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    Contribuição do estresse oxidativo e enzimas NADPH oxidases (NOXes) para as lesões vasculares e renais associadas ao diabetes

    Pesquisador responsável:

    Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia

    Beneficiário:

    Instituição-sede da pesquisa: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto, SP, Brasil
    Pesquisador responsável no exterior: Rhian Merry Touyz
    Instituição no exterior: Ottawa Hospital Research Institute, Canadá
    Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
    Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
    Processo: 10/52214-6
    Vigência: 01 de maio de 2011 - 31 de outubro de 2013
    Convênio/Acordo de cooperação com a FAPESP: AUF
    Assunto(s):

    Estresse oxidativo

    Diabetes mellitus

    Músculo liso vascular

    Rim

    Resumo
    O diabetes mellitus representa uma das mais importantes doenças crônicas não transmissíveis. A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 aumenta rapidamente não somente nos países da América Latina, mas em todo mundo, com índices crescentes mais significativos na população jovem. O estresse oxidativo gerado pela hiperglicemia tem papel importante no aumento do risco das complicações do diabetes, as quais incluem lesões vasculares e renais. Como a enzima NADPH oxidade (NOX) representa elemento central nas disfunções vasculares e renais associadas ao diabetes, a presente proposta pretende determinar o papel de isoformas específicas de NOX (NOX1 e NOX4), bem como das subunidades p47phox e NOXO1, no desenvolvimento das complicações vasculares e renais do diabetes. Avaliaremos o potencial das NOX1/NOX4 na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e seu papel nas lesões vasculares e renais associadas ao diabetes. Nossa hipótese é que isoformas específicas de NOX estão diferencialmente e positivamente reguladas nos tecidos vascular (NOX1) e renal (NOX4) de animais diabéticos, contribuindo assim para as disfunções associadas a esta patologia. Os efeitos seletivos das NOXes nos tecidos vascular e renal estão relacionados à expressão diferencial das subunidades p47phox e sua isoforma NOXO1. Se nossa hipótese estiver correta estas isoformas de NOX representarão alvos ideais para geração de drogas que visam a redução das complicações do diabetes. Nosso objetivo, portanto, é determinar o papel das ROS geradas pelas NOX1 e NOX4 na vasculopatia e nefropatia associadas ao diabetes e avaliar se estes são decorrentes da expressão diferencial das subunidades p47phox e NOXOl. Para tanto, usaremos três enfoques experimentais: 1) camundongos db/db (C57BLKS/JLepr), considerado modelo de nefropatia diabética, serão cruzados com camundongos knockout para NOX1 (NOX1-/-) e NOX 4 (NOX4-/-) e as alterações vasculares e renais serão caracterizadas. Esta parte será desenvolvida pelo grupo da Dra. Rhian Touyz. 2) camundongos db/db (C57BLKS/JLepr) serão tratados com inibidores específicos de NOX, associados ou não a antagonista de receptores ATI (ATIR) de angiotensina II (Ang II) e os efeitos sobre as lesões vasculares e renais serão determinados. Esta parte será desenvolvida pelo nosso grupo na FMRP-USP. 3) artérias, glomerulus e túbulos renais serão isolados de camundongos diabéticos e controle. Culturas de células vasculares (muscular lisa e endotelial) e renais (tubulares proximais, mesangiais e podócitos) destes animais serão utilizadas para determinar as vias moleculares que participam da geração de ROS mediada pelas NOXes 1 e 4. Os estudos moleculares vasculares e renais serão realizados pelo nosso grupo e pelo grupo da Dra. Rhian Touyz, respectivamente. (AU)

    Publicações científicas
    (Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
    BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA E.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; HE, YING; ANTUNES, TAYZE T.; CAT, AURELIE NGUYEN DINH; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M. Vascular injury in diabetic db/db mice is ameliorated by atorvastatin: role of Rac1/2-sensitive Nox-dependent pathways. Clinical Science, v. 128, n. 7, p. 411-423, APR 2015. Citações Web of Science: 0.
    BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; DA SILVA, MARCONDES A. B.; TOSTES, RITA C. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes. DIABETOLOGY & METABOLIC SYNDROME, v. 6, AUG 24 2014. Citações Web of Science: 0.
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