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Prevalência de polimorfismo no gene da tiopurina S-metiltransferase e dosagem dos metabólitos 6-Tioguanina e 6-Metilmercaptopurina em pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos no Hospital São Paulo - Universidade Federal de São Paulo

Beneficiário:Ana Paula Ribeiro Paiotti
Instituição: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Paula Ribeiro Paiotti
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/22824-5
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Assunto(s):AzatioprinaPolimorfismoGastroenterologia
Resumo
A Doença Crohn (DC) e a colite ulcerativa (CU) são formas proeminentes de doenças inflamatórias intestinais (DIIs). Em ambas as doenças a etiologia permanece desconhecida, porém, fatores genéticos, infecciosos e imunológicos desempenham papel importante no processo inflamatório e no dano tecidual. As opções terapêuticas farmacológicas para tratamento das DIIs incluem os aminosalicilatos, corticosteróides e imunossupressores tais como a azatioprina (AZA). AZA é a droga mais comum utilizada para manter a remissão clínica nas DIIs. No entanto, o tratamento com azatioprina pode levar a efeitos adversos: supressão medula óssea, distúrbios gastrointestinais, hepatotoxicidade e pancreatite. Polimorfismo no gene da tiopurina S-Metiltransferase correlaciona-se com diminuição da atividade da enzima que determina um aumento na incidência destas reações adversas em pacientes tratados com tiopurinas. O objetivo do estudo é investigar a prevalência de polimorfismo no gene da TPMT bem como, a dosagem dos metabólitos 6-Tioguanina e 6-Metilmercaptopurina da AZA, em pacientes com doença inflamatória intestinal atendidos no Hospital São Paulo - Escola Paulista de Medicina, a fim de fornecer dados para a utilização do fármaco de maneira mais segura. (AU)

Atividade in vitro e in vivo anti-Candida albicans e anti-Helicobacter pylori de extratos de Astronium SP. incorporados ou não em sistemas nanoestruturados

Beneficiário:Tais Maria Bauab
Instituição: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Tais Maria Bauab
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:13/25432-0
Vigência: 01 de abril de 2014 - 31 de março de 2016
Resumo
O Brasil apresenta uma das mais ricas biodiversidades, situando-se em uma posição privilegiada por possuir cerca de 25% da flora mundial. Adicionalmente, a comunidade científica tem se interessado cada vez mais pelas plantas medicinais e pela fitoterapia, fato este justificado pelo custo mais baixo destas formas terapêuticas quando comparadas com os medicamentos industrializados. Além disso, o uso irracional de agentes antimicrobianos no tratamento de infecções resultou no surgimento de cepas microbianas multirresistentes, aumentando assim a chance de falha no tratamento medicamentoso, o que reforça a necessidade de se utilizar formas alternativas no controle das doenças infecciosas. O tratamento de doenças crônicas é urgente no contexto nacional e internacional. O aumento da expectativa de vida elevou a demanda por medicamentos para tratar doenças que afetam o trato digestório (úlceras gástricas e duodenais, colite ulcerativa e doença de Crohn), diabetes, câncer e outras doenças inflamatórias. O uso de fitoterápicos padronizados com eficácia e segurança determinadas tem apresentado resultados surpreendentes para tratar tais enfermidades. Com o objetivo de ampliar os estudos com plantas medicinais e contribuir para o desenvolvimento de novas drogas, um grupo transdisciplinar com participantes de várias unidades da UNESP propuseram o projeto "Fitoterápicos padronizados para o tratamento de doenças crônicas", em consonância com a Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos do Ministério da Saúde. Dentre as plantas que serão estudadas, está o gênero Astronium (Anacardiaceae) que possui diversas espécies medicinais como, por exemplo, a Aroeira (A. urundeuva), A fraxinifolium e A. graveolens. São utilizadas popularmente como adstringentes, antitérmicos, antidiarreicos e no tratamento de reumatismos, câncer e infecções microbianas, pelas propriedades atribuídas aos componentes químicos, dentre estes as lignanas, flavonoides, triterpenos, xantonas, entre outros. Neste projeto serão estudados extratos hidroalcoólicos das espécies A. urundeuva, A. fraxinifolium e A. graveolens, com o objetivo de determinar a atividade antimicrobiana destas espécies vegetais utilizando para tal determinação, a técnica de diluição em microplacas frente aos microrganismos: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Salmonella sp, Helicobacter pylori e Candida albicans. Posteriormente os extratos serão incorporados em sistemas nanoestruturados e novamente avaliados quanto sua atividade antimicrobiana. A expectativa é que nessas formulações, os extratos vegetais tenham atividade potencializada, garantindo assim o desenvolvimento de uma alternativa terapêutica eficaz com doses menores. Além disso, serão realizados ensaios in vivo com o objetivo de determinar o potencial anti-candidíase vulvovaginal, anti-Helicobacter pylori e antiulcerogênico dos extratos incorporados e não incorporados nos sistemas propostos. (AU)

