguida, os aptâmeros serão selecionados através da técnica Cell-Selex, empregando-se uma seleção positiva contra a linhagem de GBM previamente enriquecida em GSC e uma seleção negativa contra non-GSC e NPC. Em seguida, o aptâmero a ser identificado será modificado quimicamente para ser utilizado no imageamento e purificação de GSC a partir de culturas primárias de GBM, através de citometria por imagem e sorteamento (FACS), respectivamente. Finalmente, as GSC a serem purificadas serão comparadas às células remanescentes e às células totais das culturas primárias de GBM através de ensaio de tumorigênese in vivo. A demonstração do fenótipo de GSC para as células purificadas a partir de culturas primárias de GBM através do aptâmero-GSC suportará a identificação de uma assinatura molecular para as GSC, a qual poderá contribuir tanto para melhor elucidar a biologia de GSC e para prover informações relevantes no diagnóstico/prognóstico de pacientes acometidos pelo GBM, como também para a entrega de drogas especificamente para as GSC. (AU)

Desenvolvimento de nanocarreadores lipídicos sólidos funcionalizados com folato encapsulando quercetina para a terapia do câncer de bexiga

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Priscyla Daniely Marcato Gaspari
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Processo:13/24308-4
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):FolatoQuercetina
Resumo
O carcinoma da bexiga urinária (CB) é a segunda doença maligna mais comum do trato urinário sendo que no Brasil ocorrem cerca de 3167 óbitos por ano decorrem deste tipo de câncer. Atualmente as principais terapias do CB incluem a imunoterapia com BCG e quimioterapia. Porém a eficácia destas terapias é baixa, apresentam um alto índice de recorrência e vários efeitos adversos. Desta forma, há uma procura por novas estratégias terapêuticas como, por exemplo, o uso de compostos provenientes do metabolismo secundários de plantas, como a quercetina. A quercetina é um flavanóide que apresenta propriedades antioxidantes e anticarcinogênica atuando em diferentes mecanismos moleculares que são interessantes para a terapia do câncer. Porém, a aplicação destas moléculas no tratamento de CB pela via intravesical é um desafio, já que as moléculas apresentam baixa permeabilidade no urotélio e baixo tempo de residência do fármaco no local, devido ao esvaziamento e preenchimento periódico da bexiga, além de serem necessárias várias administrações, o que ocasiona alta incidencia de infecções e dores locais. Assim, uma estratégia para conseguir transpor estes desafios é a aplicação da nanomedicina, mais especificamente, dos sistemas de liberação sustentada. Este tipo de sistema além de apresentar uma liberação sustentada dos fármacos pode direcioná-los para células tumorais, aumentado, assim, a eficácia da terapia e diminuindo os efeitos adversos. Nesta linha, este projeto visa o desenvolvimento e caracterização de carreador lipídio nanoestruturado funcionalizado com folato como sistemas de carreamento de quercetina, visando a obtenção de um sistema alvo-específico para células tumorais. As partículas funcionalizadas serão preparadas pelo método de emulsão e sonicação e serão caracterizadas quanto ao diâmetro e potencial zeta por espectroscopia de correlação de fótons, a morfologia por microscopia de força atômica e a cristalinidade por calorimetria exploratória de varredura. Além disso, será avaliada a eficiência de encapsulamento e o perfil de liberação da quercetina. A eficácia dos sistemas nanoestruturados desenvolvidos será avaliada por ensaios de atividade antioxidante da quercetina livre e encapsulada, avaliação da citotoxicidade in vitro da quercetina livre e encapsulada em células de câncer de bexiga e avaliação da capacidade de internalização ("uptake") das nanopartículas em células de câncer de bexiga por imagens usando microscopia confocal de varredura a laser. (AU)

Quinazolinas biorredutíveis: síntese e avaliação biológica para diagnóstico por PET e tratamento de tumores em hipóxia

