Busca avançada

Aspectos moleculares envolvidos no risco, desenvolvimento e progressão do carcinoma ductal de mama: busca de novos genes de susceptibilidade e investigação da progressão do carcinoma in situ e do papel da mutação em BRCA1 no tumor triplo negativo

Processo: 13/23277-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de fevereiro de 2014 - 31 de janeiro de 2018
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Dirce Maria Carraro
Beneficiário:
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo, SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Miti Nakahata ; Cynthia Aparecida Bueno de Toledo Osorio ; Eliana Vanina Elias ; Elisa Napolitano e Ferreira ; Felipe Cavalcanti Carneiro da Silva ; Jorge Estefano Santana de Souza ; Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz ; Sandro José de Souza ; Tiago Góss dos Santos ; Victor Piana de Andrade ; Vilma Regina Martins ; Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima
Auxílios(s) vinculado(s):14/00917-4 - 105th AACR Annual Meeting 2014, AR.EXT
Bolsa(s) vinculada(s):14/03681-1 - Análise computacional do papel das variações exônicas na progressão e gênese do câncer de mama, BP.PD
12/11842-0 - Investigação do papel das células mioepiteliais e células do estroma na progressão do carcinoma ductal in situ da mama: em busca de novos marcadores prognósticos, BP.PD
Assunto(s):Neoplasias mamárias  Carcinoma ductal de mama  Sequenciamento genético 

Resumo

Essa proposta engloba aspectos moleculares de risco, de desenvolvimento e progressão do câncer de mama (CaM) usando sequenciamento de próxima geração como abordagem principal. Mutação nos genes de susceptibilidade, BRCA1/BRCA2, é um dos principais fatores de risco associados com o desenvolvimento de CaM. A identificação da causa genética que induz ao risco de desenvolver CaM é crucial para as mulheres serem adequadamente assistidas e inseridas dentro de programas de rastreamento adequados e adoção de medidas preventivas. Nosso grupo tem trabalho em CaM hereditário e resultados prévios baseados em mais de 200 pacientes mostraram que 20% de pacientes com alterações patogênicas, e 80% sem alterações reconhecidas. Pela análise criteriosa dos pedigrees dessas pacientes, fica clara a existência de um fator genético importante que leva ao aumento de risco, e que precisa ser identificado, sendo este um dos objetivos desta proposta. Outro aspecto importante no CaM é a caracterização detalhada de alterações moleculares que ocorrem durante a progressão do câncer de mama, assunto que o grupo já vem contribuindo. A busca por informações mais precisas sobre as alterações moleculares envolvidas na progressão do carcinoma ductal in situ (DCIS) utilizando abordagens mais sensíveis para análise dos estágios pré-invasivos do CaM são promissoras para a identificação de eventos genéticos e moleculares iniciais envolvidos no processo de invasão das células tumorais para os tecidos adjacentes. Já é bastante conhecido a ação orquestrada das células tumorais e do microambiente da invasão para tecidos adjacentes. Assim, um dos projetos desta proposta é investigar as alterações no padrão de expressão gênica em células epiteliais do tumor e as células do microambiente, as mioepiteliais e os fibroblastos; dos dois tipos de lesões pré-invasivas com diferentes potenciais malignos: DCIS puro e componente in situ do DCIS que coexiste com o carcinoma invasivo. Além disso, propomos a identificação de padrão mutacional somático dos dois tipos de lesão. A ideia é identificar biomarcadores associados com risco de progressão do DCIS puro para doença invasiva. Outro aspecto importante e que integra os dados de mutação germinativa e o respectivo tumor, é o papel de mutações no gene BRCA1 no subtipo triplo-negativo (TN) de CaM. Já é sabido que mulheres portadoras de mutação em BRCA2, preferencialmente desenvolvem tumores com receptores hormonais positivos, e mulheres portadoras de mutação em BRCA1 desenvolvem preferencialmente tumores com receptores hormonais negativos, principalmente os do tipo TN caracterizadas pela ausência de expressão dos receptores hormonais, ER e PR, e não amplificação e/ou a ausência de aumento de expressão de HER-2. TN são tumores mais agressivos e apresentam um pior prognóstico, e para os quais não há nenhuma terapia alvo disponível para tratamento das pacientes. Neste contexto, temos o objetivo neste projeto de caracterizar a prevalência da mutação de BRCA1 nos tumores TN e classifica-las como somática ou germinativa. Além disso, pretendemos investigar o papel da mutação germinativa em BRCA1 no desenvolvimento do tumor TN através da investigação do padrão transcricional e mutacional de amostras TN associadas ou não com mutação germinativa em BRCA1. Todos os dados obtidos serão associados com características clinicas e anatomopatológicas das pacientes sendo que a ideia é criteriosamente sub-classificar o grupo heterogêneo de tumores TN. Por ultimo, esta proposta contempla, de forma exploratória, a detecção de DNA tumoral em plasma de pacientes com câncer de mama, utilizando ferramentas de alta sensibilidade em combinação com informações geradas por sequenciamento paralelo massivo. Nosso interesse, neste sentido é estabelecer um método sensível e acurado para o monitoramento de progressão de doença, especificamente para os pacientes portadores de tumores TN e DCIS puro, com o objetivo a longo prazo de serem inseridos na prática clínica. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Achado pode ajudar a personalizar tratamento do câncer de mama em estágio inicial 
Câncer de mama agressivo em pacientes jovens no Brasil pode ser hereditário 
Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o auxílio:
No sangue, mais pistas sobre o câncer 

