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Construção de diploides da bactéria Streptomyces: implicações na evolução do genoma e descobrimento de drogas

Processo: 10/51458-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2010 - 30 de novembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Microbiologia Aplicada
Convênio/Acordo: King's College London
Pesquisador responsável:Gabriel Padilla
Beneficiário:Gabriel Padilla
Pesq. responsável no exterior: Paul F. Long
Instituição no exterior: King's College London, Inglaterra
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/52664-4 - Caracterização de genes putativos biossintéticos do antitumoral cosmomicina d e desenvolvimento de novos bio-compostos por genética combinatória, AP.R
Assunto(s):Antibióticos  Fármacos  Bactérias  Streptomyces  Antineoplásicos 

Resumo

Streptomyces são bactérias de solo com habilidade de produzir uma enorme quantidade de antibióticos e outros produtos naturais com grande uso nas industrias farmacêuticas e agroquímicas. Um exemplo são as antraciclinas que inclui antibióticos de grande significado clinico como a oxitetraciclina producida por Streptomyces rimosus e o composto anti-tumoral cosmomicina produzido por Streptomyces olindensis. Num projeto anterior financiado pela FAPESP (00/07288-0) foi clonado e sequenciado um fragmento de DNA de 14 kb de S. olindensis, codificando para 13 genes envolvidos na biossintese da cosmomicina. Atualmente em desenvolvimento, no projeto FAPESP (2009/52664-4), procura-se expandir a análise dos clones para descobrir a via biossintética completa da cosmomicina e expressar o cluster num hospedeiro heterólogo, para produzir novos análogos com espectro clinico melhorado, usando a estratégia de biossíntese combinatória. A manipulação de genes biossintéticos, resulta freqüentemente em produtos não detectáveis ou em produção extremamente baixa, inviabilizando o desenvolvimento industrial. A seqüência de nucleotídeos de genes de clusters mostra exemplos de soluções evolutivas exitosas para eventos moleculares únicos. Recombinação entre clusters de genes é um dos mecanismos naturais que pode dirigir a evolução para novas atividades. A recombinação homóloga pode favorecer sitios de recombinação que tem pouca divergência nas seqüências, sendo provável que a recombinação entre os clusters gênicos seja fortemente forzada a seqüências muito relacionadas. É de esperar que tais recombinantes sofrerão menos problemas de baixa produtividade. A recombinação gênica entre espécies de Streptomyces é conhecida, especialmente usando fusão de protoplastoss. Esta possibilidade será explorada para geração de novos produtos, assim como um modelo para evolução de espécies de Streptomyces. Este projeto estudará duplicações espontâneas no genoma e desenvolverá sistemas de seleção para explotar obstáculos evolucionários naturais, para forzar eventos de fusão usando o produtor de oxitetraciclina S. rimosus e o produtor de cosmomicina S. olindensis, numa tentativa inédita para construir vias biossintéticas híbridas e produzir novos compostos. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Mineração de microrganismos 
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