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Caracterização in vitro das diferenças funcionais e moleculares entre os subgrupos de meduloblastoma

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Gonzaga Tone
Supervisor no exterior: Martin Baumgartner
Local de pesquisa: University of Zurich (UZH) (Suíça)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/19976-0
Vigência: 10 de abril de 2015 - 09 de abril de 2016
Assunto(s):Metástase
Resumo
A disseminação do Meduloblastoma ( MB) se origina a partir da metástase presente na camada leptomeningial, que é um fator de prognóstico bastante desfavorável deste tumor pediátrico maligno. Os mecanismos moleculares que intermediam a disseminação celular do MB é desconhecida e não há na literatura terapias alvo que possam bloquear este evento complicador. Como vários tumores, o MB é complexo e consiste em entidades constituidas por características por assinaturas genéticas e moleculares. O atual consenso entre os pesquisadores classifica o MB como 4 distintos subgrupos moleculares: Wnt, Shh, Grupo 3 e Grupo 4). No entanto, com relação a estas variantes moleculares, pouco foi elucidado sobre as diferenças funcionais à nivel mecanístico que determina a biologia e a sensibilidade aos quimioterápicos e inibidores. A elucidação dos mecanismos moleculares que constitui a base destas diferenças funcionais e subgrupo-específicas poderiam acelerar a identificação de potenciais alvos para finalmente oferecer aos pacientes uma terapia mais eficientePara identificar mecanismos compartilhados e subgrupo específicos que ocasionam a disseminação do MB, nos propusemos caracterizar aspectos morfológicos e moleculares de células de MB disseminadoras derivadas de tumores provenientes dos distintos subgrupos. Será utilizado material de pacientes e de linhagens celulares derivadas do mesmo pertencentes ao laboratório de estágio. Utilizando PCR e western blotting, será determinado o perfil de expressão de uma seleção de potenciais direcionadores oncogênicos em amostra de paciente e linhagens. Em seguida, será comparado a expressão destes com as disponíveis nos bancos de dados do consórcio mundial de MB pelo qual o laboratório participa. Será utilizada cultura esferoidal 3D para determinar o crescimento celular e comportamento disseminador das linhagens celulares do laboratório previamente classificadas de acordos com os subgrupos moleculares. Será avaliada também a sensibilidade subgrupo específica a fatores de crescimento e inibidores de quinase com relação ao crescimento e disseminação celular. Como resultado proveniente deste projeto, espera-se um melhor compreendimento das vias moleculares gerais e subgrupo específicas que estejam contribuindo para a patogenese do MB. Além disso, este projeto poderá oferecer um melhor compreendimento da expressão e função destas moleculas e sua importância para terapia alvo. (AU)

Identificação de proteínas reguladas por melatonina que estão envolvidas no ciclo celular de Plasmodium Falciparum

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Célia Regina da Silva Garcia
Supervisor no exterior: Jude Przyborski
Local de pesquisa: Philipps-Universität Marburg (Alemanha)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/26067-7
Vigência: 01 de abril de 2015 - 30 de setembro de 2015
Assunto(s):Plasmodium falciparumUbiquitinaçãoBiologia molecular
Resumo
A malária continua a ser uma das principais doenças infecciosas no mundo em desenvolvimento. Durante a ultima década, o mundo tem feito um grande progresso na luta contra a malária (WHO 2013), porém o surgimento de resistência aos antimaláricos e inseticidas tem se tornado um grande problema a ser considerado. Sendo assim, novas abordagens quimioterápicas com alvos alternativos são necessárias (Doerig, Baker et al., 2009). Apesar de alguns progressos terem sido feitos, muitas das vias de sinalização que controlam o desenvolvimento da formas intra-eritrocíticas assexuadas do patógeno (anel para trofozoíto e estágios de esquizontes de Plasmodium falciparum) permanecem essencialmente descaracterizada. Nosso grupo mostrou que a fase assexuada de P. falciparum respondem a melatonina (e seus derivados, a triptamina, serotonina N-acetil serotonina e N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina) ao modular o ciclo da proliferação in vitro (Hotta, Gazarini et al., 2000, Budu, Peres et al. 2007). Além disso, os parasitas de Plasmodium são capazes de sentir a sinalização do hospedeiro e modular a sua função através de uma maquinaria celular complexa de receptores de membrana (Garcia, Mark et al., 2001, da Madeira, Ga et al. 2008 Koyama, Chakrabarti et al. 2009 Budu e Garcia, 2012). A presente proposta pretende identificar o papel de duas proteínas reguladas pela transdução de sinal da melatonina, que podem estar envolvidas na ativação de genes do sistema ubiquitina proteossoma (UPS). Para alcançar nosso objetivo, pretendemos gerar parasitas com genes endógenos marcados com GFP, o que irá permitir seguir o estímulo de ativação em células vivas, bem como gerar parasitas com níveis ajustáveis destas proteínas de interesse para nos permitir estudar como remoção destas altera/remove a resposta a estímulos. Estes experimentos darão informações sobre a sinalização e os mecanismos direto da expressão destas proteínas, bem como mediar a correta localização subcelular correta dentro da célula do parasita e do hospedeiro infectado. (AU)

Identificação de uma assinatura de expressão gênica preditiva para o câncer colorretal através da análise combinada de dados públicos de expressão gênica

