Busca avançada

X

Criar um alerta por e-mail


Novos resultados para a sua pesquisa em seu e-mail, semanalmente.

Seu e-mail:

Tamanho do e-mail:



Seu endereço de e-mail não será divulgado.

Refine sua pesquisa

Pesquisa
  • Uma ou mais palavras adicionais
Publicações científicas
Publicações acadêmicas
  • Auxílios à Pesquisa
  • Bolsas
  • Programas voltados a Temas Específicos
  • Programas de Pesquisa direcionados a Aplicações
  • Programas de Infraestrutura de Pesquisa
  • Área do conhecimento
  • Situação
  • Ano de início
Excel (CSV)Alerta por e-mail   RSS
217 resultado(s)
|

None

Processo:17/19073-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência: 01 de outubro de 2017 - 31 de janeiro de 2019
Área do conhecimento:
Assunto(s):NanotecnologiaFármacos fotossensibilizantesGlioblastoma
Resumo

O glioblastoma é o tipo mais comum e agressivo de glioma, um tumor de Sistema Nervoso Central (SNC) formado por células gliais que apresenta 100% de letalidade. Dados da literatura apontam para uma subpopulação tumoral que apresenta características de células-tronco, chamadas células-tronco de glioblastoma (CTGs), que seria responsável pela proliferação, invasão, resistência à terapia, angiogênese e recidiva tumoral. Portanto, a elucidação dos mecanismos que governam a biologia destas células é essencial para o desenvolvimento de terapias mais eficazes contra o GBM. Neste estudo visamos identificar o papel das proteínas prion celular (PrPC), uma glicoproteína ancorada à membrana plasmatica e seu ligante, stress inducible protein 1 ou heat shock organizing protein (STI1/HOP), uma co-chaperona abundantemente secretada por células do SNC, na manutenção da proliferação e autorrenovação de CTGs. Linhagens de glioblastoma humano U87 e U251 cultivadas como neuroesferas e enriquecidas de células-tronco foram utilizadas como modelo de estudo. Populações expressando baixos níveis de PrPC e/ou HOP, através de knockdown por sistema lentiviral ou knockout por CRISPR/Cas9, foram utilizadas para compreensao da função destas proteínas na biologia de células-tronco. Nossos resultados demonstram que o silenciamento de PrPC é capaz de reduzir a expressão de marcadores de células-tronco como Sox2 e CD133 e inibir a autorrenovação celular, indicando PrPC como uma molécula chave para a manutenção do estado indiferenciado de CTGs. Além disso, observamos co-localização e co-expressão de PrPC e CD133 na superfície celular, sendo a internalização de CD133 estimulada com íons cobre e associada a PrPC, sugerindo a modulação da expressão de CD133 na membrana plasmática por PrPC. Adicionalmente, o silenciamento de PrPC diminui a expressão de proteínas de adesão, como E-caderina e ±6-integrina, e afeta diretamente a migração celular, implicando PrPC em processos de invasão tumoral. Interessantemente, o peptídeo de HOP que mimetiza o sítio de interação a PrPC (pepHOP230-245) é capaz de bloquear a formação do complexo na superfície e inibir a proliferação e autorrenovação mediada por HOP em células positivas para PrPC. Por sua vez, o silenciamento de HOP reduz a proliferação celular, a qual pode ser recuperada com o tratamento com HOP recombinante em células que expressam PrPC, indicando um papel importante deste complexo na proliferação de CTGs. Observamos que a tumorigenicidade de neuroesferas expressando baixos níveis de PrPC e/ou HOP é significativamente reduzida, bem como a capacidade proliferativa destas células in vivo, indicando o complexo PrPC-HOP como potencial alvo para o desenvolvimento de novas terapias com base no controle da proliferação de CTGs. (AU)

