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Controle do transcriptoma no diabetes mellitus

Processo: 08/56594-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de setembro de 2009 - 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
Pesquisador responsável:Geraldo Aleixo da Silva Passos Júnior
Beneficiário:
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
Pesquisadores principais:Elza Tiemi Sakamoto Hojo ; Eduardo Antônio Donadi
Bolsa(s) vinculada(s):11/10498-0 - Controle do transcriptoma no diabetes mellitus, BP.TT
10/12069-7 - Perfis de expressão gênica e possíveis interações entre microRNAs e mRNAs em diabetes mellitus tipo 1 com enfoque em resposta ao estresse oxidativo e reparo do DNA, BP.DR
10/10832-5 - Controle do transcriptoma no Diabetes Mellitus, BP.PD
+ mais bolsas vinculadas 10/11624-7 - Meta-análise do perfil de expressão gênica diferencial em pacientes com diabetes mellitus (DM-1, DM-2 e DMG), BP.IC
09/54694-8 - Vias de regulação da expressão gênica promíscua no timo envolve AIRE e microRNAs, BP.DR
10/05622-1 - Meta-análise do perfil de expressão gênica diferencial em pacientes com Diabetes Mellitus (DM-1, DM-2 e DMG), BP.PD
10/01681-3 - Perfis de expressão gênica associados ao processamento de dano oxidativo no DNA em pacientes portadores de Diabetes Mellitus, BP.IC
10/00932-2 - Perfis de expressão gênica associados ao processamento de dano oxidativo em pacientes com Diabetes Mellitus, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):

Diabetes mellitus

Expressão gênica

Resumo
O projeto atual está inserido na linha de genética molecular do diabetes melitus do tipo 1 (DM-1), do tipo 2 (DM-2) e gestacional (DMG) e refere-se ao estudo comparativo da expressão gênica em grande escala (transcriptoma) nessas três variantes da doença. O DM- 1 tem característica autoimune devido à destruição das células beta do pâncreas, ocasionando dependência à insulina. A doença tem forte componente genético, havendo diversos genes e regiões que conferem susceptibilidade à doença, sendo a principal a região do MHC que, em humanos (HLA), está localizada no cromossomo 6p21 e no camundongo, no cromossomo 17. DM-1 é reproduzido nos camundongos NOD (non obese diabetic), sendo o melhor sistema modelo experimental de desenvolvimento espontâneo da doença, descrito até o presente. As regiões de susceptibilidade genética dos camundongos NOD apresentam sintenia com aquelas descritas em humanos. O DM-2 e o DMG são caracterizados por descontrole da homeostase da glicose, ocasionado por componentes ambientais, tais como dieta e estilo de vida (DM-2) que predispõem à obesidade (diabetes não autoimune), ou durante a gravidez (DMG). Mas na realidade, essas doenças dependem da somatória da susceptibilidade genética e de fatores ambientais. Nossa visão é que ao estudarmos diabetes mellitus, poderemos abordar tanto questões da genética molecular ligadas à autoimunidade (DM-1) como também relacionadas a distúrbios metabólicos (DM-2 e DMG). Os loci de susceptibilidade a doenças com etiologia complexa, incluindo DM-1e DM-2, foram identificados com base em estudos de linkage os quais permitem a associação de uma dada região cromossômica com o fenótipo estudado. Portanto, várias questões serão abordadas utilizando ferramentas de genômica funcional (microarrays) e bioinformática. A primeira pergunta é se tais regiões cromossômicas são na realidade transcritas em RNAs mensageiros. Esse tipo de abordagem possibilitará, em primeiro lugar, explorar a região gênica (transcrição de RNAm) diferencial e em grande escala, envolvendo diversas regiões cromossômicas, ou seja, as de susceptibilidade e aquelas que ainda não foram associadas ao DM. Realizando a estratégia de meta-análise dos dados de expressão gênica, poderemos verificar a modulação compartilhada de genes nos três tipos de diabetes. A segunda pergunta é se há um paralelo homem-camundongo com relação à sintenia dos loci de susceptibilidade e expressão gênica. Serão estudados camundongos NOD (non obese diabetic), os quais reproduzem o DM-1, na tentativa de estabelecer um paralelo com humanos quanto aos perfis de expressão gênica associados a tais regiões cromossômicas. A terceira pergunta relaciona-se com a participação de elementos de controle da expressão gênica. Serão avaliados a expressão do gene AIRE (autoimmune regulator) no contexto da DM-1, as conseqüências da modulação deste utilizando a estratégia de RNAi (RNA interferente), bem como os microRNAs no contexto do DM-1, DM-2 e DMG. Finalmente, a quarta pergunta se relaciona ao estudo da expressão de genes envolvidos nas respostas ao estresse oxidativo. Assim, os genes diferencialmente expressos relacionados ao estresse oxidativo, compartilhados pelas três variantes do diabetes, serão individualmente analisados em pacientes e controles. Adicionalmente, serão avaliados os efeitos de agentes oxidantes (glicose e água oxigenada) em linfócitos de indivíduos sadios, em termos de expressão gênica transcricional (RNAm) e traducional (proteína) para alguns genes de interesse. Essa abordagem permitirá, inclusive, a validação dos dados obtidos nas análises de microarrrays. (AU)
Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Estudo avança no conhecimento da genética molecular do diabetes mellitus
Matéria(s) publicada(s) na Revista Pesquisa FAPESP sobre o auxílio:
Filtro imperfeito

