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Estudo do papel de ERCC1 e XPF no estresse replicativo e na instabilidade genética

Processo:16/17121-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de dezembro de 2016 - 30 de novembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Jean-Sébastien Hoffmann
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (CRCT) (França)
Assunto(s):Reparação de DNANeoplasiasQuimioterápicos
Resumo
O câncer, uma das principais causas de mortalidade no mundo, é uma patologia caracterizada pelo crescimento anormal e descontrolado das células bem como por sua instabilidade genética. Seu surgimento e evolução se dão, principalmente, por falhas em replicar corretamente o genoma e na acurácia em segregar essa informação corretamente para as células filhas. As forquilhas de replicação podem ser paralisadas por diferentes causas, como danos ao DNA, depleção de nucleotídeos e encontro com a maquinaria de transcrição, caracterizando o estresse replicativo. Já está bem estabelecido que o estresse replicativo contribui para a instabilidade cromossomal uma vez que a forquilha bloqueada pode eventualmente colapsar, gerando quebras na fita de DNA. Até o momento, têm sido proposto que o colapso da forquilha ocorre após um período prolongado do estresse replicativo, pelo menos, 24 h após indução do insulto. Entretanto, resultados obtidos pelo grupo do Prof. Jean-Sebastien Hoffmann demonstram que o colapso da forquilha pode ocorrer precocemente dependente da ação de XPF. Em meu trabalho, tenho estudado o papel dessa endonuclease e sua parceira, ERCC1, no reparo de lesões do tipo interstrand crosslink e o seu envolvimento com a sensibilidade a quimioterápicos. Sabendo que esse tipo de lesão pode causar o bloqueio da forquilha de replicação, o objetivo proposto para esse presente trabalho é entender como XPF-ERC1 atuam nesse processo, explorando seu papel na regulação da forquilha bloqueada e no seu restabelecimento, no colapso da forquilha e nos mecanismos de reparos envolvidos nesses processos, avaliando a importância desses eventos iniciais para prevenir o surgimento de aberrações cromossômicas. Para isso, utilizarei as linhagens knockout para XPF e ERCC1 obtidas a partir da técnica de Crispr/Cas9 produzidas nos primeiros anos do meu pós-doutorado. É esperado obter dados importantes para o entendimento da resposta precoce ao estresse replicativo e como esse mecanismo pode favorecer o surgimento da instabilidade genética em um contexto de danos ao DNA e câncer. (AU)

Validação e estudos funcionais de miRNAs diferencialmente expressos em carcinomas serosos de alto grau de pacientes com distintas evoluções clínicas

Processo:16/09349-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 15 de novembro de 2016 - 30 de agosto de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Rafael Malagoli Rocha
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: George A. Calin
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of Texas MD Anderson Cancer Center (MD Anderson) (Estados Unidos)
Assunto(s):Neoplasias ovarianasBiologia molecularMicroRNAs
Resumo
RESUMOIntrodução: Apesar da alta mortalidade do câncer de ovário, ainda pouco se sabe a respeito de marcadores que possam auxiliar precocemente o diagnostico e predizer resposta terapêutica de mulheres com adenocarcinoma seroso de alto grau. Alguns estudos tem demonstrado o papel dos miRNAs na progressão do câncer de ovário, no prognóstico e na resistência à drogas. Em nosso estudo selecionamos amostras homogêneas quanto ao tipo histológico, cirurgia e estadiamento clínico, com o objetivo avaliar a expressão de miRNAs em pacientes com distintas evoluções clínicas. Nós identificamos 53 miRNAs hipoexpressos no grupo de pacientes não sensíveis em relação as pacientes sensíveis a quimioterapia. Dentre os 53 miRNAs diferencialmente expressos, observamos que os hsa-miR-616-3p, hsa-miR-4267, hsa-miR-4448, hsa-miR-934 e hsa- miR-155-5p foram associados com a sobrevida câncer especifica e livre de doenças, todavia pouco se sabe sobre a função e quais os alvos destes miRNAs. Objetivos: Este projeto busca a validação e elucidação dos mecanismos e alvos dos miRNAs identificados diferencialmente expressos entre pacientes com adenocarcinoma seroso de ovário, sensíveis e não sensíveis à quimioterapia associados com a sobrevida. Método: Os miRNAs serão validados por ISH e PCR em Tempo Real, os alvos dos miRNAs serão validados pelo ensaio da Luciferase e Imunohistoquímica. Os ensaios funcionais dos serão feitos pela transfecção de miRNAs miméticos em uma linhagem celular de ovário, avaliando seu impacto em ensaios de migração, proliferação e apoptose. (AU)

Avaliação da eficácia de mudanças estruturais do [10]-gingerol em combinação com o quimioterápico doxorubicina para o tratamento de câncer de mama: estudos in vitro e in vivo

Processo:15/24940-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Márcia Regina Cominetti
Beneficiário:
Instituição-sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos, SP, Brasil
Pesq. associados:

Fernanda de Freitas Anibal ; Renata Fonseca Vianna Lopez ; Paulo Cézar Vieira ; Marco Antonio Barbosa Ferreira