Resumo

O sistema nervoso central (SNC) é constituído por astrócitos (50%), oligodendrócitos (40%), micróglia (5%) e células ependimárias (5%), os quais oferecem o suporte estrutural e funcional para os neurônios. Em especial os tumores da glia (glioma ou glioblastoma) estão entre as neoplasias mais comuns do SNC adulto e surgem a partir de astrócitos, oligodendrócitos e seus precursores. O glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais agressivo e frequente desses tumores. Outro problema grave que acomete o SNC é o chamado acidente vascular cerebral (AVC), o qual é causado pela redução do suprimento sanguíneo, resultando no decréscimo da oferta de oxigênio e glicose em uma área do cérebro. Um terceiro problema grave é a presença de sangue no espaço subaracnoideo devido à hemorragia meníngea, o que leva ao vasoespasmo das artérias cerebrais. Todos os tratamentos existentes atualmente para os acometimentos cerebrais aqui relatados são pouco eficazes, resultando em um grande número de pacientes com sequelas neurológicas graves ou mortes. Por isso, existe a necessidade de desenvolver uma abordagem terapêutica mais efetiva. Este projeto esta basicamente dividido em cinco subprojetos, sendo três relacionados ao glioblastoma, um relacionado ao vasoespasmo cerebral e outro referente à isquemia cerebral focal. Os estudos propostos neste projeto nos parecem de extrema relevância, visto que a utilização de novas tecnologias, em um tema já explorado, mas, com pouco sucesso, parece ser a chave para a descoberta de novas estratégias terapêuticas. Logo, a linha mestra comum que une todas as propostas é a combinação de Nanotecnologia, Fotoprocesso e Terapia Celular para o tratamento de patologias do SNC. (AU)

Resumo

O sistema nervoso central (SNC) é constituído por astrócitos (50%), oligodendrócitos (40%), micróglia (5%) e células ependimárias (5%), os quais oferecem o suporte estrutural e funcional para os neurônios. Em especial os tumores da glia (glioma ou glioblastoma) estão entre as neoplasias mais comuns do SNC adulto e surgem a partir de astrócitos, oligodendrócitos e seus precursores. O glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais agressivo e frequente desses tumores. Outro problema grave que acomete o SNC é o chamado acidente vascular cerebral (AVC), o qual é causado pela redução do suprimento sanguíneo, resultando no decréscimo da oferta de oxigênio e glicose em uma área do cérebro. Um terceiro problema grave é a presença de sangue no espaço subaracnoideo devido à hemorragia meníngea, o que leva ao vasoespasmo das artérias cerebrais. Todos os tratamentos existentes atualmente para os acometimentos cerebrais aqui relatados são pouco eficazes, resultando em um grande número de pacientes com sequelas neurológicas graves ou mortes. Por isso, existe a necessidade de desenvolver uma abordagem terapêutica mais efetiva. Este projeto esta basicamente dividido em cinco subprojetos, sendo três relacionados ao glioblastoma, um relacionado ao vasoespasmo cerebral e outro referente à isquemia cerebral focal. Os estudos propostos neste projeto nos parecem de extrema relevância, visto que a utilização de novas tecnologias, em um tema já explorado, mas, com pouco sucesso, parece ser a chave para a descoberta de novas estratégias terapêuticas. Logo, a linha mestra comum que une todas as propostas é a combinação de Nanotecnologia, Fotoprocesso e Terapia Celular para o tratamento de patologias do SNC. (AU)