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:13/27186-7
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de março de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):QuinazolinasHipoxia
Resumo
A hipóxia observada em tumores é caracterizada pelo decréscimo no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula devido à diminuição do aporte sanguíneo, sendo associada com resistência à quimioterapia e radioterapia convencionais. O tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia empregando compostos biorredutíveis, como nitro-derivados e hidroquinonas, explora o potencial redutor diferenciado de células em região de hipóxia devido à presença de enzimas redutases. No entanto, algumas limitações são observadas em relação aos compostos atualmente utilizados, tanto para o tratamento realizado com pró-farmacos biorredutiveis, quanto para o diagnóstico realizado por Tomografia de Emissão de pósitron (PET) empregando 18F. Desta forma, este trabalho tem como objetivo sintetizar e avaliar a atividade biológica de compostos contendo a estrutura privilegiada de quinazolina, substituída nas posições C-5, C-6 e C-8, por grupos metoxila, flúor-etila e nitro-aromáticos ou heteroaromáticos, respectivamente, úteis no tratamento e diagnóstico de tumores em hipóxia. Os compostos serão sintetizados a partir do ácido 4,5-dimetoxiantranílico, usando métodos clássicos para obtenção do intermediário 8-cloro-quinazolina, o qual terá o cloro substituído por grupo nitro-aromático, tal como 2-([4-nitrobenzil]oxi)etanamina ou nitroimidazol, seguido de desacetilação seletiva para substituição com fluor-etila em C-6. A adição do grupo flúor-etila será realizada nas últimas etapas da rota sintética para permitir a obtenção do derivado marcado com o isótopo radioativo 18F. Os compostos serão inicialmente obtidos com o flúor frio (19F), e terão sua atividade citotóxica avaliadas em modelos in vitro. Os compostos que apresentarem melhor desempenho serão sintetizados com a adição do 18F e submetidos ao ensaio de captação em células em hipóxia, para finalmente avaliação da biodistribuição in vivo. (AU)

Sinalização por íons de cálcio em tripanossomatídeos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Docampo
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Processo:14/13148-9
Vigência: 01 de setembro de 2014 - 31 de agosto de 2016
Assunto(s):TrypanosomaBioquímica
Resumo
A regulação da homeostase intracellular de Ca2+ em tripanossomatídeos tem características bastante diferentes de mamíferos. Estes parasitas possuem compartimentos ácidos, os acidocalcisomas, que armazenam a maior parte do Ca2+ intracelular, além de armazenar grandes quantidades de polifosfatos. Resultados recentes de nosso grupo de pesquisa demonstram que os acidocalcisomas possuem também receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R), usualmente presente no retículo endoplasmático (ER) de células de mamíferos. Este receptor tem papel central em toda sinalização de Ca2+ em mamíferos e está envolvido tanto na regulação de processos vitais como a fosforilação oxidativa quanto em processos de morte celular por apoptose ou necrose. Estas propriedades conferem a este receptor um grande potencial como alvo para quimioterapia. A proximidade entre o receptor IP3R e o canal mitocondrial de cálcio (MCU) facilita o trânsito de Ca2+ entre as duas organelas. Assim, propomos que o transporte de Ca2+ mitocondrial participa da sinalização para proliferação de tripanosomas tanto in vivo como in vitro via TbIP3R. A caracterização das vias de sinalização por Ca2+ em tripanosomas trará conhecimento novo sobre a biologia destes parasites, sobre a evolução de eucariotos, bem como indicará novos alvos para terapia de doenças parasitárias. Nossa meta principal é desenvolver conhecimentos sobre os mecanismos de homeostase de Ca2+ em tripanossomatídeos que fornecerão subsídios para o desenho de novos quimioterápicos contra doenças parasitárias. (AU)