Assunto(s):MetástaseProdutos naturaisNeoplasias
Resumo
O câncer de mama é o que mais afeta as mulheres no Brasil e no mundo. Entre os tipos de câncer de mama, o triplo negativo (TN), que não expressa nenhum receptor hormonal, corresponde a 20% dos casos e apresenta recidivas em três anos, em média. Entretanto, a maior causa de morte no câncer ocorre devido à formação de metástases. O câncer de mama TN possui uma maior propensão à formação de metástases pulmonares e cerebrais. Além disso, atualmente poucos tratamentos estão disponíveis para estes pacientes, pois o câncer de mama TN não possui uma terapia alvo, como os tumores que expressam receptores hormonais. Buscas por novos medicamentos para o tratamento dos tumores TN que apresentem menores efeitos colaterais, sejam mais eficazes e causem menos resistência são fundamentais para o tratamento dessa doença. Produtos naturais são fontes ricas em moléculas com atividades antitumorais e antimetastáticas. Dentre estas moléculas estão os gingerois, presentes no gengibre. Sabe-se também que os produtos naturais possuem efeitos potencializadores da radioterapia e quimioterapia já utilizadas na clínica. Neste sentido, já foi demonstrado que o uso dos produtos naturais resulta em uma melhor eficácia no tratamento e menores efeitos colaterais. Resultados prévios do nosso grupo de pesquisa demostraram que, dentre os gingerois presentes no gengibre ([6], [8]-, e [10]-gingerol), o [10]-gingerol é a molécula que apresenta maior atividade antiproliferativa em células tumorais de mama humano, com menores efeitos sobre a proliferação de células normais, fibroblastos humanos. Esses dados sugerem uma seletividade antiproliferativa para as células tumorais. Além disso, verificamos que o [10]-gingerol possui atividade antitumoral capaz de reduzir o tamanho de tumores primários in vivo, e atividade antimetastática, reduzindo a formação de metástases nos pulmões, ossos e cérebro. Dessa forma, o objetivo desse projeto é estudar diferentes modificações estruturais do [10]-gingerol (10GM) para melhorar sua atividade e verificar sua capacidade quimiosensibilizadora, antitumoral e antimetastática em combinação sinérgica com a doxorubicina (quimioterápico), utilizando modelos murinos de metástase espontânea. (AU)

Using pharmacogenomic databases for discovering patient-target genes and small molecule candidates to cancer therapy

Processo:16/19294-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:José Ernesto Belizario
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):NeoplasiasQuimioterapia
Resumo
Com as estratégias multi-ômicas que estão sendo aplicadas aos diversos projetos de genômica do câncer, os pesquisadores têm a oportunidade de desenvolver um planejamento racional para a terapia alvo dirigida do câncer. A investigação de tais numerosos e diversos conjuntos de dados farmacogenômicas é uma tarefa complexa. Ela exige conhecimento biológico e habilidades em um conjunto de ferramentas para prever com precisão a sinalização de rede e o impacto nos resultados clínicos. Neste artigo, descrevemos métodos in silico de fácil uso para explorar estudos integrativos sobre a biologia do câncer e farmacogenômica. Nós explicamos brevemente como enviar uma consulta a bases de dados do genoma do câncer e como prever quais genes são significativamente alterados em vários tipos de câncer usando cBioPortal. Além disso, descrevemos como identificar drogas clinicamente disponíveis e potenciais pequenas moléculas para o gene-alvo usando CellMiner. Também mostramos como gerar uma assinatura gênica e comparar os perfis de expressão genética para investigar a biologia complexa por trás da resposta à droga utilizando o Connectivity Map. Além disso, discutimos os desafios em curso, limitações e novos rumos para integrar a informação molecular, biológica e epidemiológica das plataformas oncogenômicas e assim criar projetos dirigidos por hipóteses. Finalmente, discutimos o uso de modelos de tumores de pacientes transplantados em camundongos (PDX) para caracterização das drogas em ensaios in vivo. Estas plataformas e abordagens são uma forma racional para prever as respostas as terapias alvo-dirigidas e para desenvolver pequenas moléculas clinicamente relevantes para o pacientes com câncer. (AU)

A ativação/inibição da autofagia pelos triterpenóides e o impacto da interação em membranas: implicações terapêuticas antitumorais

Processo:16/07642-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Waleska Kerllen Martins Gardesani
Beneficiário:
Instituição-sede: Universidade de Santo Amaro (UNISA). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:

Rosangela Itri

Assunto(s):OncologiaAutofagia
Resumo
O câncer humano representa um significante problema de saúde pública mundial, principalmente em casos em que ele se torna refratário à quimioterapia, radioterapia ou terapia fotodinâmica. Isso devido à evasão da apoptose, cujo comportamento aumenta a mortalidade por câncer. Como estratégia para se reverter essa realidade, têm-se investigado ultimamente a modulação da autofagia como uma nova abordagem antitumoral. Autofagia é um processo biológico cujo papel na oncogênese e progressão tumoral tem um caráter dicotômico - ora pró-mantenedor da homeostase tumoral frente a estresses intrínsecos e, ou estresse extrínsecos, ora modulador de morte celular programada. A ideia do Projeto proposto aqui baseia-se originalmente na modulação da autofagia mediante indução de estresse extrínseco bioquímico mediado por isômeros pentacíclicos triterpenóides - ácidos betulínico (AB) e oleanólico (AO). A modulação da autofagia proposta fundamenta-se no conceito de dano paralelo em membranas de lisossomas e mitocôndrias, cuja extensão do comprometimento mitofágico sinaliza para resgate, morte ou envelhecimento celular de queratinócitos humanos. Ao se modular o fluxo autofágico em células deficientes no gene relacionado à autofagia ATG7, será possível avaliar se o dano biofísico intracelular mediado por AB promove morte celular independente ou não do mecanismo autofágico. Sabe-se que a proteína ATG7 é necessária para a mitofagia, e quando silenciado há resistência tumoral a terapias, tais como Terapia Fotodinâmica e fotodano lisossomal induzido. Aplicando-se ferramentas biotecnológicas voltadas ao estudo molecular e celular será possível entender melhor o estado da arte da mitofagia no conceito proposto por Martins e colaboradores. Dessa forma, o projeto proposto poderá a longo prazo subsidiar conhecimentos científicos na área de desenvolvimento de novas drogas antitumorais e no entendimento de fisiopatologias humanas relacionadas à senescência e instabilidade genômica, tais como doença cardíaca, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e doença de Huntington. (AU)

Immunotherapy for the treatment of colorectal tumors: focus on approved and in-clinical-trial monoclonal antibodies