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Camila Miranda Lopes Ramos
Anfitrião: John Quackenbush
Local de pesquisa: Harvard University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/19062-9
Vigência: 01 de abril de 2015 - 31 de março de 2016
Assunto(s):Neoplasias colorretaisBioinformática
Resumo
O câncer colorretal representa uma das neoplasias mais frequentes e com alta taxa de mortalidade em todo mundo. A cirurgia é o principal tratamento de escolha, no entanto após a ressecção ainda há um considerável risco de recidiva para os pacientes de estadio II e III. Enquanto os avanços da quimioterapia sistêmica melhoraram a sobrevida global de pacientes com câncer de cólon estadio III, ainda não está bem estabelecido quais pacientes de estadio II se beneficiam do tratamento adjuvante. Os fatores clinicopatológicos utilizados hoje ainda são insuficientes para identificar os pacientes estadio II com alto risco de recorrência, bem como os pacientes de estadio III com baixo risco, ocorrendo um possível sub ou super tratamento dos mesmos.O estudo do perfil global de expressão gênica tem auxiliado na compreensão de mecanismos da tumorigênese e, mais recentemente, teve impacto sobre a prática clínica. Especialmente para o câncer de mama, o perfil genômico tem melhorado a nossa capacidade de prognóstico, e diversos ensaios baseados em expressão gênica estão disponíveis comercialmente. Tendo em vista a abordagem bem sucedida para o câncer de mama e o rápido desenvolvimento de tecnologias de larga escala para o estudo do perfil genômico, a busca por assinaturas de expressão gênica aumentou consideravelmente e abordagens semelhantes tem sido aplicadas a outros tipos de tumores. No entanto, muitas assinaturas de expressão gênica estabelecidas falharam quando aplicadas a grupos de amostras independentes. Sendo assim, novos métodos e um maior rigor estatístico estão sendo considerados. O gerenciamento, integração e interpretação de dados genômicos são essenciais para a pesquisa biomédica moderna. Atualmente, o maior desafio não depende da aquisição de dados genômicos, mas, principalmente, da sua interpretação e tradução para a prática clínica. Considerando o grande número de informações genômicas disponíveis hoje, as meta-análises representam um enorme potencial para melhorar a coleta e interpretação desses dados. No entanto, a análise de conjuntos de dados combinados ainda é pouco explorada, principalmente pela dificuldade em integrar e reanalisar os dados primários. O objetivo deste projeto é identificar uma assinatura de expressão gênica capaz de predizer a resposta ao tratamento adjuvante para o câncer de cólon estadio II através da análise combinada de dados públicos de expressão gênica.O primeiro passo é a combinação de dados clínicos e de expressão gênica de estudos independentes de câncer colorretal permitindo a reanálise dos dados primários. Dados brutos dos estudos de microarray e de sequenciamento de última geração serão processados e normalizados. Em seguida, o conjunto de dados combinados será utilizado para construir e validar assinaturas de expressão gênica. Através de aprendizado de máquina, será possível identificar padrões de expressão associados a condições específicas (por exemplo resposta à quimioterapia). Finalmente, a assinatura de expressão gênica será validada utilizando conjuntos de dados independentes, como o The Cancer Genome Atlas (TCGA). Resumidamente, a abordagem proposta conta com a vasta quantidade de dados de expressão gênica disponíveis de estudos independentes, possibilitando a identificação de uma assinatura de expressão gênica recorrente e confiável. Assim, esta estratégia deve evitar as limitações de assinaturas provenientes de estudos individuais, e deve melhorar a precisão e a confiança da assinatura resultante. Finalmente, este projeto consta com o desenvolvimento de uma abordagem computacional com grande potencial para explorar a abundância de dados genômicos disponíveis publicamente e, ainda, pode ser expandida para outros tipos de tumor e de dados genômicos. (AU)

IGFBP7 como alvo terapêutico em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Jose Andres Yunes
Supervisor no exterior: Rafael E. Guerrero-Preston
Local de pesquisa: Johns Hopkins University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/22038-2
Vigência: 01 de março de 2015 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):QuimioterapiaOncologia
Resumo
Nosso grupo mostrou que a IGFBP7 está envolvida na comunicação das células leucêmicas com as células estromais da medula óssea, o que resulta na proteção da Leucemia Linfóide Aguda (LLA) contra a ação da asparaginase. Em um trabalho não publicado, recentemente verificou-se que a IGFBP7 exerce um efeito autócrino na LLA, aumentando a sua resistência a outros compostos quimioterápicos. A neutralização da proteína extracelular IGFBP7, com o uso de anticorpo, teve um impacto negativo na sobrevivência e proliferação da LLA. Mais importante, o silenciamento do gene IGBFP7 na LLA resultou na diminuição da "pega" e na proliferação das células leucêmicas em camundongos NOD/Scid, e também no aumento da sobrevivência dos animais tratados com corticosteróides. O papel da IGFBP7 em tumores sólidos ainda é controverso. Entretanto, um estudo recente mostrou que o IGFBP7 está associado a uma pior sobrevivência livre de doença e com um aumento no risco de progressão e recaída em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP). CECP é sexto câncer mais comum em todo o mundo, sendo que a prevalência desta doença tem crescido de forma constante ao longo das últimas três décadas. Infelizmente, as terapias convencionais não são adequadas, como consequência, observa-se uma alta incidência de falha locorregional e uma pior sobrevida global (cerca de 50 %). Como as modalidades de tratamento disponíveis atualmente atingiram os seus limites terapêuticos, o desafio é desenvolver novas, mais eficientes e específicas estratégias terapêuticas. CECP apresenta um elevado nível de heterogeneidade e alterações genéticas complexas. As alterações que ocorrem em várias vias moleculares tornam esta doença atraente para o desenvolvimento de terapias específicas, que podem minimizar as taxas de toxicidade e melhorar a sobrevivência. Além disso, a descoberta de diferenças genéticas entre as células cancerosas e células normais está levando ao desenvolvimento de potenciais novos alvos terapêuticos mais específicos. Sendo assim é possível que a IGFBP7 pode estar envolvido na biologia e quimioresistência do CECP. Desta forma, propomos um estudo para avaliar o papel da IGFBP7 em na sensibilidade à quimioterapia do CECP. Este projeto de pesquisa tem como objetivos: 1) avaliar o impacto do silenciamento do gene IGFBP7 na proliferação, sobrevivência, senescência, e sensibilidade à quimioterapia em linhagens celulares de CECP, 2) avaliar o efeito do silenciamento do gene IGFBP7 na progressão, sensibilidade à quimioterapia e angiogênese em camundongos imunossuprimidos transplantados com linhagens celulares de CECP. (AU)