Caracterização detalhada do biomaterial híbrido chitosana/policaprolactona

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Engenharia Mecânica (FEM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Cecilia Amelia de Carvalho Zavaglia
Local de pesquisa: Texas A&M University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Biomédica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/08625-2
Vigência: 31 de agosto de 2014 - 30 de julho de 2015
Resumo
O tratamento de câncer abdominal apresenta como maior complicação a disseminação de células cancerígenas na cavidade abdominal, que causa um aumento na incidência de canceres primários, como carcinomatose peritoneal (CP). A incidência de carcinomatose peritoneal induz a necessidade de cirurgias na área, a qual infelizmente causa adesão peritoneal. Essas adesões podem causar infertilidade, dores, bloqueios e aumenta o risco de falhas em cirurgias futuras. Existem alguns materiais disponíveis para o tratamento anti- adesão peritoneal. Uma pequena variedade desses produtos são aceitos pelo FDA para ser utilizado como barreira intraperitoneal, mas não oferecem qualquer possibilidade de alterações para controlar a libertação de fármacos , especialmente com foco casos de carcinomatose peritoneal .Com essa proposta o projeto atual possui como principal foco a pesquisa do biomaterial quitosana/policaprolactona como uma barreira para prevenir adesão intraperitoneal. Esse biomaterial será caracterizado pelo SEM, ângulo de contato, DSC, testes mecânicos (tração), testes in vitro com e sem estímulos mecânicos e ensaios in vivo. O maior foco é a investigação dessa estrutura promissora para atuar como um liberador de fármaco para um tratamento tópico quimioterápico em pacientes com carcinomatose peritoneal. (AU)

Modulação das células natural killer sobre a diferenciação e função de células dendríticas: estudo dos mecanismos envolvidos e implicações no câncer

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Local de pesquisa: National Institutes of Health (NIH) (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
Processo:14/10290-9
Vigência: 29 de agosto de 2014 - 28 de agosto de 2015
Assunto(s):NeoplasiasCélulas dendríticas
Resumo
As células Natural Killer (NK) embora conhecidas por sua capacidade citotóxica, têm sido alvo de estudo nos últimos anos, aprofundando cada vez mais no seu papel como células moduladoras da resposta imune. Células dendríticas (DCs) por sua vez, sentinelas do sistema imunológico e ponte entre imunidade inata e adaptativa, são células amplamente estudadas em nosso laboratório e empregadas como estratégia terapêutica em pacientes com câncer. O papel da microbiota na ativação e função do sistema imune na resposta ao câncer tem sido explorado e, até hoje, é sabido que sua falta pode afetar a função de DCs e o tratamento quimioterápico ou imunológico contra o câncer. No entanto, o papel da microbiota sobre o papel modulador de células NK tem sido pouco explorado. DCs diferenciadas a partir de monócitos (Mo-DCs) derivados de indivíduos saudáveis na presença de células NK apresentam melhoras fenotípicas e funcionais enquanto que Mo-DCs diferenciadas na presença de fatores solúveis secretados por células NK apresentam detrimento de fenótipo e função, o que sugere que células NK modulam a diferenciação e a função de Mo-DCs por mecanismos diferentes, ainda inexplorados. Portanto, o intuito do presente projeto é investigar os mecanismos envolvidos na modulação exercida por células NK sobre a diferenciação e função de DCs, e explorar o papel da microbiota nas interações de células NK e DCs no contexto do câncer. (AU)

Melanomas de áreas fotoprotegidas: estudo imunoistoquímico e molecular das vias de transcrição c-kit e MITF

Beneficiário:
Instituição: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Marcello Menta Simonsen Nico
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/26923-8
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):DermatologiaMelanomaMelanócitosOncogêneseQuinases de proteína quinase ativadas por mitógenoFator de transcrição associado à microftalmiaProteínas tirosina quinasesImunohistoquímica
Resumo
Os melanoblastos são células precursoras dos melanócitos que se originam na crista neural dos animais vertebrados. Estas células migram pela via lateral para: pele, mucosa oronasal e outros locais, onde são responsáveis pela coloração da pele, pêlos e olhos. Na pele possuem função protetora contra os efeitos da radiação solar, porém na mucosa oral sua função ainda é incerta. As mutações oncogênicas envolvidas na transformação dessas células, que originam diversos tipos de melanoma, têm sido reconhecidas através das vias de sinalização responsáveis pela sobrevivência e proliferação de linhagem de melanócitos. Alterações na via MAPK são comumente observadas em melanomas, assim como ocorre em KIT e MITF, capazes de transformar melanócitos e contribuir para o potencial metastático do melanoma. Em melanomas cutâneos de áreas fotoexpostas, a via MAPK é a cascata de sinalização que tem participação fundamental na fosforilação e ativação de MITF após a estímulo do ligante SCF (stem cell factor) ao receptor tirosina quinase KIT. Em estudo prévio, durante o programa de doutoramento, demonstramos a importância das mutações envolvendo componentes da via MAPK nos melanomas primários da mucosa oral (área fotoprotegida) (vide anexo). Este trabalho gerou publicação e prêmios em congressos internacionais. Os avanços científicos sobre a via da MAPK, hoje, tem sido aplicados no desenvolvimento de novos métodos quimioterápicos, num exemplo claro de pesquisa que vai da bancada ao leito dos pacientes.Agora, nesta nova fase do estudo das vias moleculares dos melanomas de áreas fotoprotegidas, se faz imperativo o aprofundamento do conhecimento das vias complementares à via MAPK. Assim, propomos analisar os padrões de expressão proteica e mutação pontual de KIT e MITF em melanomas de mucosa oral e acral, e correlacionar os dados obtidos nos experimentos com os dados clínico-evolutivos dos casos analisados. Espera-se que através dos resultados do presente estudo possa corroborar com o estudo anterior da via MAPK e estudos encontrados na literatura relacionados com melanomas de áreas fotoprotegidas e contribuir com o diagnóstico e terapêutica desse subgrupo de melanoma. (AU)

