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Transportadores de glicose e Diabetes mellitus: contribuição ao conhecimento da regulação da glicemia e do desenvolvimento de complicações

Pesquisador responsável:

Ubiratan Fabres Machado

Beneficiário:

Instituição: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo, SP, Brasil
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Processo: 07/50554-1
Vigência: 01 de abril de 2008 - 30 de junho de 2012
Bolsa(s) vinculada(s):11/09014-9 - Efeitos do hormônio tireoidiano na modulação da expressão de citocinas envolvidas na sinalização da insulina na vigência de obesidade ou diabetes, BP.DR
10/18151-7 - Caracterização das ações dos HT e do seu agonista GC-1 na regulação da homeostase glicêmica: estudo em células musculares e em ratos diabéticos, BP.PD
10/09985-1 - Treinamento em métodos de avaliação de mRNA, BP.TT
+ mais bolsas vinculadas 09/16502-0 - Caracterização de núcleos centrais envolvidos na modulação da atividade simpática para as glândulas salivares: controle da concentração de glicose e do fluxo salivar em ratos hipertensos e diabéticos, BP.PD
09/17159-7 - Efeito da carbenoxolona sobre o conteúdo de GLUT4 e da 11beta-HSD1 em tecido adiposo de ratos obesos MSG, BP.IC
09/03871-7 - Regulação transcricional do GLUT2 em fígado e rim de animais diabéticos, BP.MS
09/02217-1 - Regulação da expressão do gene do GLUT4 pelo estrógeno: papel dos receptores er alfa e er beta, BP.DR
08/56446-9 - Análise molecular das ações pós-transcricionais dos hormônios tiroideanos nas células beta pancreáticas e suas repercussões sobre a síntese e secreção de insulina, BP.PD
08/57798-6 - Estudo da expressão do canal de potássio dependente de ATP (KATP) na resistência a insulina: possível correlação com o gene do GLUT 4, BP.DR
08/05601-4 - Estudo de genes relacionados ao ritmo circadiano e ao GLUT-4 em portadores de obesidade, BP.PD
08/06335-6 - Avaliação de polimorfismos no gene do GLUT1 em humanos diabéticos, BP.TT
08/05383-7 - Treinamento no uso e manutenção de equipamentos de grande porte, BP.TT
07/59722-4 - Participação dos glicocorticóides e da 11beta-hidroxi-esteroide desidrogenase 1(11beta-hsd1) nas alterações de expressão do GLUT4 induzidas pela obesidade MSG, no tecido adiposo, BP.PD
07/56091-3 - Efeito dos ácidos graxos oléico e linoléico na expressão do gene da proteína transportadora de glicose GLUT4, BP.DR
05/60588-5 - Regulações transcricional e pós-transcricional dos genes do GLUT2 e do SGLT2 induzidas pela insulinoterapia em córtex renal de ratos diabéticos, BP.PD - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):