Expressão da proteína ABCG2 como marcador de células tronco tumorais no câncer de mama

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Daniel Guimarães Tiezzi
Anfitrião: Carlos Caldas
Local de pesquisa: University Of Cambridge (Inglaterra)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Processo:14/15418-3
Vigência: 01 de março de 2015 - 29 de fevereiro de 2016
Assunto(s):Biologia molecularNeoplasias mamáriasBiologia celularQuimioterapiaOncologia
Resumo
O modelo hierárquico, onde diferentes subpopulações no tumor exercem diferentes atividades biológicas, tem sido proposto após a identificação de uma população de células com capacidade de iniciação e auto-renovação tanto em neoplasias hematológicas como em tumores sólidos. Como estas características funcionais são descritas em células primordiais, os autores nomearam esta subpopulação tumoral de células tronco tumorais (CTTs). Recentemente vem sendo citado na literatura que esta sub-população celular é capaz de repovoar o hospedeiro com células tumorais de mesma origem. Desta forma, são responsáveis pela resistência ao tratamento e recorrência tumoral. O prognóstico de uma paciente dependeria, então, de fatores relacionados com a quantidade ou qualidade de CTTs presentes em seu tumor na época do tratamento. Identificar, caracterizar e quantificar a presença de CTTs no tumor primário pode ser um método efetivo de predição de resposta à quimioterapia no câncer de mama criando oportunidades para o melhor entendimento da biologia tumoral e desenvolvimento de novas terapias alvo. Embora alguns marcadores celulares possam identificar uma subpopulação celular enriquecida de CTTs no carcinoma de mama, ainda não existe um marcador ideal que possa identificar uma subpopulação de células realmente responsáveis pela resistência ao tratamento citotóxico e recorrência tumoral. Nossos dados preliminares sugerem que a superexpressão da proteína ABCG2 possa identificar uma população celular com características tronco. Este estudo tem por objetivo estudar a capacidade funcional de células com alta expressão da proteína ABCG2 em modelos xenográficos do carcinoma invasivo da mama com o intuito de gerar informações biológicas dos mecanismos genéticos envolvidos na manutenção do fenótipo tronco e resistência ao tratamento. (AU)

Comparação entre os mapeamentos de Metilação do DNA genômico de células CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com leucemia mielóide aguda

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eduardo Magalhães Rego
Supervisor no exterior: Daniel Diniz de Carvalho
Local de pesquisa: University of Toronto (Canadá)
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/23651-0
Vigência: 01 de março de 2015 - 31 de maio de 2015
Assunto(s):Hematologia
Resumo
Apesar da grande variabilidade nas alterações genéticas e epigenéticas encontradas na leucemia mieloide aguda (LMA), muitas delas afetam vias de sinalização, levando à desregulação de efetores transcricionais subjacentes e a amplas alterações na expressão gênica. Há crescentes evidências de que disfunções nas vias de transdução de sinais têm sua origem em células progenitoras e possivelmente também em células-tronco, uma vez que muitas das células que exibem sinalização aberrante apresentam fenótipo característico de células pertencentes a estes compartimentos. Portanto, a identificação de vias de sinalização nessas células que possam ser alvo terapêutico poderia ser uma eficiente abordagem para curar a LMA. Nós demonstramos que células- tronco normais e leucêmicas originadas do mesmo paciente apresentam diferentes perfis de sinalização, mas os mecanismos responsáveis por estas diferenças funcionais não são conhecidos. Devido ao grande número de evidências de que essas células se originam a partir de um precursor comum, nós levantamos a hipótese de que mecanismos epigenéticos podem estar envolvidos nesse processo. Esta hipótese traz à tona a possibilidade de mapear modificações epigenéticas, com o objetivo de identificar assinaturas que permitam predizer a resposta à quimioterapia, e que possam se correlacionar aos dados gerados pelos estudos de sinalização celular que estão em andamento. O mapeamento genômico da metilação do DNA com uma resolução em nível de pares de bases será realizado utilizando uma versão aprimorada do método "enhanced reduced representation bisulfite sequencing (ERRBS)", um protocolo baseado em bissulfito que enriquece porções do genoma ricas em GC, portanto reduzindo os custos do procedimento, enquanto ainda permite a captura da maior parte das regiões genômicas que nos interessam (ilhas CpG e regiões adjacentes - "costas" CpG). Este método é adequado para aplicação em amostras com pelo menos 500 células, uma condição necessária para estudar esta população altamente purificada. Os dados gerados pelo mapeamento de metilação do DNA das subpopulações celulares CD34+CD38-ALDHhigh e CD34+CD38-ALDHint isoladas de pacientes com LMA, e CD34+CD38-ALDHhigh isoladas de doadores saudáveis serão comparados com o objetivo de obter uma maior compreensão da interação entre epigenética e sinalização celular, e determinar se a metilação do DNA se distribui em padrões específicos entre estas subpopulações. Dada a natureza reversível das alterações epigenéticas, o potencial impacto na terapia é considerável. (AU)