Publicações científicas (9)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FORNARI, THAIS A.; DONATE, PAULA B.; ASSIS, AMANDA F.; MACEDO, CLAUDIA; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A. Comprehensive Survey of miRNA-mRNA Interactions Reveals That Ccr7 and Cd247 (CD3 zeta) are Posttranscriptionally Controlled in Pancreas Infiltrating T Lymphocytes of Non-Obese Diabetic (NOD) Mice. PLoS One, v. 10, n. 11 NOV 25 2015. Citações Web of Science: 0.
XAVIER, DANILO J.; TAKAHASHI, PAULA; EVANGELISTA, ADRIANE F.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; FOSS, MILTON C.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T. Assessment of DNA damage and mRNA/miRNA transcriptional expression profiles in hyperglycemic versus non-hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. MUTATION RESEARCH-FUNDAMENTAL AND MOLECULAR MECHANISMS OF MUTAGENESIS, v. 776, n. SI, p. 98-110, JUN 2015. Citações Web of Science: 1.
MACEDO, CLAUDIA; OLIVEIRA, ERNNA H.; ALMEIDA, RENATA S.; DONATE, PAULA B.; FORNARI, THAIS A.; PEZZI, NICOLE; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A. Aire-dependent peripheral tissue antigen mRNAs in mTEC cells feature networking refractoriness to microRNA interaction. Immunobiology, v. 220, n. 1, p. 93-102, JAN 2015. Citações Web of Science: 2.
XAVIER, DANILO J.; TAKAHASHI, PAULA; MANOEL-CAETANO, FERNANDA S.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; FOSS, MILTON C.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T. One-week intervention period led to improvements in glycemic control and reduction in DNA damage levels in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and Clinical Practice, v. 105, n. 3, p. 356-363, SEP 2014. Citações Web of Science: 1.
EVANGELISTA, ADRIANE F.; COLLARES, CRISTHIANNA V. A.; XAVIER, DANILO J.; MACEDO, CLAUDIA; MANOEL-CAETANO, FERNANDA S.; RASSI, DIANE M.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; FOSS, MILTON C.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T.; NGUYEN, CATHERINE; PUTHIER, DENIS; PASSOS, GERALDO A.; DONADI, EDUARDO A. Integrative analysis of the transcriptome profiles observed in type 1, type 2 and gestational diabetes mellitus reveals the role of inflammation. BMC MEDICAL GENOMICS, v. 7, MAY 23 2014. Citações Web of Science: 3.
TAKAHASHI, PAULA; XAVIER, DANILO J.; EVANGELISTA, ADRIANE F.; MANOEL-CAETANO, FERNANDA S.; MACEDO, CLAUDIA; COLLARES, CRISTHIANNA V. A.; FOSS-FREITAS, MARIA C.; FOSS, MILTON C.; RASSI, DIANE M.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T. MicroRNA expression profiling and functional annotation analysis of their targets in patients with type 1 diabetes mellitus. Gene, v. 539, n. 2, p. 213-223, APR 15 2014. Citações Web of Science: 9.
COLLARES, C. V. A.; EVANGELISTA, A. F.; XAVIER, D. J.; TAKAHASHI, P.; ALMEIDA, R.; MACEDO, C.; MANOEL-CAETANO, F.; FOSS, M. C.; FOSS-FREITAS, M. C.; RASSI, D. M.; SAKAMOTO-HOJO, E. T.; PASSOS, G. A.; DONADI, E. A. Transcriptome meta-analysis of peripheral lymphomononuclear cells indicates that gestational diabetes is closer to type 1 diabetes than to type 2 diabetes mellitus. MOLECULAR BIOLOGY REPORTS, v. 40, n. 9, p. 5351-5358, SEP 2013. Citações Web of Science: 7.
DONATE, PAULA B.; FORNARI, THAIS A.; MACEDO, CLAUDIA; CUNHA, THIAGO M.; NASCIMENTO, DANIELE C. B.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T.; DONADI, EDUARDO A.; CUNHA, FERNANDO Q.; PASSOS, GERALDO A. T Cell Post-Transcriptional miRNA-mRNA Interaction Networks Identify Targets Associated with Susceptibility/Resistance to Collagen-induced Arthritis. PLoS One, v. 8, n. 1 JAN 24 2013. Citações Web of Science: 4.
MANOEL-CAETANO, FERNANDA S.; XAVIER, DANILO J.; EVANGELISTA, ADRIANE F.; TAKAHASHI, PAULA; COLLARES, CRISTHIANNA V.; PUTHIER, DENIS; FOSS-FREITAS, MARIA C.; FOSS, MILTON C.; DONADI, EDUARDO A.; PASSOS, GERALDO A.; SAKAMOTO-HOJO, ELZA T. Gene expression profiles displayed by peripheral blood mononuclear cells from patients with type 2 diabetes mellitus focusing on biological processes implicated on the pathogenesis of the disease. Gene, v. 511, n. 2, p. 151-160, DEC 15 2012. Citações Web of Science: 11.
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