Influência de drogas quimioterápicas na evolução da periodontite experimental em ratos

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Odontologia (FOA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Juliano Milanezi de Almeida
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/11427-8
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Perda óssea alveolarQuimioterapia
Resumo
Constitui propósito do presente estudo em animais, avaliar via análise comparativa do ponto de vista bioquímico, tomográfico, fotométrico, histomorfométrico, imunoistoquímico, a influência de drogas quimioterápicas sobre a evolução da periodontite experimental (PE) em ratos. No presente estudo serão utilizado 180 ratos machos que serão distribuídos seguindo uma tabela gerada por um programa de computador em 6 grupos, cada um composto por 30 animais. Grupo SPE-SS: também chamado de grupo sham. Os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de solução salina 0.9% (SS). Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-SS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 0,5 ml de SS. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores direito e esquerdo. Grupo SPE-5FU: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 60 mg/kg e 40 mg/kg de 5-Fluorouracil (5-FU) respectivamente. Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-5FU: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneais com intervalo de 48 horas entre elas de 60 mg/kg e 40 mg/kg de 5-FU respectivamente. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores direito e esquerdo. Grupo SPE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de Cisplatina (CIS) respectivamente. Nestes animais não será induzida a PE. Grupo PE-CIS: os animais pertencentes a este grupo receberão duas injeções intraperitoneal com intervalo de 48 horas entre elas de 5 mg/kg e 2,5mg/kg de CIS respectivamente. Logo após a primeira injeção, será realizada a indução da PE nos primeiros molares inferiores esquerdo e direito. Para indução da PE será adaptado um fio de algodão número 24 ao redor dos primeiros molares inferiores. Decorrido os períodos de 07, 15 e 30 dias após a primeira injeção intraperitoneal (SS ou quimioterápicos) os animais serão submetidos à eutanásia pela administração de dose letal de thiopental (150mg/kg). Para as análises hematológia e bioquímicas será realizada coleta sanguínea por punção cardíaca nos animais nos seguintes momentos: previamente a aplicação dos quimioterápicos ou SS e nos períodos de eutanásia (7, 15 e 30 dias). O sangue coletado será dividido em dois microtubos, sendo um destinado ao exame hematológico e outro destinado às análises bioquímicas de AST, ALT, creatinina e uréia. As mandíbulas coletadas serão divididas em duas partes e processadas de acordo com as análises propostas. Para as análises de tomografia microcomputadorizada (Micro-CT) e fotometria serão avaliados a perda do volume ósseo alveolar. As hemimandíbulas contralaterais serão utilizadas para análises histomorfométrica onde será avaliado a porcentagem de osso e características histológicas na região de furca e análises imunoistoquímicas dos biomarcadores na região de furca (RANKL, OPG, TRAP, BAX, PCNA e HIF1±). Os dados quantitativos obtidos serão submetidos à análise estatística (p<0,05) em programa computacional especializado (Bioestat 5.0). (AU)

Copper (II) and 2,2'-bipyridine complexation improves chemopreventive effects of naringenin against breast tumor cells

