Controle da massa muscular pela via de sinalização do AMPc

• Processo: 12/24524-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Isis Do Carmo Kettelhut
• Beneficiário: Isis Do Carmo Kettelhut
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Luiz Carlos Carvalho Navegantes
• Bolsa(s) vinculada(s): 15/21112-7 - CONTROLE DA MASSA MUSCULAR PELA VIA DE SINALIZAÇÃO DO AMPc, BP.PD; 14/17926-6 - Papel de Creb na regulação de Redd1 na musculatura esquelética em situações de estresse, BE.PQ; 13/08553-9 - O papel da beta-arrestina no controle da massa muscular cardíaca e em cultura de cardiomiócitos de roedores, BP.PD; 12/18861-0 - A hiperacetilação de foxo como um mecanismo de supressão do programa gênico atrófico pela sinalização adrenérgica beta2 em músculos esqueléticos de roedores, BP.PD
• Assunto(s): Atrofia muscular Sistema musculoesquelético Proteínas Transdução de sinais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: AMPc | Atrofia Muscular | Metabolismo de Proteínas | Músculo esquelético | proteólise | Transdução do Sinal | Endocrinologia

Resumo

No projeto temático anterior, demonstramos que o sistema nervoso simpático, por meio da ativação dos adrenoceptores beta 2, inibe a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma, o principal sistema proteolítico envolvido com a perda de massa muscular. Esse efeito é decorrente da supressão do "programa atrófico" (genes relacionados à atrofia ou atrogenes) e envolve a participação da via de sinalização do AMPc. No entanto, os mecanismos envolvidos na supressão desses genes e os alvos downstream desse segundo mensageiro no controle da massa muscular ainda não são conhecidos. Portanto, o presente projeto tem como objetivo: 1-Investigar o envolvimento das histonas deacetilases e dos co-ativadores transcricionais de CREB (p300/CBP) na acetilação de Foxo como um mecanismo de supressão dos atrogenes induzido pelos beta 2-agonistas; 2-Verificar o papel de PKA/CREB na resposta adaptativa de atenuação da perda de massa em músculos desnervados cronicamente; 3-Avaliar a possível interação entre a via do AMPc e a da miostatina no controle da massa muscular; 4-Investigar os mecanismos antiproteolíticos e vias de sinalizações envolvidos com a ação anabólica de outras moléculas que agem por meio do AMPc (CGRP e urocortinas) e 5-Analisar se os mecanismos adrenérgicos de manutenção da massa do tecido adiposo marrom são semelhantes aos da musculatura esquelética. Para isso, utilizaremos métodos bioquímicos e moleculares para a quantificação das atividades proteolíticas e expressão de genes e proteínas em tecidos e células e implantaremos novas técnicas de biologia molecular in vivo, tais como a manipulação gênica por eletroporação e a análise da atividade de fatores de transcrição por sistemas de imagem. Dessa forma, poderemos correlacionar o estado de fosforilação ou acetilação com a atividade in vivo de Foxo e o nível de expressão dos atrogenes em músculos de roedores submetidos a diferentes modelos atróficos tratados com beta 2-agonistas ou outras drogas. Para investigar mais detalhadamente a participação das vias de sinalização na ação anti-catabólica mediada pelo AMPc, músculos serão transfectados com as formas dominantes negativas de PKA, CREB, ERK2 ou Akt. Estes resultados poderão contribuir para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas de combate à atrofia muscular. (AU)

Publicações científicas

(16)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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PRZYGODDA, FRANCIELE; LAUTHERBACH, NATALIA; BUZELLE, SAMYRA LOPES; GONCALVES, DAWIT ALBIEIRO; ASSIS, ANA PAULA; PAULA-GOMES, SILVIA; RISSATO GAROFALO, MARIA ANTONIETA; HECK, LILIAN CARMO; MATSUO, FLAVIA SAYURI; MOTA, RYERSON FONSECA; et al. Sympathetic innervation suppresses the autophagic-lysosomal system in brown adipose tissue under basal and cold-stimulated conditions. Journal of Applied Physiology, v. 128, n. 4, p. 855-871, APR 2020. (12/24524-6, 18/10089-2, 16/00508-2, 15/26088-7, 14/11092-6, 13/17111-0, 12/18861-0)

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SILVEIRA, WILIAN A.; GONCALVES, DAWIT A.; MACHADO, JULIANO; LAUTHERBACH, NATALIA; LUSTRINO, DANILO; PAULA-GOMES, SILVIA; PEREIRA, MARCELO G.; MIYABARA, ELEN H.; SANDRI, MARCO; KETTELHUT, ISIS C.; et al. cAMP-dependent protein kinase inhibits FoxO activity and regulates skeletal muscle plasticity in mice. FASEB JOURNAL, v. 34, n. 9, AUG 2020. (18/10089-2, 12/18861-0, 15/21112-7, 12/24524-6)

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KHAN, MUZAMIL MAJID; LUSTRINO, DANILO; SILVEIRA, WILLIAN A.; WILD, FRANZISKA; STRAKA, TATJANA; ISSOP, YASMIN; O'CONNOR, EMILY; COX, DAN; REISCHL, MARKUS; MARQUARDT, TILL; et al. Sympathetic innervation controls homeostasis of neuromuscular junctions in health and disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 113, n. 3, p. 746-750, JAN 19 2016. (12/51456-1, 12/05697-7, 12/24524-6, 10/11083-6)

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