Avaliação da expressão gênica e protéica em processos inflamatórios e neoplasias do trato digestório: estômago e colorretal

Beneficiário:Ana Elizabete Silva
Instituição: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Ana Elizabete Silva
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:12/15036-8
Vigência: 01 de novembro de 2012 - 31 de outubro de 2014
Assunto(s):Neoplasias colorretaisNeoplasias do sistema digestórioLesões cancerizáveisHelicobacter pyloriExpressão gênicaRNA mensageiro
Resumo
Estudos recentes têm revelado que inflamações crônicas predispõem para diferentes tipos de cânceres, com o envolvimento de componentes importantes do processo inflamatório na carcinogênese. No trato digestório, ambos órgãos estômago e cólon estão expostos a diversos fatores endógenos e exógenos associados ao estilo de vida que podem desencadear o processo inflamatório, como a infecção pela bactéria H. pylori que aumenta o risco para o câncer gástrico. A erradicação da H. pylori é considerada um tratamento de primeira linha para reverter às lesões pré-neoplásicas e prevenir a progressão maligna, mas uma parcela dos pacientes não tem resposta efetiva. Poucos estudos têm avaliado a ocorrência de alterações genéticas antes e após a erradicação da bactéria, que possam auxiliar no esclarecimento de mudanças importantes relacionadas à resposta dos pacientes a terapia em associação com os genótipos de virulência da bactéria. O câncer colorretal (CCR) também se enquadra como modelo de carcinogênese relacionada com processo inflamatório, como a colite ulcerativa e a infecção pela bactéria Fusobacterium nucleatum. Frequentemente seu desenvolvimento segue a sequência adenoma-carcinoma, pois, na maioria dos casos, o CCR origina-se como pólipo adenomatoso. Diante do exposto, o presente projeto tem por objetivos avaliar a expressão do RNAm de genes que atuam na resposta inflamatória do hospedeiro como TLR2, TLR4, IL-8, TGF-², PAP, PAI-1, PLAT e IFITM1 em pacientes com dispepsia gástrica antes e após a terapia de erradicação da H. pylori, pela técnica de qPCR em tempo real; investigar a expressão protéica dos respectivos genes, por método imuno-histoquímico; bem como investigar os genótipos de virulência cagA da H. pylori e associação com a resposta a erradicação da bactéria, como também com o padrão de expressão gênica e protéica. Também será avaliada a cinética celular, como o índice de proliferação celular e o índice apoptótico. Recentemente finalizamos uma pesquisa sobre a expressão gênica e protéica da Anexina-1 e Galectina-1, com ação anti-inflamatória em gastrite crônica e câncer gástrico que evidenciaram expressão elevada do RNAm e da proteína anexina-1 em gastrite e no câncer gástrico, mas a galectina-1 apresentou expressão elevada apenas no câncer gástrico. Portanto sendo interessante também investigar em outras lesões precursoras que fazem parte da cascata de progressão do câncer de estômago. Portanto, pretendemos avaliar a expressão quantitativa do RNAm dos genes ANXA1 (anexina-1) e LGALS1 (galectina-1) e expressão protéica em amostras de metaplasia intestinal, úlcera gástrica e mucosa gástrica normal, pela técnica de qPCR em tempo real e imuno-histoquímica, respectivamente, assim como associar com a infecção pela H. pylori e os genótipos de virulência cagA e vacA. Da mesma forma em carcinoma colorretal e sua lesão precursora adenoma, também serão analisados os níveis de expressão gênica e protéica da anexina-1 e galectina-1 e índice de proliferação pelo antígeno Ki-67 e associação com a abundância da bactéria Fusobacterium nucleatum. Ainda em CCR pretendemos avaliar os níveis de expressão gênica dos receptores de patógenos TLR2 e TLR4 que apresentam polimorfismos funcionais como TLR2 -196 a -174 del e TLR4 -1607 T/C visando avaliar sua possível influência conforme os portadores dos genótipos selvagens ou polimórficos nos níveis de expressão desses genes e suscetibilidade ao câncer colorretal esporádico. Os resultados poderão evidenciar mudanças na expressão de genes importantes associados com o processo inflamatório, que possam auxiliar na em estratégias futuras de terapias mais efetivas dessas lesões e prevenção da progressão maligna. (AU)