Análise da autofagia mediada por chaperona (CMA) na tumorigênese mamária: impacto na transformação maligna e potencial uso como estratégia antitumoral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Supervisor no exterior: Ana Maria Cuervo
Local de pesquisa: Yeshiva University (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/21382-1
Vigência: 02 de fevereiro de 2015 - 01 de fevereiro de 2016
Assunto(s):AutofagiaNeoplasias mamáriasBiologia celular
Resumo
A autofagia é um mecanismo de degradação dependente de lisossomos. Por impedir a acumulação de componentes intracelulares obsoletos e/ou danificados e também prover precursores metabólicos essenciais, a autofagia é fundamental para a manutenção da homeostase celular. Diferentes tipos de autofagia têm sido descritos e demonstrados como coexistentes em todas as células, atuando tanto em processos fisiológicos como patológicos. Na via autofágica melhor caracterizada, macroautofagia, conteúdos citoplasmáticos são sequestrados em vesículas de membrana dupla (autofagossomos) e, posteriormente, entregues ao lisossomo. Dessa forma, sabe-se que células tumorais podem valer-se da macroautofagia como um mecanismo de sobrevivência à radioterapia e quimioterapia, facilitando a resistência dos tumores a estes tratamentos. No entanto, também tem sido mostrado que a macroautofagia pode desempenhar funções supressoras de tumor, por meio da manutenção da estabilidade genômica. Apesar da reconhecida relevância da macroautofagia na progressão tumoral, muito pouco se sabe sobre a função da autofagia mediada por chaperona (Chaperone-mediated autophagy, CMA) na biologia do câncer. A principal característica que distingue a CMA dos outros tipos de autofagia é a sua seletividade. Todos os substratos de CMA (proteínas citosólicas) contêm um motivo proteico por meio do qual são seletivamente identificados e direcionados para o lisossomo, através da sua interação com a chaperona hsc70. Em um trabalho pioneiro, realizado pelo grupo da Profa. Dra. Ana Maria Cuervo, demonstrou-se que a via CMA está frequentemente elevadas em diferentes células tumorais, além de ser fundamental para seu crescimento e o desenvolvimento de metástase. A proteína de membrana associada ao lisossomo do tipo 2A (LAMP-2A), essencial para a via CMA, também foi relatada como superexpressa em tumores de mama e relacionada à regulação da sobrevivência celular. Em conjuntos, estes dados sugerem que não apenas a macroautofagia, mas também a CMA exerce um importante papel na progressão do câncer. Neste contexto, o presente trabalho se propõe a avaliar a influência deste tipo particular de autofagia (CMA) na tumorigênese mamária, modelo no qual a relevância da macroautofagia já foi bem demonstrada. (AU)

Análise do papel do remodelador de cromatina CHD7 na manutenção e radioresistencia das células tronco tumorais em glioblastoma multiforme

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Mari Cleide Sogayar
Supervisor no exterior: Michael Weller
Local de pesquisa: Universityhospital Zurich (Suíça)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/21614-0
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 30 de novembro de 2015
Assunto(s):GlioblastomaOncologia
Resumo
Desde que mutações no gene CHD7 foram apontadas como a principal causa da síndrome de CHARGE em humanos, esta proteína começou a ser mais estudada do ponto de vista funcional, no entanto, não se encontram ainda disponíveis relatórios demonstrando a associação da proteína correspondente com o desenvolvimento ou a manutenção de tumores cerebrais. Experimentos anteriores realizados no nosso laboratório sugerem que CHD7 mRNA está presente, em níveis elevados, em diferentes linhagens celulares de glioma, bem como em amostras de pacientes de diferentes graus de malignidade, quando comparadas com cérebro normal. Além disso, análise do banco de dados do TCGA mostra que os níveis de expressão da CHD7 se correlaciona positivamente com a expressão de vários genes relacionados com a manutenção das caracteríticas fundamentais das células tronco. Células-tronco cancerosas ou células iniciadoras de tumor são um subconjunto de células tumorais que possuem propriedades de células-tronco, tais como a auto-renovação, capaciadade de se diferenciar em diferentes tipos celulares e são altamente eficientes na indução do desenvolvimento de xenotransplantes tumorais in vivo. Estudos indicam que as células-tronco de glioblastoma (GSCs) são mais resistente a quimioterapia convencional e radioterapia, e portanto, acredita-se que estas células desempenham um papel crítico na iniciação do tumor, infiltração e recorrência. Para compreender o papel da CHD7 em tumor no cérebro humano, este projeto tem como objetivo investigar se CHD7 é funcionalmente associado com a manutenção das GSCS. Além disso, vamos verificar o efeito da downregulação e da super-expressão de CHD7 mediada por transdução lentiviral e in vivo através da injeção orthotopical de GSCS em camundongos NUDE. Esperamos que nossa pesquisa possa contribuir significativamente para uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes ao papel do remodelador de cromatina CHD7 e para o melhor entendimento das vias celulares e redes de regulação transcricional associados ao câncer. (AU)

Desenvolvimento e avaliação de formulações tópicas contendo espilantol para uso no tratamento da mucosite oral

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro Pluridisciplinar de Pesquisas Químicas, Biológicas e Agrícolas (CPQBA). Coordenadoria de Centros e Núcleos Disciplinares (COCEN). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Paulínia, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Rodney Alexandre Ferreira Rodrigues
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/16186-9
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Resumo
O espilantol ou afinina, uma alquilamida encontrada em drogas vegetais, dentre elas, a Spilanthes acmella (L.) L., possui diversas propriedades farmacológicas, como atividade anti-inflamatória, anestésica e antioxidante. Essas propriedades podem ser de grande interesse no tratamento da mucosite oral, um efeito colateral típico, decorrente do tratamento de pacientes com câncer, submetidos à radioterapia e quimioterapia. O objetivo desse trabalho é obter formulações orais no combate a mucosite, com a incorporação de espilantol obtido por meio da extração supercrítica e avaliar sua atividade anti-inflamatória por meio de modelos experimentais. Serão avaliados diferentes bioadesivos com o objetivo de obter-se o mais adequado para uso oral, cujas propriedades como flexibilidade, elasticidade, cor, sabor e liberação controlada do ativo, possam trazer conforto ao paciente evitando a troca frequente da formulação. Também serão realizados experimentos in vitro e também a atividade anti-inflamatória e antinociceptiva in vivo nos modelos de edema de pata induzido por carragenina e de mucosite gastrointestinal, com subsequente análise histopatológica. (AU)

Investigação do potencial esquistossomicida de invertebrados marinhos pertencentes à Ascidiacea