Resumo

Calicreínas (KLKs) são uma família de serino-proteases com especificidade semelhante à tripsina ou quimotrispsina. Pertencem às calicreínas, 15 membros denominados KLK1 a KLK15, que compreendem o maior cluster de genes de proteases do genoma humano e possuem cerca de 40% de semelhança estrutural entre si. As KLKs estão envolvidas com diversas funções fisiológicas, como mecanismos que regulam a descamação da pele, formação do esmalte dentário, função renal, liquefação seminal, plasticidade sináptica neural e funcionamento cerebral. No sistema nervoso central, a calicreína predominantemente expressa é a KLK6, sendo que a desregulação dessa enzima pode estar envolvida com desordens como mal de Alzheimer, mal de Parkinson e esclerose múltipla, além de estar envolvida em processos de desmielinização. Alterações na expressão de KLK6 também podem estar relacionadas com a diminuição da sensibibilidade de células tumorais à agentes citotóxicos como tratamentos quimioterápicos e radioterápicos. A KLK8 também é expressa no SNC em áreas do sistema límbico, sendo que sua desregulação é relacionada ao desenvolvimento de esquizofrenia. Estudos recentes mostraram o envolvimento de calicreínas humanas na replicação do Papilomavírus Humano e vírus da Influenza. O Citomegalovírus Humano é um agente viral de alta prevalência mundial. Em indivíduos imunocompetentes o vírus permanece em estado persistente ou de latência, caracterizado pela ausência de replicação viral. Em casos de imunossupressão, como em transplantados, AIDS, câncer e neonatos, o vírus pode ser reativado, entrando em fase lítica replicativa e desencadeando diversas patologias. A presença do HCMV em tumores tem sido reportada em diversos estudos. É sugerido que o vírus possui um papel oncomodulatório, aumentando a malignidade tumoral. Gliomas são os tipos mais comuns de tumores do sistema nervoso central. São divididos principalmente em astrocitomas (graus I a IV) e oligodendrogliomas (graus II e III). O glioblastoma multiforme ou astrocitoma de grau IV é o tipo mais maligno e infiltrativo de glioma, com baixa sobrevida a partir do diagnóstico. A presença do HCMV em gliomas foi reportada em diversos estudos e no Brasil por nosso grupo de pesquisa e investigações recentes estudam os possíveis mecanismos moleculares relacionadas ao vírus e a progressão tumoral. Esse projeto tem como objetivo avaliar a expressão e atividade de calicreínas durante a infecção de células de glioblastoma pelo HCMV, bem como suas consequências na replicação viral (AU)

Resumo

As células gliais (astrócitos, oligodendrócitos, micróglia e epêndimócitos), as mais numerosas no cérebro humano, oferecem suporte nutricional, sanguíneo, estrutural e de defesa aos neurônios. Elas podem sofrer mutações dando origem a células tumorais gliais, ou gliomas, dentre os quais, 70% derivam de células astrocíticas. O desenvolvimento de tumores é frequentemente atribuído a um acúmulo de alterações genéticas que permitem às células escaparem ao controle normal da proliferação, apoptose e migração celular. Nosso grupo tem demonstrado a participação de proteínas heat shock, como GRP78 envolvida em UPR e HSPB1/HSP27, com grande impacto na sobrevida de pacientes com GBM. Chaperones moleculares são proteínas consideradas chave na manutenção do proteoma, uma vez que facilitam o enovelamento de polipeptídeos nascentes, bem como no enovelamento e/ou degradação de proteínas mal dobradas. A expressão e a atividade das chaperones moleculares são fortemente regulados, tanto a nível transcricional e pós-translacional no estado do organismo de aumento oxidativo e, consequentemente, o estresse proteotóxico, incluindo no estado de envelhecimento e doenças relacionadas como câncer. Para alcançar esse objetivo pretendemos estudar: 1) Papel das proteínas de heat shock em estresse celular e UPR em linhagens celulares de glioblastoma através de ensaios de proliferação, migração celular, mudanças no proteoma baseado em espectrometria de massas e validação através de Western blot; 2) Intercomunicação celular, através do isolamento e caracterização do perfil proteômico de exossomos originados das linhagens de glioblastoma sob condições de estresse celular e 3) Mecanismos de ação de novas drogas isoladas de produtos naturais, AM04 e AM05, comparados à ação de temozolamida. Com essas abordagens proteômicas e de processos biológicos espera-se contribuir para a obtenção de novas drogas e aumentar o conhecimento da biologia de câncer. (AU)