Processo:16/19321-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 30 de abril de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Patricia Ucelli Simioni
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):BevacizumabCetuximab
Resumo
O câncer colorretal é uma doença da população idosa. A terapia de anticorpo monoclonal é o tratamento mais promissor na investigação recente, uma vez que o número de pacientes geriátricos continua a aumentar. Na atualidade, os anticorpos monoclonais mais frequentemente utilizados no tratamento de tumores colorretais são bevacizumab, cetuximab, panitumumab e ramucirumab. Bevacizumab é um anticorpo monoclonal que age sobre o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Cetuximab e panitumumab atuam no receptor do fator de crescimento endotelial (EGFR). Já Ramucirumab liga-se diretamente ao receptor de VEGF 2 bloqueando a ligação do VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Estes anticorpos monoclonais, isoladamente ou associada à radioterapia ou quimioterapia, apresentam bons resultados e estão aumentando a sobrevida dos pacientes, apesar dos efeitos colaterais. Devido ao número limitado de moléculas disponíveis, vários estudos estão buscam desenvolver novos anticorpos monoclonais para o tratamento de tumores colorretais. Entre esses, algumas moléculas últimos estão em ensaios de fase I e/ou II, com resultados vantajosos, tais como anti-DR5, anti-Fn14, anti-IGF-R1, anti-EGFR, anti-NRP1 e anti-A33 anticorpos, com sucesso na redução de efeitos secundários e para o tratamento de pacientes que não respondem aos anticorpos já aprovados. (AU)

Tratamento de amostras primárias de tumores colorretais com quinacrina e 5-fluorouracil

Processo:16/04446-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Bryan Eric Strauss
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Wafik S. El-Deiry
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: Fox Chase Cancer Center (FCCC) (Estados Unidos)
Assunto(s):Neoplasias colorretaisQuinacrinaOncologia
Resumo
O câncer colorretal ainda apresenta diversos desafios, apesar dos recentes avanços em seu tratamento. Ele é o terceiro carcinoma mais comum e o segundo em causas de mortes relacionadas ao câncer. Existe uma gama de alterações genéticas ligadas ao desenvolvimento e progressão do câncer colorretal, mas esses vários fenótipos estão unidos por alterações no balanço entre vias gênicas de supressores tumorais e oncogênicos, frequentemente envolvendo o p53. Como o p53 tem como principal função induzir morte celular, muitos tentam restaurar sua função com abordagens farmacológicas. Surpreendentemente, quinacrina se mostrou capaz de restaurar p53 de sua degradação pelo proteassoma e induzir a expressão de genes alvos, incluindo DR5. Também foi observado que quinacrina pode levar a morte celular dependente e independente de p53. No câncer colorretal, quinacrina foi testada contra um painel de 10 linhagens celulares, mostrando uma potente ação citostática in vitro e in vivo, com inibição da via de NFkB. Além disso, quinacrina mostrou sinergismo com 5-fluorouracil (5-FU), um quimioterápico padrão no tratamento do câncer colorretal, resultando em aumento significante de morte celular. Entretanto, muitas questões ainda estão em aberto sobre o mecanismo molecular do sinergismo entre quinacrina e 5-FU. Por exemplo, esta combinação de drogas ainda não foi testada em modelos organoides e em cultura primária, possivelmente revelando a indução de morte celular imunogênica em um modelo clinicamente relevante. Assim, nós propomos a avaliação de amostras primárias derivadas de pacientes de câncer colorretal tratadas com 5-FU e quinacrina, in vitro e in vivo, com o objetivo de revelar os mediadores chaves da resposta celular. (AU)

Avaliação da influência do reparo MGMT nas respostas de linhagens de glioblastoma à associação de TMZ ao inibidor de PARP-1 (NU1025)

Processo:16/17862-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Elza Tiemi Sakamoto Hojo
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):Reparação de DNATemozolomidaGlioblastoma
Resumo
O glioblastoma (GBM) é um tumor agressivo e de prognóstico desanimador. O principal protocolo quimioterápico inclui o agente alquilante temozolomida (TMZ). Vias de reparo do DNA, como a mediada pela enzima MGMT (O6-methylguanine-DNA methyltransferase) e o reparo por excisão de base (Base Excision Repair - BER), promovem resistência às lesões de base induzidas pela TMZ, constituindo um grande entrave ao alcance de eficácia terapêutica. Uma estratégia emergente se baseia na intervenção dos mecanismos de reparo do DNA, objetivando uma potencial sensibilização das células tumorais. Um alvo estratégico é a proteína PARP-1 (Poli(ADP-Ribose) polimerase 1), participante de vários processos de reparo do DNA, com destaque para a via BER. Há evidências na literatura de que a inibição dessa enzima associada aos tratamentos empregados para pacientes com câncer resulta na sensibilização das células tumorais. Entretanto, a eficácia da associação de TMZ e inibidores de PARP tem sido correlacionada à atividade da enzima MGMT, embora o seu papel como marcador de resposta a este tratamento ainda permaneça controverso na literatura. No presente grupo de pesquisa, encontra-se em andamento o projeto "Inibição de reparo do DNA em linhagens de GBM visando uma possível aplicação como estratégia terapêutica" (conforme mencionado na justificativa do projeto). A bolsa IC em solicitação faz parte desse projeto, sendo que a hipótese a ser testada se baseia no estudo do papel de MGMT como preditor da resposta ao tratamento combinado de TMZ e NU1025, no sentido de que as células deficientes para essa enzima são sensíveis à ação da TMZ, a qual induz lesões citotóxicas que se acumulam na ausência da atividade de MGMT; por outro lado, as células proficientes para a enzima, ou seja, resistentes à droga pela capacidade em reparar essas lesões, são sensibilizadas pela inibição de PARP-1 no tratamento combinado com a TMZ, devido a outros tipos de danos induzidos pela droga, os quais não sofrem reparo devido à inibição de PARP-1 (intervenção na via BER), elevando as taxas de morte celular (conforme dados obtidos pelo grupo). Portanto, o objetivo do presente projeto é avaliar a influência de MGMT como modulador da resposta de células de GBM ao tratamento combinado de TMZ e NU1025, por meio da estratégia de inibição da enzima pelo composto O6-BG (O6-benzilguanina), em células GBM proficientes para MGMT. Os parâmetros analisados para a caracterização das respostas celulares serão: viabilidade celular, cinética de progressão no ciclo celular, indução de morte celular por apoptose, indução de quebras de fita dupla no DNA (DSB) e geração mitocondrial de espécies reativas de oxigênio (ROS). Assim, segundo a presente hipótese, a inibição da enzima MGMT anularia a ação potencializadora do tratamento combinado de NU1025 e TMZ. O projeto tem grande potencial em gerar informações relevantes para a prática clínica, as quais serão fundamentais para estratificação de pacientes (de acordo com a atividade de MGMT nas células tumorais), discriminando aqueles que têm potencial para responder com sucesso ao tratamento combinado de TMZ e inibidores de PARP. (AU)