Investigação molecular e epidemiológica de genes do metabolismo de xenobióticos em pacientes com câncer colorretal esporádico

Beneficiário:Eny Maria Goloni Bertollo
Instituição: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Secretaria de Desenvolvimento Econômico, Ciência e Tecnologia (São Paulo - Estado). São José do Rio Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Eny Maria Goloni Bertollo
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:11/23969-1
Vigência: 01 de julho de 2012 - 30 de junho de 2014
Assunto(s):Neoplasias colorretaisGenética médicaAdenocarcinomaFatores de riscoPolimorfismo
Resumo
O câncer colorretal (CCR) é neoplasia maligna que ocorre no intestino grosso (cólon) e reto, cujo tipo histológico predominante é o adenocarcinoma. Este tipo de câncer é o segundo mais frequente em países ocidentais e apresenta alta incidência na casuística brasileira, principalmente nas regiões sudeste e sul, segundo estudos epidemiológicos do INCA. Quanto à etiologia do câncer colorretal, alguns fatores já estão bem estabelecidos como, idade acima de 60 anos, parentes de primeiro grau com câncer de intestino, síndromes genéticas como a Polipose Adenomatosa familiar (PAF) e Câncer Colorretal Hereditário Não Polipoide (HNPCC). Outros fatores como doença inflamatória crônica do intestino (colite ulcerativa ou doença de Crohn), fatores dietéticos e hábitos de vida também elevam o risco de CCR. Polimorfismos genéticos podem influenciar o metabolismo de carcinógenos favorecendo o desenvolvimento de tumores nessa região anatômica. Alguns estudos revelam que há associação entre essas neoplasias e polimorfismos em genes envolvidos no CCR, tais como o CYP1A1*2A, CYP1A1*2C, CYP2E1*5B, CYP2E1*6, mEH éxon 3 e mEH éxon 4. A presente proposta tem por objetivos: analisar a frequência de seis polimorfismos destes genes e verificar a associação entre eles e as características clínico-patológicos dos pacientes. Os indivíduos serão submetidos à coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico e análise molecular. Os dados serão analisados estatisticamente e comparados com grupo controle sem história de neoplasia. Os resultados desse projeto poderão contribuir para a compreensão do envolvimento do metabolismo de xenobióticos e câncer colorretal esporádico no esclarecimento dos mecanismos que levam ao processo de carcinogênese. (AU)