Resumo

Gliomas são o tipo mais comum de tumores cerebrais primários. O tipo mais agressivo, o glioblastoma multiforme (GBM) é uma das doenças humanas mais mortais, com uma sobrevida média de aproximadamente 1 ano. Evidências prévias sugerem uma ligação entre o citomegalovírus humano (HCMV) e gliomas. Foi mostrada a presença do HCMV nesses tumores e várias proteínas virais podem ter propriedades oncogênicas em celulas de gliomas. Aqui investigamos a presença de DNA, RNA e proteína viral em 52 amostras de gliomas de diferentes graus de malignidade. A região viral UL83, o RNA precoce beta 2.7 e uma proteína viral foram detectados em 73, 36 e 57 porcento das amostras por qPCR, IHC e ISH, respectivamente. A positividade dos alvos virais e carga viral foram independentes do tipo e malignidade dos tumores, sugerindo que não há correlação entre a presença viral e a progressão tumoral. Nossos resultados apresentam uma alta prevalência do HCMV em gliomas de pacientes brasileiros, contribuindo para um melhor entendimento da associação entre a infecção por HCMV e gliomas mundialmente em suportando futuras investigações acerca das propriedades oncomodulatórias do vírus. (AU)

Resumo

Gliomas difusos consistem nos tumores malignos cerebrais mais comuns em adultos e altamente resistentes às terapias convencionais. Os variantes mais frequentes e letais desta classe são denominados de glioblastomas (GBM), que apresentam uma natureza altamente invasiva e agressiva, o que os torna dificilmente tratáveis. A cura neurocirúrgica é um objetivo inatingível e, infelizmente, os GBM continuam sendo uniformemente fatais, independentemente do tratamento.Estudos moleculares recentes, com ênfase em alterações moleculares relevantes clinicamente e com potencial para o desenvolvimento de drogas, têm contribuído para um melhor entendimento patofisiológico e estratificação da doença. Em conjunto, estes trabalhos buscam colocar um pouco de ordem na heterogeneidade dos GBM e oferecem um pouco de esperança na possibilidade de tornar a abordagem terapêutica um pouco mais específica, baseada na classificação dos gliomas em subtipos moleculares. Somado a isso, a identificação de genes funcionalmente associados com a evolução dos gliomas, buscar associá-los a determinadas classes moleculares e demonstrar sua relevância clínica consistem em desafios imprescindíveis para o entendimento da doença e sua tradução em abordagem terapêutica. Esta é a proposta geral deste projeto e o foco de estudo é o gene denominado ADAM23.O gene ADAM23 é predominantemente expresso em cérebro normal e tem sua expressão gradualmente reduzida ao longo da progressão dos gliomas. O gene ADAM23, codifica para um membro cataliticamente inativo da família das ADAMs (do inglês, A Disintegrin And Metalloproteinase Family) e está frequentemente silenciado em diversos tipos de câncer. Neste projeto propomos estudar a função, os mecanismos e relevância clínica do gene ADAM23 para a progressão dos gliomas por meio da análise dos níveis de expressão de ADAM23 em amostras primárias de gliomas difusos e pelo do uso de small hairpin RNA (shRNA) em modelos celulares de neurosferas de amostras de GBM e através de sua inoculação in vivo. (AU)

Papel funcional da enzima LOXL3 em astrocitomas

Processo:16/05777-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência: 01 de agosto de 2016 - 31 de julho de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Sueli Mieko Oba Shinjo
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):GlioblastomaExpressão gênicaNeurologia
Resumo

O glioblastoma é composto por células tumorais, células do estroma tumoral e células-tronco CD133+. Relatos recentes descreveram a origem das células CD133+ de glioblastoma e sua função no microambiente tumoral. O presente trabalho buscou investigar as propriedades multipotentes e mesenquimais das células CD133+ que iniciam o glioblastoma primário. Para alcançar este objectivo, foram utilizadas as seguintes abordagens: i) geração de subspheres tumorais a partir de culturas de células primárias de glioblastoma humano; ii) Análise da expressão de marcadores de pluripotênica de células-tronco e marcadores de células-tronco mesenquimais (MSC) nas células CD133+ de glioblastoma; iii) caracterização ultra-estrutural das células CD133+, MSC e células-tronco hematopoiéticas CD133+; iv) avaliação da diferenciação adipogênica das células CD133+ glioblastoma; v) modelo experimental de glioblastoma ortotópico na ausência de imunossupressão. Descobrimos que as células CD133+ glioblastoma expressa tanto marcadores de pluripotência (NANOG, Mush-1 e SSEA-3), quanto marcadores mesenquimais. Além disso, as células CD133+ foram capazes de se diferenciar em células adipogênicas. A microscopia electrônica de transmissão (TEM) demonstrou que as células-tronco CD133+ de glioblastoma apresentavam características ultra-estruturais semelhantes às das MSCs indiferenciadas. Além disso, quando administrado em modelo experimetnal em animais não imunocomprometidos, as células CD133+ também foram capazes de reproduzir o fenótipo tumoral, o qual lhe deu origem. Em resumo, a célula CD133+ de glioblastoma expressa assinatura molecular de MSC, células-tronco neurais e células-tronco pluripotentes, permitindo, assim, possivelmente, a diferenciação em ambos os tipos de células neuronais e mesodermais. (AU)