Avaliação dos efeitos do crescimento tumoral sobre o índice de reabsorção fetal e prejuízos placentários em Ratas Wistar prenhes portadoras do carcinoma de Walker 256

Processo:16/07962-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria Cristina Cintra Gomes Marcondes
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):CaquexiaCarcinoma 256 de WalkerDesenvolvimento fetal
Resumo
O estudo dos padrões envolvidos no processo de desenvolvimento fetal visam auxiliar o melhor entendimento das possíveis alterações da qual está sujeito o feto, principalmente quando essas podem estar associadas a patologias que podem causar prejuízo ao feto. Considerando a placenta o principal órgão de comunicação entre o organismo materno e o feto, e sendo ela responsável pela nutrição, troca gasosa, eliminação de excretas, entre outras funções, torna-se essencial o seu bom desenvolvimento para garantir a manutenção do feto. Para tanto, muitos parâmetros fisiológicos estão envolvidos nesse processo e qualquer alteração neles pode provocar prejuízos irreparáveis. Um dos fatores esponsável por causar alterações na placenta e, consequentemente, trazer prejuízo ao feto, é a manifestação de câncer durante a gestação. Nessa situação, o prognóstico é ainda mais delicado, pois, além de se tratar de dois pacientes, os procedimentos para o tratamento com quimioterapia e/ou radioterapia tornam-se restritos devido aos efeitos colaterais provocados no feto. Portanto,o presente projeto tem por objetivo identificar quais são as alteração que ocorrem na placenta mediante a incidência de tumor de Walker 256 em ratas Wistar, elaborando estudo de time-course, para estabelecer a relação entre o crescimento do feto e o crescimento do tumor, e verificar essa relação com os níveis de proteínas alfafetoproteína, ativin-like quinase 4, receptor para a nodal type 1 e também a mTOR envolvidos nodesenvolvimento e atividade placentária. (AU)

Sensibilização de células tronco do glioma ao dano oxidativo induzido por radiação através do silenciamento de enzimas do sistema antioxidante

Processo:16/16163-4
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Elza Tiemi Sakamoto Hojo
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Siamak Haghdoost
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Local de pesquisa: Stockholm University (Suécia)
Assunto(s):Radiação ionizanteRadiobiologiaInativação gênicaGlioblastoma
Resumo
O glioblastoma (GBM) é um tumor cerebral maligno com péssimo prognóstico e muito resistente ao tratamento. As células-tronco do glioma (CTG) não diferenciadas apresentam uma maior defesa antioxidante quando comparadas com as CTGs diferenciadas com soro, sendo resistentes à quimioterapia e radioterapia. Propomo-nos a analisar algumas das principais proteínas/ genes expressos relacionados a defesa antioxidante (por exemplo, glutationa, glutationa peroxidase, glutationa redutase, catalase, peroxiredoxina, superóxido dismutase, etc) em CTGs não-diferenciadas ou diferenciadas expostas a baixas doses de radiação de forma crônicas ou agudas, por Western Blot, ELISA e RT qPCR. As proteínas que apresentarem os níveis de expressão mais elevados nas CTGs não-diferenciadas serão utilizadas como alvos para potencializar os efeitos da radiação. Isto será realizado por meio de shRNA específicos para a enzima antioxidante, ou outras proteínas necessárias para a biossíntese de antioxidantes não enzimáticos. Vários parâmetros serão analisados, como a geração de ROS (detecção por DHE e Mitosox), o estresse oxidativo (detecção de 8-oxo-dg), diferenciação celular (marcadores de célula tronco e diferenciação) e auto-renovação (ensaio de formação de esferas), em CTG silenciadas para a enzima antioxidante, irradiadas ou não-irradiadas. A nossa hipótese é a de que a redução da capacidade antioxidante das CTG e o aumento da produção de ROS por irradiação de baixa dose de forma crônica e aguda irá reduzir a funcionalidade das CTG, promovendo a diferenciação e diminuindo a auto-renovação. Para alcançar estes resultados, os experimentos serão realizados no laboratório do Dr. Siamak Haghdoost, na Universidade de Estocolmo, que apresenta todos os recursos para realizar as técnicas necessárias deste projeto. Espera-se que o presente estudo proporcione resultados interessantes sobre a radiossensibilização do glioma e que estes possam ser utilizados para a concepção de terapias alternativas para pacientes com GBM, em uma nova abordagem com base na diminuição da defesa antioxidante combinado com a radioterapia. (AU)

Análise de qualidade de vida em estudo de tratamento com quimioterapia de indução baseada em cisplatina e gencitabina seguida de quimiorradiação definitiva em carcinomas invasivos da cérvice uterina localmente avançados