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
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DE GREGORIIS, GIULIANA; RAMOS, JULIENE ANTONIO; FERNANDES, PRISCILA VALVERDE; VIGNAL, GISELLE MARIA; BRIANESE, RAFAEL CANFIELD; CARRARO, DIRCE MARIA; MONTEIRO, ALVARO N.; STRUCHINER, CLAUDIO JOSE; SUAREZ-KURTZ, GUILHERME; VIANNA-JORGE, ROSANE; DE CARVALHO, MARCELO ALEX. DNA repair genes PAXIP1 and TP53BP1 expression is associated with breast cancer prognosis. CANCER BIOLOGY & THERAPY, v. 18, n. 6, p. 439-449, 2017. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, ELISA NAPOLITANO; FIGUEIREDO BARROS, BRUNA DURAES; DE SOUZA, JORGE ESTEFANO; ALMEIDA, RENAN VALIERIS; TORREZAN, GIOVANA TARDIN; GARCIA, SHEILA; VICTORINO KREPISCHI, ANA CRISTINA; LOPES DE MELLO, CELSO ABDON; DA CUNHA, ISABELA WERNECK; LOPES PINTO, CLOVIS ANTONIO; SOARES, FERNANDO AUGUSTO; DIAS-NETO, EMMANUEL; LOPES, ADEMAR; DE SOUZA, SANDRO JOSE; CARRARO, DIRCE MARIA. A genomic case study of desmoplastic small round cell tumor: comprehensive analysis reveals insights into potential therapeutic targets and development of a monitoring tool for a rare and aggressive disease. HUMAN GENOMICS, v. 10, NOV 18 2016. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, ELISA NAPOLITANO; MOLINA, GUSTAVO DE CAMPOS; PUGA, RENATO DAVID; NAGAI, MARIA APARECIDA; FROES MARQUES CAMPOS, ANTONIO HUGO JOSE; GUIMARAES, GUSTAVO CARDOSO; NUNES, DIANA NORONHA; PASQUALINI, RENATA; ARAP, WADIH; BRENTANI, HELENA; DIAS-NETO, EMMANUEL; BRENTANI, RICARDO R.; CARRARO, DIRCE MARIA. Linear mRNA amplification approach for RNAseq from limited amount of RNA. Gene, v. 564, n. 2, p. 220-227, JUN 15 2015. Citações Web of Science: 0.

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