Resumo

Tumores malignos do cérebro constituem uma das mais devastadoras formas de câncer humano. A capacidade de invadir o tecido nervoso saudável é uma característica dos gliomas que torna seu tratamento difícil. A via PI3K/Akt/mTOR (e a fosfatase PTEN, que inativa essa via), a via RhoA/ROCK e a bomba Na+/K+-ATPase estão envolvidas na tumorigênese, migração, invasão, crescimento e sobrevivência dos gliomas. Utilizar essas vias como alvo terapêutico é uma estratégia que pode contribuir para o tratamento dos tumores. Venenos animais são uma mistura de moléculas biologicamente ativas com alvos específicos em células e tecidos. Apesar da elevada toxicidade, essas moléculas podem ser ferramentas úteis para investigar mecanismos fisiopatológicos, bem como servir como protótipo para o desenvolvimento de novas drogas. O veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PNV) (Ctenidae, Araneomorpha) contém potentes peptídeos básicos, alguns deles neurotóxicos, os quais interferem na fisiologia de canais iônicos e na liberação e captação de neurotransmissores. Foi recentemente demonstrado pelo nosso grupo que os astrócitos são alvo direto de moléculas presentes no veneno. Em cultura primária de astrócitos, o PNV evocou ondas transientes de Ca2+ de maneira dose-dependente, alterou o citoesqueleto de actina (fibras de estresse), o balanço entre F- e G-actina, modificou a morfologia celular e aumentou a expressão da bomba Na+/K+-ATPase. Além disso, resultados recentes mostraram que o PNV aumenta a expressão da fosfatase PTEN e reduz a expressão de PI3K e Akt no tecido neural, sugerindo que o veneno inibe essa via. Portanto, identificar e caracterizar as toxinas presentes no PNV que têm os astrócitos como alvo específico pode ser útil no tratamento de tumores cerebrais do tipo glioma, os quais se originam a partir da glia. O presente trabalho tem como objetivo investigar o papel antitumoral do PNV e de suas toxinas purificadas in vitro em células de glioma NG97ht e glioblastoma U87MG e descrever o efeito e mecanismo de ação do veneno e toxinas no citoesqueleto, migração e morfologia das células tumorais, avaliando as vias PI3K/Akt/mTOR e RhoA/ROCK e o papel da Na+/K+-ATPase. O presente estudo também irá caracterizar toxina(s) isolada(s) do veneno com efeito antitumoral in vivo, em glioma e glioblastoma implantados em cérebro de camundongos. Além disso, uma vez que o PNV e suas toxinas purificadas apresentam múltiplas vias de sinalização e proteínas como alvo, tem sido complexo delinear o seu mecanismo de ação. O presente estudo utilizará análises de proteômica para avaliar uma ampla gama de possíveis alvos do veneno e das toxinas isoladas em tecido saudável e tumoral. O uso desse método poderá capturar a dinâmica de sistemas biológicos alterados, avaliando um grande espectro de proteínas. Resultados preliminares apresentados no presente projeto demonstram que o veneno tem significativa ação quimioterápica em células de glioma, sendo, portanto, promissor investigar esse efeito e seus mecanismos. O estudo, que será realizado utilizando modelos in vivo e in vitro, através de métodos morfológicos, moleculares, bioquímicos, analíticos e de imagem, irá contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos potenciais para tumor cerebral. (AU)