Endocrinopatias

Diabetes mellitus

Glicemia

Resumo
O diabetes mellitus (DM) é um importante problema de saúde pública na atualidade, e, apesar de inúmeros esforços para controlar a doença, sua incidência vêm crescendo. Embora a característica básica do DM seja a perda da homeostasia glicêmica, que decorre de alteração nos fluxos da glicose no organismo, sua morbi¬mortalidade está relacionada às complicações crônicas degenerativas, que acometem territórios tais como rins, olhos, sistema nervoso autônomo e cardiovascular, e cujo desenvolvimento está relacionado à alteração no aporte celular de glicose. Assim, o transporte de glicose é chave tanto na perda da homeostase glicêmica como no desenvolvimento das complicações crônicas, sem com isto descartar a participação de outros mecanismos. O transporte de glicose ocorre por difusão facilitada ou acoplada a sódio, o que envolve duas famílias de genes que codificam as proteínas transportadoras GLUTs e SGLTs, respectivamente. Após 1,5 décadas de conhecimento desses transportadores, sabemos que: 1) alteração na expressão do GLUT4 em músculo e tecido adiposo relaciona-se com a perda da homeostasia glicêmica, e 2) alterações de GLUTs e/ou SGLTs em territórios específicos relacionam-se com complicações do DM. Nesse período, nossos estudos contribuíram no conhecimento sobre o papel do GLUT4 na homeostasia, e sobre o papel dos GLUT1, GLUT2 e SGLT2 no desenvolvimento/evolução da nefropatia diabética. Dominar o conhecimento sobre os mecanismos reguladores da expressão desses transportadores gerará perspectivas para evitar/corrigir as alterações de expressão desses genes. O objetivo geral do presente projeto é investigar mecanismos reguladores da expressão gênica de transportadores de glicose no DM relacionados com a perda da homeostase glicêmica e o desenvolvimento de complicações (focalizando no rim e no sistema nervoso autônomo), tanto em modelos experimentais animais como em humanos diabéticos. Os objetivos específicos principais incluem investigar: 1) mecanismos reguladores de alterações de expressão do GLUT4 (coração, músculo e tecido adiposo) que se relacionam com o controle da glicemia; 2) efeitos do sistema nervoso autônomo e do sistema renina-angiotensina sobre a expressão de transportadores de glicose, relacionados ao controle glicêmico e ao desenvolvimento da nefropatia; 3) mecanismos transcricionais e pós-transcricionais envolvidos nas alterações observadas, focalizando nos fatores transcricionais MEF2A/D, HIF-1α, TRα, PPAR-¬y, NF-kB, HNF-3β e HNF-1α; e 4) em humanos diabéticos, a correlação entre o desenvolvimento de nefropatia e os polimorfismos T22999 e T-22841 no gene do GLUT1. De acordo com os objetivos específicos serão estudados: 1) modelos animais distintos (ratos/camundongos) tratados ou não com drogas, hormônios e dietas; 2) células musculares esqueléticas (L6), adiposas e de túbulo renal (HEK-H e IRPTC) cultivadas em presença de drogas e hormônios; e 3) pacientes com > 15 anos de diabetes, com ou sem nefropatia. Serão avaliados: 1) estado metabólico-hormonal; 2) expressão de mRNA (Northem e real-time PCR) e de proteína (Western e imunohistoquímica) de distintas isoformas de transportadores; 3) participação de fatores transcricionais na regulação desses genes (ensaios de mobilidade eletroforética - EMSA - gel-shift e super-shift); 4) possíveis regulações pós-transcricionais (ensaio de RNAse-H e determinação de mRNA polissomal); 5) vias de sinalização intracelular de hormônios, substratos e fatores transcricionais (Western); e 6) a ocorrência de polimorfismos do GLUT1 em nefropatas (ensaios de restrição de cDNA). Espera-se que a caracterização de mecanismos regulatórios específicos desses genes contribua com o universo do conhecimento, o que deverá proporcionar bases para o desenvolvimento de novas abordagens preventivas e/ou terapêuticas para o DM e suas complicações crônicas. (AU)