Beneficiário:
Instituição: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Márcia Regina Cominetti
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Processo:14/16458-9
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de janeiro de 2015
Assunto(s):QuimioprevençãoNeoplasiasProdutos naturais
Resumo
O câncer é a segunda principal causa de morte no mundo e não há evidências epidemiológicas contrárias a esta tendência. A Naringenina (NGEN) é uma trihidroxiflavanona que apresenta vários efeitos biológicos, tais como antioxidante, anti-tumoral, anti-inflamatória, e atividades antivirais. Pertence à classe flavanona, que representa flavonóides com um esqueleto C6-C3-C6. Os flavonóides não apresentam atividade suficiente para serem utilizadas na quimioterapia, no entanto, estes compostos podem ser quimicamente modificados por complexação com metais tais como o cobre (Cu)(II), por exemplo, a fim de ser aplicado para a terapia antitumoral adjuvante. Este estudo investigou os efeitos da complexação do Cu (II) e 2,2'-bipiridina com a naringenina em células de tumor de mama da linhagem MDA-MB-231. Foi demonstrado que a naringenina complexada com Cu (II) e 2,2-bipiridina (NGENCuB) foi mais eficiente em inibir a formação de colônias, a proliferação e a migração de células tumorais MDA-MB-231, quando comparado com a naringenina (NGEN) não complexada. Além disso, verificou-se que a NGENCuB foi mais eficaz do que a NGEN inibindo a atividade pro-MMP9 através de ensaios de zimografia. Finalmente, por meio de citometria de fluxo, mostrou-se que a NGENCuB é mais eficiente do que a NGEN induzir a apoptose em células MDA-MB-231. Estes resultados foram confirmados por análise de expressão gênica em PCR em tempo real. Observou-se que a NGENCuB regulou positivamente a expressão de genes pró-apoptóticos como a caspase-9, mas não alterou a expressão de caspase-8 ou de um gene anti-apoptótico, Bcl-2. Existem apenas alguns trabalhos que investigaram os efeitos da complexação de Cu (II) com a naringenina em células tumorais. Pelo que é de nosso conhecimento, este é o primeiro trabalho que descreve os efeitos da complexação de um flavonóide em células tumorais de mama MDA-MB-231. (AU)

Estudo de Fase II, prospectivo, randomizado, não comparativo, de tratamento com quimioterapia de indução com cisplatina e gencitabina seguida de quimioirradiação ou quimioirradiação definitiva em carcinomas invasivos da cérvice uterina localmente avançado

Beneficiário:
Instituição: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Roberto Jun Arai
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/01696-1
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Oncologia
Resumo
Introdução: O câncer cervical é a segunda causa de morte por câncer em mulheres no mundo. Apesar das estratégias de prevenção já implementadas, cerca de 25% dos casos são localmente avançados ao diagnóstico, mesmo em países desenvolvidos. Há uma década, o tratamento padrão do câncer cervical localmente avançado (CCLA) consiste em quimioirradiação com agentes platinantes e desde então, houve pouco progresso para a redução de sua morbimortalidade. Objetivos: Estudo randomizado de Fase II, prospectivo, não comparativo, que visa a determinar a sobrevida livre de progressão em dois grupos de pacientes com diagnóstico de CCLA: (1) tratadas com quimioterapia de indução com cisplatina e gencitabina, seguida de quimioirradiação e (2) tratadas com quimioirradiação. Métodos: Pacientes com diagnóstico histológico de carcinoma cervical EC IIB a IVA da FIGO, candidatas a tratamento com quimioirradiação definitiva serão randomizadas para um de dois grupos de tratamento: (1) tratamento padrão com quimioirradiação definitiva (CDDP 40mg/m2 administrada por via EV no D1, D8, D15, D29 e D36, concomitante a radioterapia externa com dose total de 45Gy aplicada em 25 frações de 1,8Gy e braquiterapia em quatro inserções de 7 a 7,5Gy, calculados no ponto A; (2) quimioterapia de indução com cisplatina 25mg/m2 gencitabina 1000mg/m2, ambos no D1 e D8, por via EV, a cada 21 dias por 3 ciclos, seguida de quimioirradiação definitiva, como descrito no grupo 1. Será avaliada, como desfecho primário, a sobrevida livre de progressão em 3 anos e como desfechos secundários a taxa de resposta, a taxa de controle loco-regional, a incidência de toxicidades agudas e crônicas em ambos os grupos de tratamento, a sobrevida global em 3 anos e qualidade de vida. Como objetivo secundário e exploratório, serão avaliados os marcadores das vias de angiogênese e trombogênese Os desfechos clínicos tempo-dependentes serão estimados através do método de Kaplan-Meyer. Para a avaliação de resposta tumoral, serão realizados utilizados os critérios de RECIST 1.1. (AU)

