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Modelo de farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) na influência do polimorfismo genético do P450 (CYP2C9) de anti-inflamatórios não esteroidais e metabólitos principais a partir de amostras de saliva por LCMS/MS e seu papel na personalização da prescrição

Processo: 17/12725-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de dezembro de 2017 - 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
Pesquisador responsável:Adriana Maria Calvo
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia de Bauru (FOB). Universidade de São Paulo (USP). Bauru, SP, Brasil
Pesq. associados:Carlos Ferreira dos Santos
Assunto(s):Farmacocinética  Farmacodinâmica  Farmacogenética 

Resumo

As respostas individuais aos Anti-Inflamatórios Não Esteroidais (AINES) são influenciadas por uma combinação de fatores farmacocinéticos e farmacodinâmicos (PK/PD) que podem sofrer uma influência regulatória de alguns fatores genéticos, sendo este o caminho para a personalização da prescrição nos dias atuais, com uma eficácia satisfatória e efeitos colaterais mínimos. Os polimorfismos genéticos para a eficácia do controle dos sinais inflamatórios e toxicidade de AINES ainda não estão totalmente elucidados. Para o nosso modelo de estudo de inflamação, algumas opções fisiológicas estão bem estabelecidas no estudo do modelo PK/PD. A síntese de Prostaglandina E2 (PGE2) é modulada pela enzima ciclooxigenase-2 (COX-2) e mudanças na PGE2 podem ser usadas para quantificar a inibição da COX-2 após a administração dos AINES, sendo este nosso principal alvo de investigação para as relações PK/PD para a inibição de COX-2 de acordo com os AINES estudados e a relação ao polimorfismo do CYP2C9 dos voluntários da pesquisa. O uso de amostras de saliva em estudos de farmacocinética vem sendo estudado com sucesso. Devido ao menor custo, maior adesão dos pacientes, ser um método não invasivo, sem riscos de contaminação, as amostras de saliva são mais simples de coleta que as realizadas em plasma, considerando as múltiplas coletas necessárias em estudos de farmacocinética. Existem poucos relatos de presença e detecção de PGE2 em saliva, o que motivou a realização desta etapa da pesquisa associada aos resultados prévios positivos que obtivemos na detecção de concentrações de drogas e metabólitos neste fluido para estudos de PK. O objetivo da presente pesquisa é nuclear uma nova linha de pesquisa na FOB/USP em PK/PD associada à farmacogenética com utilização de amostras de saliva para AINES de referência e seus respectivos metabólitos principais, sendo eles naproxeno (6-0-dimetilnaproxeno), meloxicam (5'-carboximeloxicam) e celecoxib (hidroxicelecoxib). Serão selecionados 15 voluntários homozigotos não mutados e 15 voluntários mutados para o CYP2C9 que realizarão coletas em três períodos distintos. Para a determinação do genótipo dos voluntários será utilizada PCR em amostras de saliva. As coletas de saliva (4 mL) serão: antes e 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 11; 24; 48; 72 e 96 h após a ingestão de cada fármaco. Para a análise de PGE2 serão utilizadas as amostras de 'antes' e no momento de máxima concentração da droga analisada nos ensaios de PK. As concentrações plasmáticas dos medicamentos, seus principais metabólitos e da PGE2 serão determinadas por cromatografia líquida associada ao espectrômetro de massas (LC MS/MS). A metodologia será validada de acordo com normas da ANVISA. (AU)