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SABINO-SILVA, ROBINSON; OKAMOTO, MARISTELA MITIKO; DAVID-SILVA, ALINE; MORI, ROSANA CRISTINA; FREITAS, HELAYNE SOARES; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Increased SGLT1 expression in salivary gland ductal cells correlates with hyposalivation in diabetic and hypertensive rats. DIABETOLOGY & METABOLIC SYNDROME, v. 5, OCT 24 2013. Citações Web of Science: 0.
FURUYA, D. T.; NERI, E. A.; POLETTO, A. C.; ANHE, G. F.; FREITAS, H. S.; CAMPELLO, R. S.; REBOUCAS, N. A.; MACHADO, U. F. Identification of nuclear factor-kappa B sites in the Slc2a4 gene promoter. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 370, n. 1-2, p. 87-95, MAY 6 2013. Citações Web of Science: 1.
DE OLIVEIRA, UBIRAJARA OLIVEIRA; BELLO-KEIN, ADRIANE; DE OLIVEIRA, ALVARO REISCHAK; KUCHASKI, LUIZ CARLOS; MACHADO, UBIRATAN FABRES; IRIGOYEN, MARIA CLAUDIA; SCHAAN, BEATRIZ D'AGORD. Insulin alone or with captopril: effects on signaling pathways (AKT and AMPK) and oxidative balance after ischemia-reperfusion in isolated hearts. FUNDAMENTAL & CLINICAL PHARMACOLOGY, v. 26, n. 6, p. 679-689, DEC 2012. Citações Web of Science: 1.
SABINO-SILVA, ROBINSON; CERONI, ALEXANDRE; KOGANEZAWA, TADACHIKA; MICHELINI, LISETE C.; MACHADO, UBIRATAN F.; ANTUNES, VAGNER R. Baroreceptor-mediated activation of sympathetic nerve activity to salivary glands. Physiology & Behavior, v. 107, n. 3, p. 390-396, OCT 10 2012. Citações Web of Science: 0.
CAMPELLO, R. S.; ALVES-WAGNER, A. B.; LUCAS, T. F.; MORI, R. C.; FURUYA, D. T.; PORTO, C. S.; MACHADO, U. F. Estrogen Receptor 1 Agonist PPT Stimulates Slc2a4 Gene Expression and Improves Insulin-Induced Glucose Uptake in Adipocytes. CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 12, n. 19, p. 2059-2069, OCT 2012. Citações Web of Science: 0.
FURUYA, D. T.; POLETTO, A. C.; FREITAS, H. S.; MACHADO, U. F. Inhibition of cannabinoid CB1 receptor upregulates Slc2a4 expression via nuclear factor-kappa B and sterol regulatory element-binding protein-1 in adipocytes. JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, v. 49, n. 2, p. 97-106, OCT 2012. Citações Web of Science: 0.
CAMPELLO, RAQUEL SALDANHA; TEIXEIRA ALVES-WAGNER, ANA BARBARA; ABDULKADER, FERNANDO; TIEKO MORI, ROSANA CRISTINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Carbohydrate- and lipid-enriched meals acutely disrupt glycemic homeostasis by inducing transient insulin resistance in rats. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 90, n. 5, p. 537-545, MAY 2012. Citações Web of Science: 2.
SABINO-SILVA, ROBINSON; ALVES-WAGNER, ANA B. T.; BURGI, KATIA; OKAMOTO, MARISTELA M.; ALVES, ADILSON S.; LIMA, GUILHERME A.; FREITAS, HELAYNE S.; ANTUNES, VAGNER R.; MACHADO, UBIRATAN F. SGLT1 protein expression in plasma membrane of acinar cells correlates with the sympathetic outflow to salivary glands in diabetic and hypertensive rats. American Journal of Physiology : Endocrinology and Metabolism, v. 299, n. 6, p. E1028-E1037, DEC 2010. Citações Web of Science: 5.
POLETTO, ANA CLAUDIA; ANHE, GABRIEL FORATO; EICHLER, PAULA; TAKAHASHI, HILTON KENJI; FURUYA, DANIELA TOMIE; OKAMOTO, MARISTELA MITIKO; CURI, RUI; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Soybean and sunflower oil-induced insulin resistance correlates with impaired GLUT4 protein expression and translocation specifically in white adipose tissue. Cell Biochemistry and Function, v. 28, n. 2, p. 114-121, MAR 2010. Citações Web of Science: 4.
SABINO-SILVA, R.; FREITAS, H. S.; LAMERS, M. L.; OKAMOTO, M. M.; SANTOS, M. F.; MACHADO, U. F. Na plus -Glucose Cotransporter SGLT1 Protein in Salivary Glands: Potential Involvement in the Diabetes-Induced Decrease in Salivary Flow. Journal of Membrane Biology, v. 228, n. 2, p. 63-69, MAR 2009. Citações Web of Science: 14.
LIMA, GUILHERME ALVES; ANHE, GABRIEL FORATO; GIANNOCCO, GISELE; NUNES, MARIA TEREZA; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; MACHADO, UBIRATAN FABRES. Contractile activity per se induces transcriptional activation of SLC2A4 gene in soleus muscle: involvement of MEF2D, HIF-1a, and TR alpha transcriptional factors. American Journal of Physiology : Endocrinology and Metabolism, v. 296, n. 1, p. E132-E138, JAN 2009. Citações Web of Science: 8.
ALVES-WAGNER‚ A.B.T.; DE FREITAS‚ H.S.; DE SOUZA‚ P.B.; SERAPHIM‚ P.M.; MORI‚ R.C.T.; MACHADO‚ U.F. beta-ADRENERGIC ACTIVITY PRESERVES GLUT4 PROTEIN IN GLYCOLYTIC FIBERS IN FASTING. MUSCLE & NERVE, v. 40, n. 5, p. 847-854, 2009. Citações Web of Science: 4.
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