Mecanismos de cardiotoxicidade da doxorrubicina em ratos Wistar e potencial cardioprotetor da Alda-1

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daisy Maria Favero Salvadori
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Processo:14/09740-0
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2017
Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Assunto(s):DoxorrubicinaExpressão gênicaMorte celularStreptomyces
Resumo
A cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina (DOX), antraciclina isolada da actinobacteria Streptomyces peucetius, corresponde a um dos eventos patofisiológicos mais importantes que limitam o efeito antitumoral desse composto. Sabe-se, que os aldeídos, um dos produtos da ação dos radicais reativos gerados pela DOX, atuam sobre membranas, especialmente as mitocondriais, alterando o estado redox e formando aductos com proteínas, os quais podem inibir suas atividades. Por outro lado, as aldeídos desidrogenases (ALDH2) são enzimas que atuam reduzindo esses efeitos deletérios por meio da catalização de reações para a remoção dos aldeídos tóxicos da célula. Alternativa para minimizar os efeitos adversos de quimioterápicos é a identificação de compostos que protejam as células, ou reduzam os efeitos tóxicos dos antineoplásicos. Nesse sentido, a Alda-1 (N-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2,6-diclorobenzamida), pertencente ao grupo das chaperonas e agonista da enzima ALDH2, vem sendo testada na tentativa de reduzir a atividade cardiotóxica da DOX. Diante do exposto, este estudo propõe investigar, em ratos Wistar, possíveis mecanismos de cardiotoxicidade induzida pela DOX e o potencial cardioprotetor da ALDA-1. Para isso, serão avaliados: a expressão de genes relacionados a vias de ² oxidação de ácidos graxos poliinsaturados (PCR-array) e dos genes PPI e C1QBP relacionados a vias de toxicidade celular ligadas a canais de cálcio; as vias de morte celular induzidas pela DOX (apoptose e necrose) e a expressão dos genes BAX e BCL2; a atividade do gene ALDH2 e da respectiva enzima; os microRNAs relacionados à regulação do gene ALDH2 e dos associados às vias de morte, in silico e por qRT-PCR e danos no DNA mitocondrial. Espera-se que o conjunto de dados possa contribuir para a elucidação do potencial cardiotóxico da DOX e, consequentemente, para que possam ser estabelecidas estratégias eficazes para a redução dos efeitos secundários da DOX sobre o coração. (AU)

Avaliação do estado nutricional e da caquexia em pacientes diagnosticados com carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço tratados com intenção curativa com quimiorradiação