Processo:16/16568-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência: 01 de novembro de 2016 - 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Maria Del Pilar Estevez Diz
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):OncologiaColo uterinoNeoplasiasQualidade de vida
Resumo
A importância do estudo do câncer de colo uterino pode ser compreendida ao avaliar sua magnitude nacional: é a terceira localização primária de incidência e de mortalidade por câncer em mulheres. Nesse contexto, desenvolveram-se múltiplas técnicas terapêuticas na última década, com o objetivo de aumento da sobrevida. Entretanto não está claro qual o impacto na qualidade de vida dessas mulheres. Esta temática, que aborda aspectos como saúde mental e social e qualidade de vida sexual, é de fundamental significância na escolha do tratamento. No âmbito da terapêutica, estudos recentes apontam que a radioquimoterapia é igual ou superior ao tratamento cirúrgico, havendo resultados que avaliaram positivamente a associação de gencitabina e cisplatina no contexto paliativo. Até o momento a quimioterapia neoadjuvante seguida da quimiorradiação exclusiva não foi avaliada em estudo prospectivo. Esta estratégia de tratamento está envolvida em estudo institucional que está sendo desenvolvido no ICESP, "Estudo de Fase II, prospectivo, randomizado, não comparativo, de tratamento com quimioterapia de indução baseada Cisplatina e Gencitabina seguida de quimioirradiação ou quimioirradiação definitiva em carcinomas invasivos da cérvice uterina localmente avançados" (CCLA). Ao acompanhar o estudo que visa a determinar se a quimioterapia de indução com cisplatina e gencitabina seguida de quimioirradiação é superior ao tratamento padrão com quimiorradiação, em pacientes com diagnóstico de CCLA. Objetivo: O presente estudo objetiva avaliar e comparar o efeito de duas linhas de tratamento sobre a qualidade de vida e a vida sexual das pacientes com carcinoma invasivo da cérvice uterina, sendo elas (1) a quimioterapia de indução com cisplatina e gencitabina, seguida de quimioirradiação, e (2) a quimioirradiação apenas. Métodos: Foram elegíveis para o estudo pacientes admitidas no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP) e Instituto de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (INRAD - HC - FMUSP) com diagnóstico histológico de carcinoma invasivo da cérvice uterina, localmente avançado, com estádio IIB a IVA da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) e candidatas a tratamento com quimiorradiação definitiva participantes do "Estudo de Fase II, prospectivo, randomizado, não comparativo, de tratamento com quimioterapia de indução baseada Cisplatina e Gencitabina seguida de quimioirradiação ou quimioirradiação definitiva em carcinomas invasivos da cérvice uterina localmente avançados". Foram selecionadas para avaliação no presente estudo cinquenta pacientes em que foi realizado coleta de sangue para marcadores biológicos de fatores de angiogênese e proliferação. Os critérios de inclusão englobam o consentimento e preenchimento dos questionários de qualidade de vida, além da participação no estudo e diagnóstico supracitados. A análise da qualidade de vida das pacientes é feita por meio da escala do Estado Global de Saúde da Organização Européia para a Investigação e o Tratamento do Câncer (EORTC) QLQ-C30 e o módulo do câncer de cérvice uterina dessa mesma organização - EORTC QLQ-CX24, tais questionários serão administrados no início e depois de 3, 6 e 12 meses de tratamento. A aplicação do questionário está sendo realizada antes do início das duas linhas de tratamento, e antes da consulta médica que precede cada ciclo de quimioterapia e radioterapia. Com a avaliação pode-se descobrir quais são as queixas de maior impacto na vida dos pacientes, a partir dessa descoberta, elaborar novas condutas e/ou orientações. Desse modo, é possível avaliar qual o tratamento mais eficaz e menos debilitante para a paciente. (AU)

Controle de tumores induzidos por HPV por imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de vias imunossupressoras a uma vacina terapêutica capaz de ativar Linfócitos T CD8+ citotóxicos

Processo:16/14344-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Luis Carlos de Souza Ferreira
Beneficiário:
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):VacinasImunoterapiaAnticorpos monoclonais
Resumo
O câncer cervical, associado a infecções persistentes pelo vírus do papiloma humano (HPV), é um problema de saúde pública e representa o terceiro tipo de câncer mais frequentes em mulheres. Pacientes diagnosticados com tumores induzidos por HPV são tratados com cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que apresentam menor taxa de eficiência para graus mais avançados da doença e indução de efeitos adversos severos. Diversos estudos buscam desenvolver novas terapias contra câncer associado à infecção por HPV como a combinação de estratégias quimioterápicas e imunoterapêuticas que atuam em diferentes mecanismos (morte celular, imunossupressão, indução de resposta antígeno específica). O estabelecimento de um tratamento imunoterápico capaz de ativar células do sistema imunológico para atuar especificamente sobre as células tumorais pode influenciar de forma significativa o sucesso dos tratamentos convencionais e a melhoria da qualidade de vida dos pacientes. No Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas (LDV) foi desenvolvida uma vacina de DNA contra tumores induzidos por HPV baseada na expressão de uma proteína híbrida resultado da fusão gênica da glicoproteína D (gD) do HSV-1 a oncoproteína E7 do HPV-16 (pgDE7h). Em modelo animal, a administração desta vacina demonstrou ser eficaz na indução de resposta celular citotóxica específica e no controle de tumores que expressam as proteínas E6 e E7 de HPV-16 (células TC-1). Entretanto, a translação clínica da vacina requer um aumento de sua potência, principalmente para o controle de tumores mais avançados. No presente trabalho, propomos o desenvolvimento de uma nova imunoterapia baseada na associação de anticorpos monoclonais de bloqueio de "checkpoints" imunológicos (anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PDL-1), e a vacina pgDE7h, buscando avaliar a resposta antitumoral em camundongos implantados com as células TC-1 pela via subcutânea ou de mucosa (oral ou intravaginal). Após o estabelecimento do protocolo vacinal, o tratamento será associado ao quimioterápico cisplatina, visando verificar um possível efeito sinérgico com a terapia padrão. Será avaliada a capacidade dos diferentes protocolos terapêuticos em ativar respostas imune antígeno-específicas e controlar a resposta imunossupressora desencadeada pelo tumor. A partir da pesquisa proposta, esperamos obter dados que contribuam para o estabelecimento de uma terapia inovadora, baseada na combinação de imunoterapia ativa (vacina de DNA) e passiva (anticorpos monoclonais) passível de ser validada em condições clínicas rapidamente. (AU)