Estudo de extratos polares de espécies de Eriocaulaceae por técnicas acopladas

Beneficiário:Lourdes Campaner dos Santos
Instituição: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Lourdes Campaner dos Santos
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:12/03882-1
Vigência: 01 de junho de 2012 - 31 de maio de 2014
Assunto(s):Produtos naturaisEriocaulaceaeFlavonoidesCromatografia líquidaEspectrometria de massas
Resumo
Técnicas acopladas como High Performance Liquid Chromatography - Photodiode Array Detector (HPLC/PDA) tem sido efetivamente utilizada na tentativa de se estabelecer os teores dos principais metabólitos secundários em espécies de extratos vegetais. A importância desta técnica tem sido também demonstrada com o avanço da tecnologia, pois novas formas de acoplamentos foram desenvolvidas como o acoplamento entre cromatografia líquida e a espectrometria de massas (High Performance Liquid Chromatography - Mass Spectrometry, HPLC/MS), o que permite a análise on line de diversas matrizes complexas. A espectrometria de massas oferece ainda outras possibilidades como o acoplamento entre dois estágios de análise (MS/MS), sendo este um dos mais utilizados. Nosso grupo de pesquisas já estuda espécies de Eriocaulaceae há mais de duas décadas, resultando no isolamento e na identificação de uma centena de moléculas, algumas inéditas outras já existentes na literatura com propriedades antioxidante, citotóxica, antiulcerogênica, antiinflamatória, doenças intestinais, colite ulcerativa e doença Chron. Portanto, esta família de plantas possui uma química interessante, constituída por moléculas biologicamente ativas. Portanto, este projeto tem como objetivo estudar extratos de plantas pertencentes à Eriocaulaceae por técnicas acopladas como HPLC/PDA, HPLC/MS e FIA-ESI-IT-MSn (Flow Injection Analysis - Electrospray Ionization - Ion Trap - Mass Spectrometry ou seja, Espectrometria de Massas acoplada a um ion-trap com interface de Ionização por Electrospray e inserção direta da amostra) que permitirão uma análise quali e quantitativa rápida e eficaz, possibilitando a identificação dos metabólitos existentes nos extratos polares das espécies propostas para estudo neste projeto de pesquisa. As sempre-vivas são plantas cada vez mais exploradas comercialmente, tanto no mercado nacional quanto no internacional. Contudo, a maior parte é endêmica do Brasil e algumas espécies correm um sério risco de extinção. A grande dificuldade em estudar quimicamente os extratos destas espécies é a pouca massa oferecida para realização da etapa fitoquímica e obter massa em quantidade necessária para realização dos ensaios biológicos e muitas vezes até para a identificação da molécula por métodos espectroscópicos. Porém os estudos químicos das espécies precisam ser continuados, uma vez que ainda existem centenas de espécies sem estudos. Pretendemos, na medida do possível, estudar o maior número de espécies de Eriocaulaceae, porém os estudos de algumas espécies já foram iniciados em nosso laboratório por alunos de Inciação Científica e Mestrado como: Paepalanthus giganteus, Paepalanthus geniculatus, Tonina fluviatilis e incluiremos ainda Actinocephalus divaricatus. (AU)

Estudo da doença óssea metabólica em pacientes com doenças inflamatórias intestinais

Beneficiário:Luiz Ernesto de Almeida Troncon
Instituição: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Luiz Ernesto de Almeida Troncon
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Processo:11/23152-5
Vigência: 01 de maio de 2012 - 30 de abril de 2014
Assunto(s):GastroenterologiaDoenças inflamatórias intestinaisDoenças ósseas metabólicasDoença de CrohnOsteoporoseColite ulcerativaProctocoliteDensitometria óssea
Resumo
As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) trazem maior risco de osteopenia e osteoporose. A absorção intestinal do cálcio pode estar comprometida nestes paciente, contribuindo para menor densidade mineral óssea (DMO). A quantificação do teor de gordura na medula óssea vertebral por ressonância magnética com espectroscopia pode complementar a densitometria óssea e caracterizar melhor a resistência do osso, cuja redução aumenta o risco de fratura óssea, muitas vezes subclínica. O papel da absorção intestinal do cálcio na doença óssea metabólica nas DIIs é controversa, pela escassez de estudos em casuística mais representativa. A medida da concentração de gordura na medula óssea vertebral é um dos parâmetros da qualidade óssea. Existem evidências, em outras condições patológicas, mas ainda não nas DIIs, que esta variável permite inferir o grau de enfraquecimento ósseo, relacionando-a com a DMO. Este estudo visa determinar a frequência de fratura vertebral subclínica, quantificar o teor de gordura óssea medular vertebral e avaliar a absorção intestinal do cálcio nas DIIs. Em estudo observacional, tipo corte transversal, pacientes com doença de Crohn (DC) ou retocolite ulcerativa (RCU), além de pacientes com doenças digestivas não inflamatórias (controles doentes) e de pessoas controles saudáveis, serão submetidos à densitometria óssea com morfometria vertebral para avaliação da DMO e fratura vertebral subclínica. A ressonância magnética com espectroscopia da coluna lombar e o teste da absorção intestinal do cálcio, respectivamente para quantificação do teor de gordura óssea medular vertebral e avaliação da absorção intestinal do cálcio, serão realizados apenas nos pacientes com DC e RCU e nos controles saudáveis. Espera-se que os resultados contribuam para redimensionar a freqüência de doença óssea nas DII, bem como para melhor esclarecer sua patogênese. (AU)