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Pró-Reitoria Adjunta de Pesquisa e Pós-Graduação. Universidade de Franca (UNIFRAN). Franca, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Helena Januário
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/19184-7
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):Química de produtos naturaisEsquistossomicidasAscidiaceaeDesenvolvimento de fármacos
Resumo
A busca de novos agentes farmacologicamente ativos advindos de fontes naturais tem levado a descoberta de muitas drogas quimicamente úteis que desempenham um importante papel no tratamento de doenças humanas. O ambiente marinho tem mostrado grande potencial como fonte destas moléculas naturais. Vários produtos derivados de marinhos foram aprovados para o uso contra doenças humanas e outros estão em fase de desenvolvimento. O objetivo principal deste projeto de pesquisa é identificar novas classes estruturais de produtos naturais produzidos por organismos marinhos brasileiros da Classe Ascidiacea (ascídias) e avaliar o seu potencial como agentes esquistossomicidas e antimicrobianos. A esquistossomose é uma doença tropical negligenciada na qual tem se necessidade urgente de novos agentes quimioterápicos. A princípio, sete espécies de ascídias amplamente distribuídas no Canal de São Sebastião foram selecionadas para estudo neste projeto: Clavelina oblonga, Didemnum psammatodes, D. perlucidum, Didemnum sp. Phallusia nigra, Symplegma rubra e Trididemnum orbiculatum. O fracionamento dos extratos dos organismos marinhos selecionados serão biomonitorados visando o isolamento dos princípios ativos, os quais serão submetidos à investigação biológica. Adicionalmente, a avaliaçao da citotoxicidade in vitro bem como a genotoxicidade e anti-genotoxicidade destes produtos naturais também serão investigadas. O fracionamento guiado por bioensaios permitirá o isolamento dos produtos naturais ativos, enquanto que o desafio da elucidação estrutural será realizado pelo extensivo uso da RMN-2D e Espectrometria de Massas. Após a elucidação estrutural, análogos semi-sintéticos poderão ser obtidos para a melhor exploração da relação estrutura-atividade. Este projeto contribuirá para a identificação de novas classes de agentes esquistossomicidas e antimicrobianos, enfermidades que tem uma extrema necessidade de novos agentes quimioterápicos. (AU)

Efeito da lectina ArtinM na resposta imune celular de pacientes com paracoccidioidomicose

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Heloisa Souza Lima Blotta
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/12516-4
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):ImunomodulaçãoDoenças infecciosasParacoccidioidomicoseLectinasCitocinasCélulas dendríticas
Resumo
A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, é a micose sistêmica mais prevalente no Brasil. As principais formas clínicas da PCM são: a forma juvenil ou aguda (FJ), mais grave e disseminada, caracterizada por resposta imunológica predominante do tipo Th2, e a forma adulta ou crônica (FA), caracterizada por uma resposta imunológica do tipo Th1 e Th17. Há também indivíduos que entram em contato com o fungo, porém não desenvolvem sinais clínicos da doença. Estes desenvolvem uma resposta celular vigorosa contra antígenos do fungo do padrão Th1. Apesar dos significativos avanços na terapia antifúngica, sua eficácia ainda é limitada por fatores como terapia prolongada, toxicidade, efeitos colaterais e relapsos. Frente a isso, tornam-se necessários tratamentos seguros, alternativos ou complementares à quimioterapia. A lectina ArtinM, extraída da semente da jaca (Artocarpus heterophyllus), apresenta atividade imunomoduladora contra vários patógenos intracelulares, inclusive no modelo de infecção experimental por P. brasiliensis. A administração profilática ou terapêutica da lectina a camundongos infectados com P. brasiliensis proporcionou o desenvolvimento de uma resposta Th1 balanceada por IL-10, a qual resultou em uma redução da carga fúngica nos órgãos dos animais tratados com a lectina, enquanto manteve uma inflamação controlada. O presente projeto propõe uma avaliação do papel da lectina ArtinM na imunomodulação da PCM humana. Para tal, pretende-se verificar o efeito da ArtinM na resposta linfoproliferativa e produção de citocinas por células mononucleares do sangue periférico, monócitos e neutrófilos de pacientes com PCM (FA e FJ) e controles saudáveis. Também será avaliada sua ação sobre células dendríticas geradas a partir de monócitos do sangue periférico, no que concerne a maturação e capacidade de induzir a diferenciação de diferentes subpopulações de linfócitos T. Acreditamos que os resultados deste estudo poderão contribuir para o melhor entendimento da imunopatologia da PCM e para identificar novas estratégias terapêuticas. (AU)

Efeito da estimulação elétrica nervosa transcutânea (TENS) na redução dos sintomas de neuropatia periférica induzida por quimioterapia anti-neoplásica

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Raquel Aparecida Casarotto
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Fisioterapia e Terapia Ocupacional
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/13619-9
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):Doenças do sistema nervoso periféricoDorEstimulação elétrica nervosa transcutâneaFisioterapiaParestesiaQuimioterapia
Resumo
Introdução: A neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) resulta de dano ou disfunção dos nervos periféricos, sendo um dos efeitos colaterais mais comuns decorrentes da quimioterapia antineoplásica que utilizam drogas neurotóxicas. Dor e a parestesia são sintomas prevalentes, acarretando desconfortos crônicos e a perda de habilidades funcionais, interferindo negativamente na qualidade de vida e na autonomia dos pacientes. Em estudo piloto com pacientes portadores de NPIQ, houve evidência que a Estimulação Elétrica Nervosa Transcutânea melhorou os sintomas dolorosos dos pacientes com NPIQ. Este estudo tem como objetivo investigar os efeitos da TENS na redução dos sintomas de dor e parestesia e melhora nas atividades de vida diária de pacientes oncológicos que apresentem NPIQ. Métodos: Os participantes da pesquisa receberão a TENS nos seguintes parâmetros: TENS-modo VF com freqüência variável entre 7 Hz até 65 Hz , largura de pulso de 200 µs, tempo de aplicação de 60 minutos com intensidade a mais alta tolerável porém confortável para o paciente, diariamente, nos dias em que farão a quimioterapia e em regime domiciliar durante três ciclos de quimioterapia. Os participantes serão divididos em dois grupos: Grupo experimental (GE) em que será aplicado a TENS ativa e Grupo controle (GC) que receberá a TENS placebo. A avaliação dos efeitos será medida através dos seguintes instrumentos: Classificação da neuropatia através da CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versão 4.02 de 2009, a Escala de funcionalidade ECOG, o questionário de neurotoxicidade induzida por anti-neoplásicos (QNIA) para avaliação dos sintomas da NPIQ, e a Escala Visual Analógica (EVA) para avaliar os sintomas de dor e parestesia. O erro ± será estimado em 5%. (AU)