Beneficiário:
Instituição: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Gilberto de Castro Junior
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/00172-9
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de janeiro de 2015
Assunto(s):CaquexiaNeoplasias de cabeça e pescoçoDesnutriçãoOncologia
Resumo
O câncer de cabeça e pescoço (CCP) é um conjunto de neoplasias malignas que acomete cavidade oral, orofaringe, laringe e hipofaringe, sendo o principal tipo histológico o carcinoma epidermoide (CEC), associado à exposição a carcinógenos químicos presentes no tabaco e no álcool e à presença do papilomavírus humano. Cerca de 75-80% dos pacientes diagnosticados com CCP se apresentam com doença localmente avançada, estadios III e IV. Nesses pacientes, o tratamento de eleição inclui a administração concomitante de radioterapia e quimioterapia baseada em platinas, que oferece remissão a longo prazo em 30% dos pacientes. Tal tratamento, entretanto, oferece alta taxa de toxicidades agudas e tardias.Desnutrição é frequentemente diagnosticada em pacientes portadores de CCP após o tratamento. A caquexia, como um componente dessa desnutrição, definida como a perda de massa muscular com ou sem perda de tecido adiposo, tem incidência em pacientes com CCP por volta de 30 - 55%. O tratamento com quimiorradiação concomitante baseada em cisplatina no paciente com CCP, em particular, está relacionado com a diminuição de ingesta alimentar e com o desenvolvimento da caquexia.Os objetivos desse estudo incluem: (1) Avaliar o estado nutricional e a presença ou ausência de caquexia, assim como o seu grau, quando presente, no paciente com CCP em remissão por pelo menos dois anos; (2) Avaliar a performance da Avaliação Subjetiva Global Produzida pelo Paciente (ASG-PPP) como ferramenta de avaliação nutricional nesses pacientes.Trata-se de um estudo transversal e uni-institucional. Os pacientes elegíveis serão aqueles diagnosticados com CEC de cabeça e pescoço tratados com quimiorradioterapia baseada em derivados de platina, com intenção curativa e livres de doença por mais de dois anos que obedecerem aos critérios de elegibilidade. Serão submetidos a anamnese e exame clínico, avaliação do peso corporal, do Índice de Massa Corpórea (IMC), da força muscular, da presença de fadiga, anorexia, baixo índice de massa magra e anormalidades bioquímicas, além da Avaliação Subjetiva Global Produzida pelo Paciente. Serão avaliados 151 pacientes no total.Com o presente trabalho, espera-se encontrar, nos pacientes do estudo, a frequência aproximada entre 30 e 55% da caquexia em CCP conforme descrito na literatura. Devido à alta prevalência da caquexia e sua importante relação com a morbi/mortalidade nesses pacientes, realizar o diagnóstico precoce da caquexia é importante para que possa ser tratada e controlada com medidas de intervenção adequadas. (AU)

Inibição de PARP-1 ou do fator de transcrição E2F em linhagens de glioblastoma tratadas com antitumorais, visando uma possível aplicação como estratégia terapêutica

Beneficiário:
Instituição: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Elza Tiemi Sakamoto Hojo
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:14/14099-1
Vigência: 01 de agosto de 2014 - 31 de julho de 2016
Assunto(s):Instabilidade genômicaReparação de dna
Resumo
O glioblastoma (GBM) é um dos tumores mais letais e a radioterapia e quimioterapia adjuvante com temozolomida (TMZ) permanecem como as principais terapias. Entretanto, a sobrevida desses pacientes não ultrapassa 15 meses após o diagnóstico, sendo a resistência desses tumores aos tratamentos o grande desafio a ser superado. Novas modalidades de tratamento visam aumentar a eficácia terapêutica dos tratamentos padrões (quimio e/ou radioterapia), como a estratégia de inibição do reparo do DNA. Assim, com o objetivo de investigar os mecanismos envolvidos na resistência do GBM aos agentes antitumorais (além dos já conhecidos, como é o caso do reparo MGMT), utilizaremos como estratégia a inibição de PARP-1, enzima participante de várias vias de reparo, dentre outros processos. A hipótese do presente projeto se baseia nas evidências de que a letalidade sintética (inibição dupla de vias de reparo) envolvendo inibidores de PARP associada ao comprometimento do HR (Homologous Recombination) se mostra eficaz no sentido de incrementar a letalidade dirigida às células tumorais. Mutações no gene PTEN têm sido observadas em 30-40% dos pacientes com GBM, o qual pode possivelmente comprometer o HR, visto estar envolvido na regulação de RAD51, o que torna interessante a investigação envolvendo a letalidade sintética promovida por inibidores de PARP e HR em GBMs. Outro alvo interessante é a família E2F de fatores de transcrição. Há evidência de que membros dessa família apresentam funções relacionadas à proliferação, apoptose, invasão, ciclo celular e reparo no DNA; alguns desses fatores de transcrição (E2F1 e E2F4) já foram relatados como superexpressos em GBM, quando comparados a amostras de tecidos cerebrais normais. Assim, o objetivo principal do projeto é estudar as respostas celulares sob tratamentos com a droga TMZ associada à inibição de PARP-1, bem como sob condições de irradiação das células associada ao inibidor de E2F1, buscando alterações na indução de danos no DNA e incremento da letalidade celular, o que será avaliado por vários métodos: sobrevivência clonogênica, cinética de progressão do ciclo celular, apoptose e cinética do reparo de quebras duplas em células de várias linhagens de GBM. (AU)
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