Resumo

Os astrocitomas estão entre os tumores mais comuns do sistema nervoso central e são classificados de acordo com seu grau de malignidade em uma escala de I a IV, considerando características histológicas e alterações genéticas do tumor. O grau IV ou glioblastoma (GBM) é o mais frequente e maligno e o tratamento padrão consiste em ressecção cirúrgica do tumor seguida de radioterapia e quimioterapia com temozolamida. Mesmo com este tratamento agressivo, a sobrevida média dos pacientes é de aproximadamente 1 ano. Na expectativa de aumentar a sobrevida do paciente busca-se combinar a terapia padrão com outras terapias de base biológica. Para tanto diversos estudos têm sido desenvolvidos na busca por proteínas de membrana expressas em diferentes tipos de tumores, inclusive GBM, que poderiam servir como alvos terapêuticos. Entre estes está o CD99, uma proteína expressa na membrana de células hematopoiéticas e outros tipos celulares que desempenha papel na diferenciação, adesão e migração de linfócitos T e B. O CD99 também foi descrito em diversos tipos de tumores, incluindo sarcoma e GBM. Nosso laboratório demonstrou níveis elevados de RNA mensageiro e da proteína em amostras de tecido e linhagens de GBM. Um estudo detalhado da função de CD99 será realizado através da análise do transcriptoma de linhagens celulares de GBM (U87MG e A172) silenciadas e não-silenciadas para a expressão de CD99, a fim de identificar vias de sinalização moduladas por CD99. A análise do transcriptoma direcionará os estudos funcionais a serem realizados para comprovação dos achados. Adicionalmente, a capacidade tumorigênica das linhagens silenciadas será avaliada in vivo. (AU)

Resumo

INTRODUÇÃO: O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente no adulto, com sobrevida média de aproximadamente 12 meses. Múltiplas alterações genéticas e epigenéticas presentes neste tumor determinam sua biologia e fenótipo bastante agressivos. O tratamento padrão do GBM é uma abordagem multidisciplinar, envolvendo neurocirurgia, radioterapia (RT) e quimioterapia (QT). As melhores taxas de resposta e sobrevida dos pacientes com diagnóstico de GBM têm sido associadas ao tratamento combinado de cirurgia (com máxima ressecção possível), seguida de RT associada à Temozolamida (TMZ) em caráter radiossensibilizante seguido de TMZ adjuvante.Diversos estudos têm avaliado assinaturas de expressão gênica capazes de predizer o comportamento clínico e biológico de diversas neoplasias. Em estudos experimentais envolvendo culturas de células de linhagens através de análises gênicas em larga escala, foi possível identificar 10 genes (AR, cJun, STAT1, PKC, RelA, c-Abl, SUMO1, CDK1, HDAC1 e IRF1) associados a radiossensibilidade, criando um coeficiente denominado Índice de Radiossensibilidade (RSI). Este coeficiente foi validado para tumores de reto, esôfago, tumores de cabeça e pescoço e mama tratados com radioterapia associados ou não a quimioterapia, entretanto, estudos semelhantes ainda não foram realizados considerando amostras de glioblastoma multiforme primário.OBJETIVOS: O objetivo deste trabalho é estudar a expressão dos genes envolvidos no RSI e do gene MGMT em amostras de tumor primário humano de GBM, buscando identificar a associação destes com radiossensibilidade e sobrevida.PACIENTES E MÉTODOS: As análises da expressão relativa dos genes AR, cJun, STAT1, PKC, RelA, c-Abl, SUMO1, CDK1, HDAC1, IRF1 e MGMT serão realizadas utilizando-se a técnica de PCR em tempo real. Serão coletadas informações contidas no prontuário médico do paciente relacionadas às características clínicas, epidemiológicas, sócio demográficas e de evolução clínica e radiológica (toxidades, pseudoprogressão tumoral e resposta tumoral) e desfecho clínico (sobrevida global, sobrevida livre de progressão e taxas de sobrevida em 6 meses e 12 meses após o diagnóstico). Considerando-se um nível de significância de 5% e o poder do teste de 80%, serão analisados 90 pacientes, a serem divididos, após análise de sobrevida, em radiossensíveis e radiorresistentes. Serão comparados nestes dois grupos a expressão diferencial do RSI / MGMT. A associação das variáveis qualitativas categóricas e expressão gênica será feita pelo teste de Mann-Whitney. A análise de sobrevida será realizada pelo método não-paramétrico de Kaplan-Meier. O efeito da interação entre a marcação do RSI / MGMT com as variáveis de interesse será avaliado através do modelo de regressão logística. (AU)