Análise molecular da resposta de linhagens tumorais humanas e caninas ao flavonóide trans-chalcona

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Universidade de Ribeirão Preto (UNAERP). Campus Ribeirão Preto. Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Mozart de Azevedo Marins
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:14/15307-7
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2017
Assunto(s):CãesNeoplasiasExpressão gênicaFlavonoides
Resumo
Os flavonoides são compostos polifenólicos de origem vegetal que estão presentes em abundância nas frutas, verduras, chás e ervas medicinais. As diferentes moléculas desta classe de compostos são exploradas para o desenvolvimento de quimioterápicos com novos alvos ou para sensibilização de células tumorais às doses mais baixas dos agentes quimioterápicos convencionais. Experimentos realizados por nosso grupo de pesquisa em linhagens de células tumorais humanas e caninas demonstraram que a trans-chalcona, um flavonoide de cadeia aberta, inibe a expressão gênica da enzima topoisomerase IIa e induz a apoptose, ambos alvos de drogas antitumorais. A partir de experimentos de "western-blot" com a linhagem de células de osteossarcoma humano U2OS verificamos que estes efeitos ocorrem possivelmente por aumento da estabilidade do fator de transcrição p53 e inibição do fator de transcrição Sp1. Estes fatores de transcrição interagem em regiões promotoras ao longo do genoma e definem a indução ou a repressão de genes envolvidos com vários processos celulares, entre eles a apoptose. Neste projeto, o objetivo geral é identificar o conjunto de genes modulados pela atividade da trans-chalcona nas linhagens de osteosarcoma humano U2OS e de sarcoma histiocítico canino DH82, verificando-se a contribuição do p53 e Sp1 e a metilação do DNA. Esta análise deverá contribuir na elucidação dos mecanismos envolvidos na citotoxicidade da trans-chalcona e identificação de genes que poderão servir de alvos para o desenvolvimento de drogas antitumorais para o tratamento do câncer canino e humano. (AU)

Determinação da estrutura cristalográfica da lectina BfL (Bauhinia forficata) e o efeito desta proteína, bem como os inibidores de proteases EcTI (Enterolobium contortisiliquum) e CrataBL (Crataeva Tapia) no painel de linhagem celular NCI-60

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Maria Luiza Vilela Oliva
Supervisor no exterior: Alexander Wlodawer
Local de pesquisa: Frederick National Laboratory For Cancer Research (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Processo:14/22649-1
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de maio de 2015
Assunto(s):CristalografiaLectinasNeoplasiasGlicoproteínas
Resumo
Câncer é uma doença que ainda leva à morte em muitos países, com a incidência > 90% da mortalidade atribuída às metástases (Valastyan & Weinberg, 2011). No Brasil, as estimativas para 2014 apontam para a ocorrência de 576.000 casos novos de câncer. Câncer de mama, o tipo mais incidente desta doença em mulheres, possui taxa de mortalidade elevada (INCA, 2014). As 60 linhagens celulares de câncer (painel NCI-60) do Instituto Nacional do Câncer US proporciona uma ferramenta estabelecida para a triagem de drogas in vitro, a identificação de mecanismos de ação de drogas, e a aprovação de novos agentes quimioterápicos (Gholami et al., 2013). Assim, nós avaliaremos as proteínas de plantas BfL, EcTI, e CrataBL pelo seu potencial citotóxico seletivo no painel NCI-60. BfL, uma glicoproteína isolada das sementes de Bauhinia forficata é uma lectina que inibe a viabilidade da linhagem celular humana de câncer de mama MCF7. Nós mostramos anteriormente que BfL promove morte celular através da inibição de caspase-9, fragmentação do DNA, parada de ciclo celular, além de diminuir a expressão de integrinas ±6 e ²1 (Silva et al., 2014). EcTI é um inibidor de protease poliespecífico isolado das sementes de Enterolobium contortisiliquum que inibe a adesão, migração, e invasão de células de câncer gástrico humano Hs746T. EcTI leva à diminuição da expressão da integrina ²1 com consequente redução da ativação de FAK e Src (de Paula et al., 2012). CrataBL, uma lectina (glicoproteína) isolada da entrecasca de Crataeva tapia, inibe tripsina bovina e fator Xa, levando a apoptose das linhagens celulares de câncer de próstata humana DU145 e PC-3, com a liberação de citocromo c mitocondrial e ativação de caspase 3 em ambos os tipos de células (Ferreira et al., 2013). Como nossos grupos em estreita colaboração determinaram as estruturas cristalográficas de EcTI e CrataBL, nós focaremos na determinação da estrutura cristalográfica de BfL, com o objetivo específico de usar peptídeos identificados na estrutura proteica para os ensaios no painel NCI-60, a fim de correlacionar sua estrutura e função. O conhecimento das vias desencadeadas pelas proteínas em células tumorais pode resultar na descoberta de novas ferramentas para modulação do crescimento tumoral e progressão, assim como para prevenção de metástase. (AU)

A dexametasona administrada pela via subaracnóidea é tóxica à medula espinal e meninges de coelhos?

