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Valor preditivo de ploidia de DNA combinada a marcardores de transformação maligna em lesles orais cancerizáveis

Processo:17/06579-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2017 - 31 de agosto de 2019
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia
Pesquisador responsável:Marcelo Sperandio
Beneficiário:
Instituição-sede: Sociedade Regional de Ensino e Saúde Ltda. Faculdade São Leopoldo Mandic (SLMANDIC). Centro de Pesquisas Odontológicas São Leopoldo Mandic
Pesq. associados:

Andresa Borges Soares ; Vera Cavalcanti de Araujo

Assunto(s):Transformação celular neoplásicaNeoplasias bucaisAneuploidiaAutofagiaCiclo celularMetabolismo celularCitometria de fluxo
Resumo

O carcinoma espinocelular oral (CEO) está entre os tipos mais comuns de câncer no mundo, com aproximadamente 600.000 novos casos por ano acompanhados de 120.000 mortes e sobrevida de 5 anos de aproximadamente 50%. O diagnóstico e tratamento precoces são os fatores de maior impacto na sobrevida e qualidade de vida destes pacientes. A maioria dos CEO é precedida por alterações assintomáticas, detectadas em mucosa oral, chamadas de lesões potencialmente malignas (DPM). Não existe uma característica clínica ou microscópica patognomônica capaz de prever transformação maligna. Sugere-se, na proposta deste trabalho, que marcadores diversos de processos biológicos relacionados à tumorigênese, tais como aneuploidia, alterações do ciclo celular, autofagia, bem como alterações metabólicas possam ter maior valor prognóstico do que marcadores isolados ou aqueles associados a um único processo biológico. Assim, os objetivos deste trabalho serão: 1) Fazer um levantamento de lesões cancerizáveis da boca de acordo com seu grau de displasia epitelial e identificar os casos que sofreram transformação maligna; 2) Avaliar a ploidia de DNA das lesões identificadas e sua correlação com a expressão de proteínas envolvidas no processo de tumorigênese, tais como ciclina D1, Glut-1, galectina 3, LC3B e Beclin-1; 3) Calcular os valores preditivos de transformação maligna, sensibilidade e especificidade de cada um dos marcadores bem como de combinações de marcadores. Serão utilizados os casos do arquivo de biópsias preservadas em parafina da São Leopoldo Mandic. As lâminas de cada caso serão revistas quanto ao diagnóstico do grau de displasia epitelial e divididas em 6 grupos (N=240, n=40): leucoplasias sem displasia, leucoplasias com displasia leve, leucoplasias com displasia moderada, leucoplasias com displasia severa, carcinoma in situ (controle positivo) e hiperplasias fibrosas inflamatórias (controle negativo). A determinação da ploidia de DNA será realizada através de suspensões de núcleos epiteliais obtidos por digestão enzimática, corados com iodeto de propídio e analisados por citometria de fluxo. Os biomarcadores ciclina D1, Glut-1, galectina 3, LC3B e Beclin-1 serão investigados por imunohistoquímica. Os dados da ploidia e dos demais biomarcadores serão analisados descritivamente e estatisticamente pelo teste de sobrevivência de Kaplan-Meier tanto para cada marcador individual como para combinações de marcadores. Espera-se com os resultados obtidos desenhar uma matriz diagnóstica e prognóstica destas lesões capaz de prever transformação maligna de lesões da mucosa oral com alta sensibilidade e especificidade. (AU)

