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Papel da mutação ALDH2*2 na insuficiência cardíaca: potencial terapêutico da Alda-1

Processo: 12/19379-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2012
Vigência (Término): 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Vanessa Morais Lima
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/05765-2 - Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da insuficiência cardíaca, AP.JP
Assunto(s):Mitocôndrias

Resumo

Os conhecimentos sobre a fisiopatologia das doenças cardiovasculares estabeleceram que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes do estresse oxidativo são extremamente cardiotóxicos e contribuem para o aparecimento e/ou agravamento dessas doenças. Dentre os diversos aldeídos acumulados no coração, o 4-hidroxi-2-nonenal (4-HNE), originado a partir da oxidação de fosfolipídios presentes na membrana interna da mitocôndria, é capaz de atacar aminoácidos nucleofílicos e formar adutos com proteínas, resultando na inativação da proteína-alvo e consequente disfunção celular. A principal enzima responsável pela eliminação do 4-HNE é a aldeído desidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Tanto a inibição farmacológica, quanto genética da ALDH2 resulta em acúmulo de 4-HNE e maior lesão do miocárdio. Atualmente, estima-se que 14% da população mundial apresenta uma mutação pontual da ALDH2 (ALDH2*2) que confere perda de até 95% na sua atividade enzimática. No presente projeto de pesquisa pretendemos avaliar se camundongos que apresentam a mutação ALDH2*2 são mais suscetíveis aos danos cardíacos oriundos do infarto do miocárdio e à progressão da insuficiência cardíaca (IC).A IC é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Nos últimos anos, o conhecimento sobre a fisiopatologia da IC estabeleceu que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-hormonais associados à síndrome, alterações no metabolismo mitocondrial e consequente desbalanço redox podem prejudicar a função cardíaca. Baseado nessa premissa, levantamos a hipótese que a inativação da ALDH2 decorrente da mutação pontual ALDH2*2 exacerbará o acúmulo de 4-HNE, a formação de adutos de Michaelis e o agravamento da disfunção ventricular frente ao infarto do miocárdio. Com o objetivo de melhor compreender o papel da ALDH2 na IC, pretendemos caracterizar o perfil de expressão proteica e atividade da ALDH2 no coração de camundongos, selvagens e mutantes, com IC de etiologia isquêmica. Além disso, avaliaremos o acúmulo de adutos de Michaelis, proteínas carboniladas e peroxidação lipídica cardíaca. Considerando que o acúmulo de adutos de Michaelis pode prejudicar o metabolismo celular, avaliaremos em mitocôndria isolada do tecido cardíaco dos animais: o consumo de oxigênio, a produção de peróxido de hidrogênio, o potencial da membrana interna e a captação máxima de cálcio. Por fim, serão analisados: o remodelamento ventricular esquerdo, função cardíaca e a contratilidade/transiente de cálcio nos cardiomiócitos isolados desses animais.Considerando que resultados prévios do nosso grupo demonstram uma ineficiência da ALDH2 na remoção de aldeídos citotóxicos em animais portadores de IC, será de grande valia estudar o efeito do tratamento sustentado com o ativador seletivo da ALDH2, Alda-1, sobre os parâmetros descritos acima nos animais selvagens e mutantes para a ALDH2. A molécula Alda-1, desenvolvida pelos nossos colaboradores da Universidade de Stanford-CA,EUA, é capaz de corrigir a perda de função da ALDH2 decorrente da mutação ALDH2*2. Sendo assim, no presente projeto de pesquisa temos como objetivo: 1) compreender o papel da mutação ALDH2*2 na progressão da IC de etiologia isquêmica e 2) estudar o possível efeito corretor da Alda-1 sobre a inativação da ALDH2 decorrente da mutação ALDH2*2, bem como sua consequência sobre a função e estrutura cardíaca, metabolismo mitocondrial e balanço redox. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da mutação pontual da ALDH2 na progressão da IC poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC, como o ativador da ALDH2, Alda-1.