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Mecanismos epigenéticos como mediadores da transformação maligna de melanócitos associada a condições sustentadas de estresse

Processo: 11/12306-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2011 - 30 de setembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Miriam Galvonas Jasiulionis
Beneficiário:Miriam Galvonas Jasiulionis
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Epigênese genética  Melanoma 

Resumo

O desenvolvimento de diversas patologias, incluindo o câncer, tem sido associado a condições de estresse crônico. Radiação ultravioleta (UV) e inflamação persistente, condições de estresse sustentado, são considerados fatores de risco para o desenvolvimento do melanoma. Melanoma é o tipo mais agressivo de câncer de pele, sendo altamente resistente às terapias atualmente disponíveis. Assim como outros tipos de tumores, alterações tanto genéticas quanto epigenéticas parecem contribuir com a gênese do melanoma. Epigenética se refere a marcas herdáveis na estrutura da cromatina que não envolvem mudanças na sequência primária do DNA. Metilação do DNA, modificações pós-traducionais em histonas, remodelamento da cromatina e microRNAs são alguns dos mecanismos epigenéticos que controlam a estrutura da cromatina. Tais mecanismos são essenciais para o desenvolvimento normal e para determinar padrões de expressão tecido-específicos. Marcas epigenéticas aberrantes podem levar a padrões inapropriados de expressão gênica e, com isso, contribuir com o desenvolvimento de condições patológicas como o câncer. Diferente de mutações, marcas epigenéticas são potencialmente reversíveis e podem mudar em resposta a alterações ambientais (dieta, hormônios, inflamação ou outros insultos). Neste sentido, evidências cada vez mais consistentes têm sugerido importante contribuição de marcas epigenéticas aberrantes na gênese de patologias induzidas por estresse crônico. Níveis aumentados de espécies reativas de oxigênio (ROS), causados, por exemplo, por inflamação crônica, envelhecimento ou radiação UV, poderiam ser responsáveis pelo estabelecimento de marcas epigenéticas anormais e estas poderiam contribuir de maneira importante na gênese do melanoma. Desta forma, o estudo da relação entre estresse sustentado, marcas epigenéticas aberrantes e transformação maligna de melanócitos poderá auxiliar a compreensão dos mecanismos envolvidos na gênese do melanoma e, com isso, abrir novas possibilidades para o desenvolvimento de novas formas de terapia. Estabelecemos em nosso laboratório um modelo murino de transformação maligna de melanócitos induzido por estresse sustentado. Alterações morfológicas e moleculares progressivas, que culminaram na aquisição de fenótipo maligno, foram observadas após submeter melanócitos não tumorigênicos a ciclos sequenciais de bloqueio de ancoragem. Com isso, obtivemos a partir de linhagem não tumorigênica de melanócitos (melan-a), melanócitos correspondendo a etapas intermediárias, pré-malignas, da gênese do melanoma (1C, 2C, 3C e 4C), além de diferentes linhagens de melanoma, tanto não metastáticas (4C3- e 4C11-) como metastáticas (4C3+, 4C11+, Tm1 e Tm5). Dados de nosso laboratório demonstraram que o bloqueio de ancoragem resulta em estresse oxidativo e que a produção aumentada de ânion superóxido está relacionada à hipermetilação global do DNA e ao aumento dos níveis protéicos de DNA metiltransferase 1 (Dnmt1) observados nesta condição. Temos como objetivo, neste projeto, identificar os mecanismos moleculares pelos quais ROS modulam mecanismos epigenéticos e o impacto desta modulação na transformação maligna de melanócitos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Condição adversa faz célula normal da pele se transformar em melanoma 
Pesquisa avança conhecimento sobre relação entre alterações epigenéticas, estresse oxidativo e melanoma 
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