Resumo

O NAADP (ácido nicotínico adenina dinucleótido fosfato) foi proposto como um segundo mensageiro para o glutamato em células neuronais e gliais através da ativação dos canais lisossômicos de Ca2+, TPC1 e TPC2. Entretanto, as ações do glutamato mediadas pelo NAADP permanecem obscuras. Neste estudo, avaliamos o efeito do glutamato na autofagia em astrócitos em concentrações fisiológicas não tóxicas. Descobrimos que o glutamato induz a autofagia semelhante àquela induzida pelo NAADP. No entanto, a inibição dos receptores TPC1 ou TPC2, pelo antagonista desses receptores, NED-19 ou pelo SiRNA, diminui a autofagia induzida por glutamato, confirmando um papel para a NAADP nesta via. O envolvimento de TPC1/2 na autofagia induzida por glutamato também foi confirmado em células de neuroblastoma SHSY5Y. Finalmente, mostramos que o glutamato ativa a autofagia dependente de NAADP via AMPK, enquanto a atividade de mTOR não é afetada por este tratamento. Em resumo, os nossos resultados indicam que o glutamato estimula a autofagia através do eixo NAADP/TPC/AMPK, proporcionando novos conhecimentos de como a sinalização de Ca2+ mediada pelo glutamato pode controlar o metabolismo celular no sistema nervoso central. (AU)

Resumo

Atualmente é evidenciada a necessidade de se compreender como alterações metabólicas podem contribuir para a modulação da atividade de vias de sinalização, de fatores de transcrição, e para alterações epigenéticas que favoreçam a proliferação celular, podendo ter implicações para a prevenção e tratamento do câncer.Benzo[a]pireno (B[a]P) é um carcinógeno difundido no meio ambiente, sendo utilizado em nossos estudos como indutor de transformação maligna em células epiteliais bronquiais humanas imortalizadas (BEAS-2B). No modelo de tumorigênese caracterizado no grupo observou-se que: i) as células expostas a B[a]P sofreram alterações no metabolismo intermediário logo na primeira hora de exposição, com queda inicial dos níveis de NAD+, NADH, NADPH, ATP, ADP, piruvato, lactato, succinato, malato, glutamina e glutamato, seguida pelo aumento significativo dos níveis dessas moléculas e de fumarato ao longo de 7 dias de incubação, em relação ao controle; ii) as alterações metabólicas observadas foram acompanhadas de alterações dos níveis de 5-mdC e 5-hmdC no DNA das células e aumento do crescimento de colônias em soft-agar, sem aumento da taxa de mutação no gene HPRT.Uma vez que NAD+ e NADH regulam a atividade de enzimas do metabolismo intermediário, de fatores de transcrição e a expressão de genes que codificam para proteínas envolvidas no controle do metabolismo e crescimento celular, e que fumarato e succinato são apontados como oncometabólitos, pretende-se aqui avaliar a modulação do metabolismo, de marcas epigenéticas, da expressão de alguns genes controlados pelo balanço redox NAD+/NADH, da expressão de proteínas envolvidas na alteração do metabolismo em células tumorais, e da transformação celular em células BEAS-2B suplementadas com NAD+, succinato e fumarato, na presença e ausência de B[a]P.Os dados obtidos permitirão uma melhor compreensão do papel de alterações metabólicas induzidas por xenobióticos (no caso, B[a]P) para a tumorigênese, sendo importante para a adoção de procedimentos efetivos de quimioprevenção do câncer, o que é necessário para que se diminuam os impactos sociais e econômicos desse grave conjunto de doenças que tende a crescer exponencialmente com o envelhecimento da população. (AU)

Resumo

O desenvolvimento de novos dispositivos para monitorar o metabolismo celular e o diagnóstico de doenças expandiu as pesquisas com biossensores, que aliados a nanotecnologia possibilitam a criação de novos elementos com alta sensibilidade de detecção, especificidade e capacidade de multiplexação em dispositivos portáteis. Desta forma, o monitoramento de produtos secretados por células e monitorados por de biossensores trás uma ampla gama de inovação nas áreas biomédicas e de saúde, pois este produtos liberados por células transmitem uma ampla variedade de sinais químicos e biológicos que são fundamentais para o diagnóstico clínico. Atualmente os estudos de biocompatibilidade e as respostas das células a estímulos físicos ou químicos podem ser avaliadas em dispositivos de microfluídicos e técnicas eletroquímicas. Aqui iremos desenvolver biossensores utilizando aptâmeros para estudar diferentes marcadores celulares liberados por células de câncer de próstata. Sendo assim, o objetivo desta proposta é desenvolver uma plataforma de um biossensor integrado para monitorar a detecção de multi-analitos (PSA, fPSA, hK2, Mucinas e fator de crescimento vascular endotelial,VEGF) em um dispositivo fabricado onde o microambiente celular pode ser definido com precisão, possibilitando a avaliação do metabolismo energético de culturas celulares no contexto da mimetização do microambiente celular e oferecendo novas perspectivas sobre os eventos moleculares do metabolismo. (AU)