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eliana Marisa Ganem
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/23740-2
Vigência: 01 de fevereiro de 2015 - 31 de janeiro de 2016
Assunto(s):DexametasonaNeurotoxicidadeAnestesiologia
Resumo
Resultados de revisão sistemática e metanálise mostraram que a dexametasona utilizada como coadjuvante do anestésico local quando administrada pela via perineural prolongou a duração do bloqueio sensitivo/analgesia. Alguns autores descreveram que a dexametasona, independentemente da via de administração (perineural ou intravenosa), prolongou a duração da analgesia do bloqueio interescalênico com ropivacaína. Ainda outros encontraram aumento no tempo de duração da analgesia quando empregaram o fármaco pela via perineural, em bloqueio do nervo ciático, porém com duração semelhante ao da dexametasona utilizada pela via intravenosa. Contrastes iodados, corticosteróides administrados no espaço peridural e no subaracnóideo, trauma, sangue, quimioterápicos, preservativos e conservantes contidos em muitas soluções, contaminantes como detergentes e até mesmo anestésicos locais, foram associados à aracnoidite adesiva. A injeção subaracnoidea de betametasona e de metilprednisolona desencadeou aracnoidite adesiva em cães. Em coelhos a injeção peridural de metilprednisolona não desencadeou alterações histológicas nas meninges. Em ratos a injeção subaracnóidea da triancinolona, através de cateter implantado cronicamente, não causou alterações histológicas do tecido nervoso45 e não avaliou as meninges. O objetivo deste estudo será avaliar os efeitos histológicos que a dexametasona administrada no espaço subaracnóideo, determina sobre o tecido nervoso da medula espinal e das meninges de coelhos. Método- Serao utilizados 20 coelhos adultos jovens, com pesos entre 3000 g e 5000 g e medula espinal entre 38 e 40 cm fornecidos pelo Bioterio do Campus de Botucatu da Universidade Estadual Paulista "Julio de Mesquita Filho". Na seleção dos animais serao excluídos aqueles que não apresentarem aspecto sadio e serão divididos em 2 grupos(G):G1 solução fisiologica a 0.9%, dexametasona 0,37 mg.kg-1. Após jejum de 12 h com livre acesso a água os animais serão anestesiados com cetamina e xilazina e submetidos a punção subaracnóidea para administração de uma das soluções previamente sorteadas. Após a recuperação da anestesia venosa e durante 21 dias de cativeiro serão avaliados quanto a motricidade e sensibilidade dolorosa. Serão então sacrificados por decapitação sob anestesia venosa e retirada a porção lombar e sacral da medula e meninges para exame histológico por HE e GFAP. (AU)

Apoptose induzida por tioridazina: estudos sobre a permeabilização da membrana mitocondrial externa e interações com as proteínas Bcl-2

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Tiago Rodrigues
Supervisor no exterior: Donald David Newmeyer
Local de pesquisa: La Jolla Institute For Allergy & Immunology (Estados Unidos)
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Processo:14/22467-0
Vigência: 30 de janeiro de 2015 - 29 de setembro de 2015
Assunto(s):Morte celular
Resumo
Dados da literatura têm demonstrado que drogas psicotrópicas derivadas das fenotiazinas apresentam atividade anti-tumoral. Estudos do nosso grupo têm evidenciado efeitos relevantes das fenotiazinas e seus análogos na mitocôndria, sendo que estes efeitos são relacionados à capacidade destas drogas induzirem morte celular. Dentre os derivados fenotiazínicos estudados em todos os modelos, a tioridazina foi a droga mais potente, portanto, foi selecionada para o presente trabalho. Uma vez que a mesma foi capaz de promover disfunções mitocondriais associadas à morte celular em mitocôndrias isoladas, este trabalho tem como objetivo estudar mais profundamente o efeito desta droga na permeabilização da membrana mitocondrial externa e também investigar a modulação da família de proteínas BCL-2 na morte celular induzida pela tioridazina.Como proposto neste trabalho, o estudo dos efeitos da tioridazina relacionados com a morte celular na mitocôndria de células tumorais e a investigação do papel das proteínas BCL-2 neste processo irá contribuir para o avanço no conhecimento da biologia do câncer e da quimioterapia anti-tumoral. (AU)

