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Análise integrativa do epigenoma de gliomas com fenótipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) alto e baixo: caracterização e desenvolvimento

Processo: 16/06488-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de maio de 2016
Vigência (Término): 31 de março de 2018
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Houtan Noushmehr
Beneficiário:Thaís Sarraf Sabedot
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/07925-5 - Softwares de código aberto contendo ferramentas estatísticas para análise e integração de conjuntos de dados epigenômicos produzidos em alta escala, a fim de decifrar e entender redes reguladoras de câncer, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):16/12329-5 - Alterações na metilação do DNA e acessibilidade da cromatina associadas a gliomas com fenótipo metilador de ilhas CpG (G-CIMP) alto e baixo, BE.EP.DD
Assunto(s):Biologia computacional   Expressão gênica   Ilhas de CpG   Metilação de DNA   Histonas   Glioma

Resumo

Os gliomas, incluindo glioblastoma que é o tumor intracraniano mais letal, exibem um desenvolvimento muito complexo, que pode levar à resistência ao tratamento e recidiva. Esta heterogeneidade pode interferir no diagnóstico e, consequentemente, na abordagem terapêutica. Atualmente, os gliomas são classificados com base na histologia e então classificados em um grau que varia de I a IV, dependendo da malignidade do tumor. No entanto, as características histológicas são geralmente inferidas pela observação visual de uma amostra biológica extraída do tumor, o que pode causar discrepâncias de diagnóstico entre os patologistas. Este cenário vem mudando nos últimos anos, com atualizações constantes na caracterização molecular dos gliomas e o avanço de tecnologias que permitem a aplicação e execução destes resultados na clínica médica. O mais recente estudo sobre o panorama genômico e epigenômico dos gliomas identificou um subgrupo distinto de amostras com mutação nos genes IDH que possuem um prognóstico abaixo do esperado. Este subtipo (GCIMP-low) é caracterizado por uma perda de metilação do DNA, com base em dados de array (Illumina HumanMethylation27 e HumanMethylation450), quando comparado com outras amostras com mutação nos genes IDH, que também não possuem codeleção nos cromossomos 1p e 19q (GCIMP-high). A proposta deste trabalho consiste em analisar as mudanças em todo o epigenoma dos subtipos GCIMP-low e GCIMP-high a fim de identificar regiões candidatas que estão desreguladas, permitindo assim a compreensão de mecanismos de progressão entre amostras de glioma com mutação nos genes IDH. As amostras de glioma serão adquiridas e pré-processadas utilizando ferramentas desenvolvidas pelo nosso grupo, como o TCGAbiolinks (um pacote R/Bioconductor). Dados epigenômicos complementares, como elementos reguladores já descritos na literatura e amostras de ChIP-seq, provenientes de bases de dados externas (TCGA, ENCODE e Roadmap), gerados a partir de amostras de cérebro não tumoral e de tumores cerebrais, serão obtidos com o desenvolvimento de uma nova ferramenta chamada biOMICs+, que permitirá a integração de dados obtidos de diferentes fontes. As redes de regulação que propomos identificar neste projecto serão anotadas, com base nos perfis de metilação do DNA e expressão gênica de amostras de glioma, e caracterizadas para expandir o conhecimento da base molecular de tumores, especialmente gliomas, com o objetivo de entendermos os mecanismos relacionados com a iniciação e progressão dos cânceres cerebrais. (AU)

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MALTA, TATHIANE M.; DE SOUZA, CAMILA F.; SABEDOT, THAIS S.; SILVA, TIAGO C.; MOSELLA, MARITZA S.; KALKANIS, STEVEN N.; SNYDER, JAMES; CASTRO, ANA VALERIA B.; NOUSHMEHR, HOUTAN. Glioma CpG island methylator phenotype (G-CIMP): biological and clinical implications. NEURO-ONCOLOGY, v. 20, n. 5, p. 608-620, MAY 2018. Citações Web of Science: 4.
DE SOUZA, CAMILA FERREIRA; SABEDOT, THAIS S.; MALTA, TATHIANE M.; STETSON, LINDSAY; MOROZOVA, OLENA; SOKOLOV, ARTEM; LAIRD, PETER W.; WIZNEROWICZ, MACIEJ; IAVARONE, ANTONIO; SNYDER, JAMES; DECARVALHO, ANA; SANBORN, ZACHARY; MCDONALD, KERRIE L.; FRIEDMAN, WILLIAM A.; TIRAPELLI, DANIELA; POISSON, LAILA; MIKKELSEN, TOM; CARLOTTI, JR., CARLOS G.; KALKANIS, STEVEN; ZENKLUSEN, JEAN; SALAMA, SOFIE R.; BARNHOLTZ-SLOAN, JILL S.; NOUSHMEHR, HOUTAN. A Distinct DNA Methylation Shift in a Subset of Glioma CpG Island Methylator Phenotypes during Tumor Recurrence. CELL REPORTS, v. 23, n. 2, p. 637-651, APR 10 2018. Citações Web of Science: 1.
MALTA, TATHIANE M.; SOKOLOV, ARTEM; GENTLES, ANDREW J.; BURZYKOWSKI, TOMASZ; POISSON, LAILA; WEINSTEIN, JOHN N.; KAMINSKA, BOZENA; HUELSKEN, JOERG; OMBERG, LARSSON; GEVAERT, OLIVIER; COLAPRICO, ANTONIO; CZERWINSKA, PATRYCJA; MAZUREK, SYLWIA; MISHRA, LOPA; HEYN, HOLGER; KRASNITZ, ALEX; GODWIN, ANDREW K.; LAZAR, ALEXANDER J.; STUART, JOSHUA M.; HOADLEY, KATHERINE A.; LAIRD, PETER W.; NOUSHMEHR, HOUTAN; WIZNEROWICZ, MACIEJ; NETWORK, CANCER GENOME ATLAS RES. Machine Learning Identifies Stemness Features Associated with Oncogenic Dedifferentiation. Cell, v. 173, n. 2, p. 338+, APR 5 2018. Citações Web of Science: 8.
MELISO, FABIANA M.; MICALI, DANILO; SILVA, CAMILA T.; SABEDOT, THAIS S.; COETZEE, SIMON G.; KOCH, ADRIAN; FAHLBUSCH, FABIAN B.; NOUSHMEHR, HOUTAN; SCHNEIDER-STOCK, REGINE; JASIULIONIS, MIRIAM G. SIRT1 regulates Mxd1 during malignant melanoma progression. ONCOTARGET, v. 8, n. 70, p. 114540-114553, DEC 29 2017. Citações Web of Science: 1.

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