Sistemas mucoadesivos de gelana/amido retrogradado destinados à liberação colônica do bevacizumabe para o tratamento do câncer colorretal

Processo:15/21412-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 28 de fevereiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Farmacotecnia
Pesquisador responsável:Maria Palmira Daflon Gremião
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Assunto(s):NanopartículasSistemas de liberação de medicamentosAmido resistenteNeoplasias colorretaisHidrogel
Resumo
O cancer colorretal é o terceiro tipo com maior taxa de incidência entre homens e mulheres,mundialmente. A quimioterapia endovenosa é a alternativa terapêutica mais comumente empregada no tratamento contra a maioria dos tipos de cânceres. Entretanto, a sua eficácia é limitada devido à falta de especificidade/seletividade dos agentes quimioterápicos que torna necessária a administração de elevadas doses, provocando severos efeitos colaterais sistêmicos. O bevacizumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado pelo FDA para a terapia anticâncer e sua eficácia tem sidodemonstrada no tratamento de diversos tipos de tumores sólidos. A liberação cólon específica do bevacizumabe, a partir da administração oral de sistemas nanoestruturados, representa uma estratégia promissora para aumentar sua especificidade de ação e consequente atividade antitumoral no câncer de cólon. As propriedades bio/mucoadesivas e a degradabilidade enzimática específica do amido resistente e da gelana os fazem materiais promissores para desenvolvimento de sistemas de liberaçãocólon específica de fármacos. A vetorização do bevavizumabe para o cólon em sistemasnanocarreadores poliméricos representa uma estratégia racional para maximizar sua interação biológica com o tecido tumoral. Nanopartículas de gelana e amido resistente contendo bevacizumabe serão preparadas por complexação polieletrolítica e caracterizadas através das análises de eficiência deassociação, tamanho, forma, potencial zeta, dicroísmo circular, propriedades reológicas e térmicas (DSC e TG/DTG). A permeabilidade celular será avaliada em monocamadas de células Caco-2. O desempenho das nanopartículas como sistemas de liberação controlada do bevacizumabe será avaliado pelo estudo de liberação in vitro, em meios com valores de pH mimetizam às diferentes porções do TGI, e pela determinação dos mecanismos de liberação do fármaco. (AU)

Desenvolvimento de mecanismos de ativação e controle da liberação de fármacos em mochilas celulares para uso em terapias antitumorais

Processo:16/10193-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Engenharias - Engenharia Química
Pesquisador responsável:Marisa Masumi Beppu
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Engenharia Química (FEQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):BioprocessosLiberação controlada de fármacosAntineoplásicosDoxorrubicinaNeoplasiasTécnica de automontagem
Resumo
A maioria dos medicamentos quimioterápicos não atua de forma exclusiva no local da enfermidade, o que resulta em diversos efeitos adversos ao paciente e torna necessário o desenvolvimento de estratégias para aprimorar a ação localizada do fármaco. O grupo de pesquisa do Prof. Michael F. Rubner e do Prof. Robert E. Cohen do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) vem desenvolvendo a partir da técnica layer-by-layer dispositivos nanoestruturados conhecidos como mochilas celulares, ou cellular backpacks, capazes de funcionalizar células do sistema imunológico sem alterar suas funções vitais. Estas mochilas são compostas por uma região de interação com as células no topo, uma região intermediária de carga do fármaco e uma região de sacrifício na base, responsável por desprender a mochila do substrato após sua produção. Apesar dos recentes avanços nas etapas de interação com as células e desprendimento das mochilas do substrato, estes dispositivos ainda requerem o aprimoramento das estratégias de incorporação e controle da liberação do fármaco. Neste contexto, este projeto propõe o estudo aprofundado da região de carga do fármaco, visando desenvolver estratégias eficazes de incorporação e liberação controlada do fármaco antitumoral doxorrubicina nas mochilas celulares. Além da caracterização química e estrutural dos recobrimentos, a proposta contempla testes com diferentes biomateriais, capazes de responder a estímulos compatíveis com o meio fisiológico para a liberação controlada do fármaco, como aplicação de campo magnético, radiação infravermelha, dentre outros. Ao final do projeto, espera-se desenvolver estratégias de incorporação e liberação controlada de fármacos que demonstrem sua eficácia em testes in-vitro e possam ser empregadas em experimentos in-vivo em trabalhos futuros. (AU)

Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos

Processo:16/17570-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Emmanuel de Almeida Burdmann
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/19286-4 - Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos, AP.TEM
Assunto(s):BiomarcadoresNefrologiaTaxa de filtração glomerular
Resumo
A incidência de câncer tem aumentado no Brasil e no mundo, levando a um número cada vez maior de pacientes oncológicos em tratamento. Observa-se ainda aumento da sobrevida global na maioria das neoplasias malignas. A partir de estudos retrospectivos, estima-se que 12 % dos pacientes com câncer sejam portadores de doença renal crônica (DRC), tendo em vista a frequência elevada de idosos com câncer e a maior prevalência de comorbidades nessa população. A forma mais simples, prática e acessível de avaliar o ritmo de filtração glomerular (RFG) é a utilização de equações baseadas no nível sérico de creatinina. No entanto, essas fórmulas apresentam menor acurácia em determinadas populações como idosos e pacientes nos extremos de peso, quando comparadas com um método de escolha como a depuração radioisotópica. Uma determinação acurada do RFG nos pacientes com câncer é de fundamental importância, permitindo o ajuste de dose de quimioterápicos e minimizando as toxicidades renais e sistêmicas potencialmente fatais desses medicamentos. Ademais, a determinação acurada do RFG possibilita a identificação dos pacientes portadores de DRC, permitindo a instituição de medidas de proteção da função renal. No entanto, não existem estudos prospectivos avaliando a forma mais adequada de determinar o RFG em pacientes com câncer nem a prevalência de DRC nesses pacientes. Os objetivos desse projeto são: a) comparar três fórmulas de estimativa da filtração glomerular (Cockroft-Gault, MDRD e EPI-CKD) nos pacientes com câncer atendidos no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP), usando como método de referência a depuração renal de 51Cr-EDTA; b) determinar a prevalência de DRC nesta população. Será realizado um estudo de coorte prospectivo, com uma amostra de 1.250 pacientes, sem tratamento oncológico prévio, que iniciem seguimento no ICESP. Antes do início do tratamento oncológico, os pacientes serão submetidos à determinação do RFG pela depuração renal de 51Cr-EDTA, à medida do nível sérico de creatinina e à quantificação da relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina. Os pacientes realizarão uma segunda dosagem de creatinina sérica e relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina dentro de três a seis meses após a avaliação inicial. Serão excluídos os pacientes com idade inferior a 18 anos, portadores de tumores benignos, neoplasias hematológicas, pacientes com baixo desempenho clínico (ECOG-PS > 2), pacientes em programa regular de diálise e mulheres gestantes ou em lactação. Espera-se que os resultados deste estudo sejam bastante úteis na prática clínica diária, em relação a como melhor avaliar o RFG e a real prevalência de DRC nesta população, dados ainda não claros na literatura. (AU)

Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos

Processo:16/17482-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Emmanuel de Almeida Burdmann
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/19286-4 - Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos, AP.TEM
Assunto(s):NefrologiaNeoplasiasSequenciamento genético
Resumo
O número de pacientes vivendo com câncer tem aumentado nos últimos anos em todo mundo. Até 70% dos pacientes com câncer recebem algum tipo de quimioterapia ao longo do seu tratamento e muitas dessas drogas apresentam potencial nefrotóxico. Os pacientes com câncer constituem população de risco para nefrotoxicidade aguda devido à idade avançada, presença de múltiplas comorbidades, e diversos estudos demonstraram a ocorrência de injúria renal aguda secundária a quimioterápicos através de múltiplas vias fisiopatológicas como toxicidade tubular direta (platinas, antracíclicos), microangiopatia trombótica (gemcitabina, inibidores do VEGF), e lesão por cristais (metotrexate). No entanto, poucos estudos analisaram prospectivamente a ocorrência de nefrotoxicidade crônica. Nestes estudos o método de avaliação da função renal usualmente utilizado foi o ritmo de filtração glomerular (RFG) estimado por equações baseadas na medida da creatinina sérica (SCr). Tal fato é de grande relevância clínica, já que estudos recentes demonstraram que a presença de doença renal crônica reduz a sobrevida e piora a resposta ao tratamento dos pacientes com câncer. Novos marcadores do RFG foram desenvolvidos nos últimos anos, visando corrigir as limitações da SCr, tais como interferência da massa muscular, ingestão proteica, idade, e gênero. O objetivo desse projeto é avaliar os efeitos da quimioterapia nos novos biomarcadores de filtração glomerular cistatina C, beta-2-microglobulina e beta-traço-proteína. Será realizado estudo de coorte prospectivo, com amostra de 500 pacientes com programação de iniciar quimioterapia não hormonal para tratamento de tumor maligno sólido ou hematológico no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Os pacientes realizarão coleta de sangue e urina para análise dos marcadores antes, durante e após o término da quimioterapia. Serão excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos, pacientes sem diagnóstico confirmado de câncer, em programa regular de diálise, mulheres gestantes ou em lactação, pacientes que tenham recebido quimioterapia nos últimos 90 dias, pacientes que recebam quimioterapia exclusivamente hormonal, pacientes com internação hospitalar nos últimos 15 dias. (AU)

Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos

Processo:16/17229-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 31 de maio de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Emmanuel de Almeida Burdmann
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/19286-4 - Indivíduos com alto risco para desenvolvimento de injúria renal aguda em contextos clínicos relevantes: estudo prospectivo sobre aspectos epidemiológicos, diagnósticos e prognósticos, AP.TEM
Assunto(s):BiomarcadoresNefrologiaNeoplasiasTaxa de filtração glomerular
Resumo
Os pacientes com câncer constituem grupo de risco para o desenvolvimento de injúria renal aguda (IRA). Múltiplos e sucessivos episódios de IRA ao longo do tratamento (cirurgias, quimioterapia, complicações do tratamento) podem resultar no desenvolvimento de doença renal crônica (DRC). A forma mais simples, prática e acessível de avaliar o ritmo de filtração glomerular (RFG) é a utilização de equações baseadas no nível sérico de creatinina. No entanto, essas fórmulas apresentam menor acurácia em idosos e pacientes nos extremos de peso, quando comparadas com método de referência, como a depuração radioisotópica. A determinação acurada do RFG nos pacientes com câncer é de fundamental importância, permitindo o ajuste de dose de quimioterápicos e minimizando as toxicidades renais e sistêmicas potencialmente fatais desses medicamentos. Ademais, a determinação acurada do RFG possibilita a identificação dos pacientes portadores de DRC, permitindo a instituição de medidas de proteção da função renal. Não existem estudos prospectivos avaliando a forma mais adequada de determinar o RFG em pacientes com câncer, nem a prevalência de DRC nesses pacientes. Será realizado estudo de coorte prospectivo, com amostra de 1.250 pacientes, sem tratamento oncológico prévio, que iniciem seguimento no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Antes do início do tratamento oncológico os pacientes realizarão a determinação do RFG pela depuração renal de 51Cr-EDTA, a medida do nível sérico de creatinina e a quantificação da relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina. Os pacientes realizarão segunda dosagem de creatinina sérica e relação albumina/creatinina (mg/g) em amostra isolada de urina dentro de três a seis meses após a avaliação inicial. Serão excluídos pacientes com idade inferior a 18 anos, portadores de tumores benignos, neoplasias hematológicas, com baixo desempenho clínico (ECOG-PS > 2), em programa regular de diálise e mulheres gestantes ou em lactação. (AU)