Apoio técnico ao laboratório e cultura celular

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Processo:14/25119-3
Vigência: 01 de janeiro de 2015 - 30 de junho de 2016
Assunto(s):Cultura de células
Resumo
O material genético está sob constante agressão do meio ambiente ou mesmo por sub-produtos do metabolismo celular, que induzem lesões na molécula de DNA. As células apresentam várias respostas que as protegem dessas lesões, incluindo sua remoção através de mecanismos de reparo de DNA, ou tolerância a lesões, de forma que o material genético possa ser replicado ou transcrito, apesar dos danos. Nosso grupo tem desenvolvido trabalhos no sentido de compreender como atuam os mecanismos e respostas celulares que mantém a estabilidade genômica, assim como as consequência de lesões não removidas para as células e organismos. A importância desses sistemas para o funcionamento celular é atestada pelo alto grau de conservação evolutiva destes e, em seres humanos, dramaticamente ilustrada pela existência de problemas genéticos relacionados a defeitos em mecanismos de reparo de DNA ou comprometimento das respostas às lesões, que resultam em fenótipos clínicos com alta frequência de carcinogênese, problemas no desenvolvimento, neurodegeneração e envelhecimento precoce. Assim, parte importante deste projeto foca estudos em células humanas, sobretudo aquelas derivadas de pacientes com deficiências em mecanismos de reparo de DNA, como é o caso xeroderma pigmentosum (XP), síndrome de Cockayne (CS), tricotiodistrofia (TTD), além de outras síndromes identificadas mais recentemente. Em um dos subprojetos propostos, pretendemos investigar efeitos dos componentes UV da luz solar. O mecanismo de formação de lesões no genoma pela irradiação UVA, por exemplo, não é completamente compreendido e tampouco as respostas celulares a esses danos, sobretudo em relação a morte ou mutagênese. Dada a importância de processos oxidativos na geração de lesões endógenas nas células, as respostas que levam a diferentes tipos de morte celular após a indução de estresse oxidativo serão investigados em células com deficiências em reparo de DNA, buscando diferenças celulares que simulem os diferentes fenótipos clínicos de pacientes com neurodegeneração. Neste projeto pretendemos também investigar os processos celulares que permitem a replicação no genoma lesado. Abordagens de sequenciamento de nova geração (NGS) estão sendo propostas para estudos de mutagênese e também identificação de mutações e diagnóstico molecular de pacientes brasileiros com XP ou outras doenças relacionada a reparo de DNA. Esses estudos podem trazer dados interessantes das causas de determinados fenótipos clínicos, além de auxiliar os pacientes e seus familiares, com o reconhecimento da doença, possibilitada pelo diagnóstico molecular. Destacamos nesses estudos pacientes XP da região de Goiás, devido à alta frequência observada na região de Faina, onde a incidência é a maior do mundo devido ao isolamento geográfico e casamentos consanguíneos. Ainda neste projeto, pretendemos também estudar como as células humanas respondem a agentes quimioterápicos para câncer, para compreender os mecanismos de reparo envolvidos nas lesões induzidas por essas substâncias e em busca de alternativas terapêuticas que possam potencializar o combate às células tumorais. Finalmente, neste projeto pretendemos também estudar genes relacionados a reparo de DNA em bactérias de interesse básico (Caulobacter crescentus) ou médico (Pseudomonas aeruginosa). No caso da primeira, trata-se de um modelo excelente para estudos de genética bacteriana, e daremos continuidade à identificação da função de novos genes envolvidos na resposta a danos no DNA já iniciada anteriormente por nosso grupo, com sucesso. Com o modelo de P. aeruginosa, pretendemos investigar o envolvimento de genes de tolerância e reparo de DNA na resposta aos compostos antimicrobianos, bem como na mutagênese que leva ao surgimento de resistência a estes agentes. (AU)

Efeito da associação de cloroquina com 5-Fluoracil sobre a imunogenicidade dos exossomos de células tumorais

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Graziela Gorete Romagnoli
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/12548-3
Vigência: 01 de janeiro de 2015 - 31 de dezembro de 2015
Assunto(s):ExossomosCloroquinaMonócitosQuimioterapia
Resumo
Os regimes de quimioterapia com dose máxima tolerável (MTD) dos agentes antineoplásicos podem provocar efeitos tóxicos ao paciente, enquanto o intervalo exigido entre as aplicações pode propiciar o desenvolvimento de células resistentes às drogas. Como alternativa à MTD, alguns centros empregam o regime metronômico de quimioterapia, baseado no uso contínuo de doses mais baixas dos agentes antitumorais, com objetivo de manter níveis séricos efetivos da droga. Entretanto, também se observa nesses casos o desenvolvimento de resistência às drogas, sendo um desses mecanismos a autofagia, um processo que permite que as células tumorais se adaptem às mudanças no ambiente causadas pela droga. Estudos recentes mostram que a cloroquina (CQ), uma droga utilizada como antimalárico, diminui a autofagia nas células tumorais, deixando-as mais suscetíveis ao quimioterápico 5-Fluoracil (5-FU). Uma vez que a CQ inibe a fusão de vesículas com os lisossomos, interferindo assim na via de degradação, consideramos que outras vias poderiam ser favorecidas pela exposição à droga, como por exemplo, a secreção de exossomos (Exo) por células tumorais. Os Exo são nanovesículas de origem endossomal, presentes em fluidos corpóreos e que participam da comunicação intercelular. Exo liberados de células tumorais funcionam como fonte de antígenos e em alguns casos induzem resposta antitumoral. Dessa forma o objetivo do presente estudo é verificar se a ação combinada de baixa dose de 5-FU com CQ pode aumentar a liberação de Exo pelas células tumorais, além de conferir maior imunogenicidade aos mesmos. Para tal, será verificado se esses Exo podem alterar o fenótipo de monócitos, induzindo aumento da expressão de marcadores envolvidos na resposta linfocitária. (AU)

IV Congresso sul americano de doenças trofoblásticas

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Izildinha Maestá
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Organização de Reunião Científica
Processo:14/11767-3
Vigência: 04 de dezembro de 2014 - 06 de dezembro de 2014
Assunto(s):Doença trofoblástica gestacionalGenéticaMola hidatiformeQuimioterapia

Estudo da estrutura cristalina e molecular de derivados sintéticos da riparina com ação contra Schistosoma mansoni

Beneficiário:
Instituição-sede da pesquisa: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Carolina Mafud
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Física - Física Atômica e Molecular
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Processo:14/20297-0
Vigência: 01 de dezembro de 2014 - 30 de novembro de 2015
Assunto(s):Análise estruturalProdutos naturaisDifração por raios xCristalografia
Resumo
A esquistossomose é causada por vermes do gênero Schistosoma e se tornou uma das piores doenças negligenciadas do planeta, afetando mais de 200 milhões de pessoas em localidades pobres e sem saneamento, sendo a verminose que mais mata no mundo. Seu tratamento e controle são atualmente feitos através uma única droga, o praziquantel, que está no mercado há mais de três décadas. Devido ao seu uso monoterápico, realizado continuamente durante todo este tempo, evidências de resistência à droga foram avaliadas e, por esta razão, novas quimioterapias são urgentemente necessárias. Riparinas são alcaloides extraídos do fruto de Aniba riparia e apresentam atividade farmacológica e baixa toxicidade. Neste sentido, novos derivados foram desenhados e sintetizados e seus efeitos in vitro contra vermes adultos de Schistosoma mansoni foram avaliados. O presente projeto tem como objetivo determinar a estrutura cristalina das riparinas A, B, C e D por difração de raios-X e analisar sua similaridade estrutural com o praziquantel, a fim de estabelecer relações estrutura-atividade destes compostos no tratamento da esquistossomose. (AU)
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