Resumo

Tradicionalmente os mecanismos moleculares envolvidos no processo de tumorigênese são atribuídos à desregulação dos oncogenes e supressores de tumor que controlam vias de sinalização celular responsáveis pelo funcionamento do ciclo celular e manutenção do crescimento, proliferação e morte celular. No entanto, evidências recentes apontam para um mecanismo alternativo, em que a função primária da ativação de oncogenes e inativação de supressores de tumor é reprogramar o metabolismo celular. Esse cenário é consistente com as descobertas de que alguns metabólitos em si podem ter atividade oncogênica, alterando a sinalização e bloqueando a diferenciação celular. Estes sinais metabólicos agem desempenhando papéis críticos na determinação da estrutura da cromatina dado que são substratos necessários das enzimas modificadoras da cromatina que modificam tanto histonas quanto o DNA. Variações nestas duas vias irão determinar o remodelamento epigenético e o controle da expressão gênica. Neste projeto, vamos abordar como o metabolismo de glutamina em alfa-cetoglutarato, comandado em específico pela enzima glutaminase, afeta o remodelamento da cromatina e controle epigenético de vias importantes para a manutenção do fenótipo cancer stem cell (CSC). Embora não muito amplamente apreciado, sinais metabólicos e nutricionais (diretos ou via enzimas metabólicas) também desempenham um papel importante no controle genético da expressão pela alteração da função de fatores de transcrição. Neste projeto, vamos também abordar como uma descoberta feita pelo nosso grupo, de que a isoforma 3 do fator de transcrição induzido por hipóxia (Hypoxia-Inducible Factor, HIF) interage diretamente com lipídeos, afeta a atividade de regulação da transcrição deste fator; outro objetivo visa identificar os detalhes moleculares e funcionais da interação indentificada por nós entre a enzima glutaminase kidney-type, KGA, e o fator de transcrição PPAR³. (AU)

Resumo

A UPRmt, do inglês mitochondrial unfolded protein response, é reconhecida como uma via intracelular adaptativa em resposta ao estresse, a qual assegura a integridade e função do proteoma mitocondrial através da ação de chaperonas e proteases mitocondriais. Estudos mutagênicos revelaram que o distúrbio causado pelo desequilíbrio estequiométrico entre proteínas do DNA mitocondrial (DNAmt) e proteínas da cadeia transportadora de elétrons codificadas pelo DNA nuclear (DNAn), é capaz de ativar a UPRmt. Em organismos como C. elegans e Drosófilas o desequilíbrio mitonuclear resulta em melhora do metabolismo celular, função mitocondrial e aumento da longevidade. A indução farmacológica do desequilíbrio mitonuclear ativa a UPRmt levando ao aumento da biossíntese e da função mitocondrial, melhorando a capacidade oxidativa em tecidos como fígado e músculo, melhorando a capacidade funcional destes órgãos. Embora a indução da UPRmt mediado pelo mecanismo de desequilíbrio mitonuclear pareça ser um processo biológico bem conservado e que cursa em melhora das funções orgânicas, os efeitos do exercício físico sobre a UPRmt e sobre o desequilíbrio mitonuclear ainda não foram explorados. Desta forma o atual projeto têm por objetivo avaliar os marcadores da UPRmt e do desequilíbrio mitonuclear no hipotálamo, coração, fígado e músculo esquelético de camundongos treinados, relacionando esse fenômeno à função mitocondrial nesses tecidos. O desenvolvimento deste projeto poderá contribuir de maneira significativa para o entendimento do papel da UPRmt sobre as adaptações orgânicas induzidas pelo treinamento físico. (AU)

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