Fitoterápicos padronizados como alvo para o tratamento de doenças crônicas

Beneficiário:Wagner Vilegas
Instituição: Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus Experimental do Litoral Paulista. São Vicente, SP, Brasil
Pesquisador responsável:Wagner Vilegas
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Programa BIOTA - Temático
Processo:09/52237-9
Vigência: 01 de abril de 2011 - 31 de março de 2016
Publicação FAPESP sobre o auxílio:http://media.fapesp.br/bv/uploads/publicacoes/pasta_biota_54.pdf
Assunto(s):Medicamentos fitoterápicosProdutos naturaisPlantas medicinaisDoença crônica
Resumo
O aumento da expectativa de vida tem elevado a demanda por medicamentos úteis no tratamento de doenças crônicas, especialmente aquelas que afetam o trato digestório (úlceras gástricas e duodenais, colite ulcerativa e doença de Crohn), diabetes, câncer e as demais doenças inflamatórias. O uso de fitoterápicos padronizados com eficácia e segurança determinadas tem apresentando resultados surpreendentes. No Brasil, há deficiências na correta caracterização química das matérias-primas, assim como na avaliação das atividades farmacológicas e toxicológicas desses materiais, etapas essenciais para assegurar eficácia e segurança dos fitoterápicos. Recentemente, o Ministério da Saúde lançou uma lista com 71 plantas para o desenvolvimento de fitoterápicos, no entanto, ressalta que as espécies vegetais da lista ainda não são suficientes para suprir as necessidades de planos governamentais de saúde, inclusive dentro da Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos. Conforme apontado por assessoria externa ao nosso projeto anterior, a abordagem químico-farmacológica integrada ‘contribui para o desenvolvimento de novas drogas, fato importante para a diminuição da dependência nacional à importação de fármacos e medicamentos’. Assim, este projeto propõe padronizar novos fitoterápicos para tratar doenças crônicas na população brasileira: doenças gastrintestinais (úlceras, colites, doença inflamatória intestinal), inflamação, dores crônicas, câncer e diabetes. Extratos serão preparados de acordo com normas farmacopêicas e avaliados sob aspectos farmacológicos (úlceras, câncer, diarréia, inflamação, diabetes, imunomodulação) e toxicológicos (toxicidade aguda e crônica, genotoxicidade). Os extratos mais promissores serão padronizados de acordo com normas internacionais. O trabalho será transdisciplinar, com participantes de vários campi da UNESP (Instituto de Química de Araraquara, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Araraquara, Instituto de Biociências de Botucatu, Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias de Botucatu, Faculdade de Ciências de Assis, Faculdade de Ciências de Bauruda Universidade Estadual de Campinas, Universidade Estadual de Londrina, Universidade Federal de Santa Catarina e Universidade Federal de Alfenas), consolidando uma rede químico-farmacológica de estudos de plantas medicinais brasileiras. Nosso grupo de pesquisa sempre foi centrado no estudo químico-farmacológico de plantas com potencial atividade biológica. Os estudos compreendem o isolamento e identificação das substâncias presentes nos extratos vegetais, acompanhado de ensaios farmacológicos biomonitorados. Esse intercâmbio gerou o estudo de centenas de extratos vegetais de várias espécies brasileiras, com grande volume de resultados e expressiva formação de recursos humanos, todos registrados nos respectivos Curriculum Lattes. Já foram isolados e identificados lactonas sesquiterpênicas, alcalóides, flavonóides, catequinas, taninos, terpenóides, ácidos fenólicos, naftopironas, glicolipídeos e saponinas, vários com comprovada atividade antiulcerogênica, antiofídica, cicatrizante e antiinflamatória. Uma patente foi requerida junto a uma indústria farmacêutica nacional (INPI-PI0401592-4). Portanto, o engajamento de uma equipe multidisciplinar e interinstitucional favorece a ampla disseminação de conhecimento e o completo estudo integrado da planta medicinal bem como favorece a otimização dos recursos financeiros e fundamentalmente contribui para que o país obtenha avanços tecnológicos e científicos próprios para uma maior autonomia na área de medicamentos. (AU)
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