Resumo

As RSKs (RSK1-4) são um grupo de quinases reguladas diretamente pela via de Ras-ERK1/2. Em vários tipos tumorais, as RSKs estão envolvidas com importantes funções, como proliferação, e controle da transcrição e tradução. No entanto, descrevemos que os dois inibidores químicos mais usados para RSK (SL0101 e BI-D1870) são inespecíficos, gerando a necessidade de uma reavaliação das funções descritas para as RSKs. Até o momento nada se conhece da função das RSKs em glioblastomas (GB). O (GB) é o tumor do cérebro mais comum e apresenta altas taxas de mortalidade. Com os tratamentos disponíveis atualmente, o tempo de sobrevida é menor que dois anos. Deste modo, conhecer melhor as vias de sinalização alteradas nos GBs é essencial para o desenvolvimento de terapias mais efetivas. Resultados preliminares do nosso grupo sugerem uma grande heterogeneidade na expressão das RSKs, tanto em casos de GB como em linhagens celulares. Também, observamos uma correlação entre os níveis da proteína RSK1 e PTEN, sendo que alterações de PTEN são frequentes nos GBs. Dessa maneira pretendemos analisar como as RSKs regulam vários processos envolvidos na tumorigênese. Será dada especial importância a avaliação do papel das RSKs no controle da tradução de mRNAs pelas RSKs, um processo no qual ainda existem dúvidas respeito ao papel das RSKs. Baseado numa possível relação entre RSK e PTEN, buscaremos definir o efeito das RSKs no processo de senescência induzido pela perda de PTEN. Assim, pretende-se contribuir para o avanço no conhecimento dos mecanismos moleculares que regulam a biologia dos GBs, construindo assim uma base sólida para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. (AU)

Resumo

Glioblastoma multiforme é o mais comum e letal dos tumores derivado das células gliais do sistema nervoso central. RECK suprime a invasão tumoral por regular negativamente três membros da família das metaloproteinase de matriz: MMP-2, MMP-9 e MMP-MT1. Foi observada uma correlação positiva entre a abundância de expressão de RECK em amostras de tumor e um prognóstico mais favorável para pacientes com diversos tipos de tumores. No presente estudo, novas variantes de splicing alternativo do gene RECK: RECK-B e RECK-I foram isolados por RT-PCR e sequenciados. Os níveis de expressão e os perfis destes transcritos alternativos de RECK, bem como a variante canônica, foram determinados em amostras de astrocitomas de diferentes graus, além de um painel de tecidos normais de RNA por qRT-PCR. Nossos resultados sugerem que, não só a maior expressão de RECK canônico, mas também uma maior abundância da variante canônica em relação ao transcrito alternativo correlacionam-se positivamente com uma maior taxa de sobrevida global após o tratamento quimioterápico de pacientes com GBM. Células U87MG e T98G super-expressando a variante alternativa RECK-B exibiram maior crescimento clonal independente de ancoragem e não apresentam modulação da expressão de MMP-2 e MMP-9. Nossos resultados sugerem que as variantes transcricionais de RECK podem ter papéis opostos na biologia do GBM e a relação entre seus níveis de expressão pode ser informativa para o prognóstico de pacientes com GBM. (AU)

217 resultado(s)
|
Exportar 0 registro(s) selecionado(s)
Marcar todos desta pagina | Limpar seleção