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Caracterização dos processos de fusão e fissão de mitocôndria na insuficiência cardíaca: efeitos do treinamento físico aeróbico

Processo: 10/00028-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2010 - 31 de março de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Patricia Chakur Brum
Beneficiário:Patricia Chakur Brum
Instituição-sede: Escola de Educação Física e Esporte (EEFE). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Assunto(s):Insuficiência cardíaca  Exercício físico  Transdução de sinais  Dinâmica mitocondrial  Expressão gênica  Mitofusina 1  Mitofusina 2  Dinamina mitocondrial como GTPase 

Resumo

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de mau prognóstico caracterizada por disfunção cardíaca associada à intolerância aos esforços, retenção de fluido e redução da longevidade. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia da IC estabeleceram que além dos distúrbios hemodinâmicos e neuro-humorais associados à doença, alterações na dinâmica mitocondrial podem ser prejudiciais ao tecido cardíaco. A dinâmica mitocondrial é caracterizada pelo movimento da organela ao longo da célula, pela regulação de sua estrutura (morfologia e distribuição) e por sua conectividade. Esse fenômeno é regulado diretamente pelos processos de fusão e fissão mitocondriais. De fato, a mutação de proteínas envolvidas no equilíbrio entre fusão e fissão resulta em fragmentação mitocondrial com significativa perda de sua função em diferentes modelos celulares.Com o objetivo de melhor compreender os mecanismos celulares envolvidos nos processos de fusão e fissão mitocondriais na IC, no presente projeto de pesquisa pretendemos caracterizar o perfil da expressão gênica e proteica da Mfn1, Mfn2 e OPA1 (GTPases envolvidas na fusão mitocondrial); e Drp1 e Fis1 (GTPases envolvidas na fissão mitocondrial) no coração de ratos com IC de etiologia isquêmica. Subsequentemente, avaliaremos algumas alterações pós-traducionais como a clivagem da OPA1 e a fosforilação da Drp1 nos sítios das serinas 600 e 637, envolvidas na regulação da dinâmica mitocondrial. Considerando que mudanças no balanço fusão/fissão podem levar à disfunção mitocondrial, avaliaremos no tecido cardíaco dos animais sham e com IC o consumo de oxigênio mitocondrial, a atividade do complexo III da cadeia transportadora de elétrons da mitocôndria, o potencial da membrana interna da mitocôndria, a produção mitocondrial de peróxido de oxigênio, a permeabilidade dos poros mitocondriais e o extravasamento de citocromo c da mitocôndria para o citosol. Por fim, será analisada a função cardíaca e o remodelamento ventricular esquerdo nesses animais. Uma vez caracterizada a dinâmica mitocondrial nesse modelo de IC, será de grande valia estudar o efeito do treinamento físico aeróbico, utilizado como uma forma de terapia não-farmacólogica no tratamento da IC, sobre a dinâmica e função mitocondrial. Portanto, no presente projeto de pesquisa temos como objetivo: 1) caracterizar a dinâmica mitocondrial na IC, 2) estudar sua relação com a função mitocondrial e 2) estudar o efeito do treinamento físico aeróbico nessa dinâmica mitocondrial em ratos com IC de etiologia isquêmica. Esse estudo torna-se interessante uma vez que a compreensão mais detalhada da dinâmica mitocondrial cardíaca na IC, bem como sua regulação por alterações pós-traducionais serão de grande valia para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da IC. Para esse projeto, colaboraremos com a Profa. Dra. Alicia Juliana Kowaltowski do Depto de Bioquímica do Instituto de Química da USP, especialista em mitocôndria e contaremos com o apoio da Profa. Dra. Daria Mochly-Rosen da Universidade de Stanford, CA-USA, e do Prof. Dr. Carlos Eduardo Negrão (EEFEUSP / InCor, FMUSP). Acreditamos que a implantação dessas técnicas de avaliação da dinâmica e função mitocondrial será de grande valia para o Departamento de Biodinâmica da Escola de Educação Física e Esporte da USP. (AU)

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