Investigação dos efeitos antiproliferativos e anti-invasivos do álcool perílico em Meduloblastoma-SHH, e sua influência sobre a modulação de ras e seus efetores

Processo:16/08125-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência: 01 de outubro de 2016 - 30 de setembro de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:María Sol Brassesco Annichini
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Assunto(s):MeduloblastomaOncologia
Resumo
Meduloblastoma (MB) é um tumor cerebral maligno mais comum na infância, sendo seu maior pico de incidência aos oito anos de idade. Atualmente, o MB é classificado não só devido a fatores prognósticos e histológicos, mas também de acordo as vias moleculares desreguladas. Sendo assim, apresenta-se dividido nos subgrupos WNT (wingless), SHH (sonic hedgehog), Grupo 3 e Grupo 4. O tratamento padrão consiste na ressecção cirúrgica máxima, seguida de radioterapia local e cranioespinhal, e quimioterapia adjuvante. Devido à ocorrência de danos neurológicos associados à radiação, crianças com menos de três anos de idade são mais difíceis de tratar. O conhecimento das alterações moleculares tem sido importante para o aprimoramento das estratégias terapêuticas. No entanto, o subgrupo Shh de MB apresenta variantes consideradas resistentes à quimioterapia, devido à ativação da via Ras-MAPK que substitui a adição do sinal oncogênico de Shh, possibilitando a proliferação desses tumores com maior comportamento metastático. O Álcool Perílico (POH), um monoterpeno encontrado em pequenas concentrações em diversos vegetais, tem apresentado efeitos favoráveis ao tratamento de diversos tipos tumorais. Entretanto, os mecanismos exatos de ação desse composto ainda permanecem incertos. Sabe-se que o POH impossibilita a modificação pós-traducional da proteína Ras, um elemento de sinalização integral pertencente a uma família de proteínas associadas a pequenas GTPases da membrana, através da inibição da atividade da enzima farnesiltransferase. A forma de administração intranasal do POH tem sido vista como uma opção não invasiva e extremamente útil para tumores do Sistema Nervoso Central, visto que atravessa a barreira hemato-encefálica, atingindo assim, com maior facilidade o tumor. Esse método de utilização pode ser também amplamente eficaz no tratamento de crianças acometidas com MB, por ser mais prático para estes inalar o fármaco. Estudos in vitro realizados pelo nosso grupo mostraram que POH diminuía a proliferação celular e formação de colônias, com aumento da morte celular em linhagens de meduloblastoma pediátrico. Portanto, o presente projeto pretende analisar os efeitos do POH em relação modulação de Ras e seus efetores em linhagens celulares de MB pediátrico in vitro e também estudar seus efeitos antiproliferativos e anti-invasivos in vivo em tumores xenográficos intracranianos por administração intranasal. (AU)

Desenvolvimento de peptídeos para a detecção in vivo de macrófagos M1 e M2 no microambiente tumoral

Processo:16/10789-9
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência: 15 de setembro de 2016 - 14 de setembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Beneficiário:
Supervisor no Exterior: Julie Sutcliffe
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo, SP, Brasil
Local de pesquisa: University of California, Davis (UC Davis) (Estados Unidos)
Assunto(s):OncologiaImagem molecularPeptídeosMicroambiente tumoralMacrófagos
Resumo
A presença de grande quantidade de macrófagos infiltrados nos tumores sólidos esta correlacionado com resistência a quimioterapia, metástase, pior prognóstico e menor tempo de sobrevida dos pacientes. Estratégias que identifiquem macrófagos dentro do microambiente tumoral ou reeduquem essas células para um fenótipo pró-inflamatório pode melhorar as terapias convencionais no tratamento do câncer. Os macrófagos são as células mais abundantes no microambiente tumoral. Eles apresentam distintos estados de ativação e plasticidade em resposta a diferentes sinais do microambiente. Macrófagos associados ao tumor são definidos como macrófagos que residem dentro do microambiente tumoral. Eles interagem com as células tumorais e com o estroma; e promovem muitas características específicas do câncer incluindo, crescimento, angiogênese, invasão e metástase através da libertação de citocinas, quimiocinas e proteases que modificam o ambiente. A imagem molecular desempenha um importante papel no diagnóstico e tratamento do câncer. Ela permite a detecção dos tumores no corpo, visualizando a expressão e atividade de moléculas específicas e processos biológicos que podem influenciar o comportamento tumoral e a resposta à terapia. Agentes de imagem molecular são ferramentas indispensáveis ao diagnóstico de câncer, pela sua capacidade de detectar de forma não invasiva a doença in vivo. Os recentes avanços tecnológicos resultaram em várias estratégias para a síntese de agentes de imagem, incluindo o desenvolvimento e aplicação das sondas com base em peptídeos. Os peptídeos representam uma classe de agentes que se ligam ao alvo com elevada afinidade. Eles são relativamente fáceis de sintetizar e o seu pequeno tamanho facilita a penetração nos tecidos. Os peptídeos são importantes sondas para imagem molecular devido à alta expressão de receptores em muitos tumores que podem ser alvo utilizando estes vetores de recombinação biológica. O objetivo deste estudo é identificar peptídeos que detectem macrófagos M1 e M2 em tecido tumoral, desenvolver e avaliar o uso destes peptídeos in vitro e in vivo usando PET. Estes peptídeos podem auxiliar no diagnóstico do estágio tumoral e no planejamento do tratamento, resultando em melhor prognóstico e aumento da taxa de sobrevida. (AU)
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